16.04.2015
Arzneimittel kurz vor der Marktreife
Prof. Dr. Manfred Schubert-Zsilavecz
2 16.04.2015
Agenda
Vorapaxar (PAR-1-Antagonist), Phase III, in USA zugelassen
Serelaxin (rekombinantes Relaxin-2), Phase III
LCZ696 (Fix-Kombination AT1-Rezeptorantagonist/Neprilysin-
Inhibitor), Zulassung beantragt
Palbociclib (cdk4/6-Inhibitor), in den USA zugelassen
Apremilast (PDE4-Inhibitor), zugelassen
Tavaborol (Antimykotikum), in den USA zugelassen
3 16.04.2015
Vorapaxar (Zontivity®)
Thrombinrezeptor-Antagonist zur
Sekundärprävention nach Herzinfarkt
4 16.04.2015
Sterbefälle insgesamt
nach den 10 häufigsten Todesursachen
Todesursache Gestorbene
Anzahl Anteil in %
Chronische ischämische Herzkrankheit 76 915 9,3
Akuter Myokardinfarkt 57 788 7,0
Herzinsuffizienz 49 970 6,0
Bösartige Neubildung der Bronchien und der Lunge 41 495 5,0
Schlaganfall 26 911 3,3
Sonstige chronische obstruktive Lungenkrankheit 21 716 2,6
Pneumonie 21 079 2,5
Hypertensive Herzkrankheit 18 553 2,2
Bösartige Neubildung des Dickdarmes 18 072 2,2
Bösartige Neubildung der Brustdrüse (Mamma) 17 029 2,1
Quelle: Statistisches Bundesamt
Kardiovaskuläre Erkrankungen insgesamt 43,3
5 16.04.2015
Pathogenese arterieller und venöser Thrombosen
Virchowsche Trias
Veränderung der Blutviskosität
Veränderung der Blutströmung
Veränderung der Gefäßwand
6 16.04.2015
Primäre und sekundäre Hämostase
Primäre Hämostase
Sekundäre Hämostase
Thrombozytenaggregation durch
Kontakt mit Kollagen, vWF
Freisetzung von Serotonin, ADP
Gefäßkontraktion
Plasmatisches Gerinnungssystem
Produktion von Fibrin
Quervernetzung des
Thrombozytenthrombus
7 16.04.2015
Okklusiver Gefäßthrombus
Hansson GK, NEJM 352 (2005) 1685
8 16.04.2015
Mechanismen der Thrombozyten-Aktivierung
9 16.04.2015
Thrombozyten-Aggregationsinhibitoren
COX1-Inhibitor: Niedrig dosierte Acetylsalicylsäure (ASS)
GP-IIb/IIIa-Rezeptor-Antagonisten (Tirofiban)
P2Y12-Rezeptor-Antagonisten
irreversible Inhibitoren (Ticlopidin, Clopidogrel, Prasugrel)
reversible Antagonisten (Ticagrelor)
Anwendung: Zur Primär- und Sekundärprophylaxe von Erkrankungen
als Folge von Gefäßverschluss (ischämischer Schlaganfall,
Herzinfarkt)
10 16.04.2015
Vorapaxar, ein PAR-1-Rezeptorantagonist
11 16.04.2015
Wirkmechanismus von Vorapaxar
Zhang, Nature 492 (2012) 387
12 16.04.2015
Vorapaxar - Charakteristik
strukturelle Ähnlichkeit mit Himbacin, allerdings keine
antagonistische Eigenschaften am Muskarin-M2-Rezeptor
potenter, selektiver und reversibler PAR-1-Antagonist
IC50 = 47 nM
schneller Wirkeintritt: 2 h
lange HWZ: 311 h
Metabolismus: CYP3A4
Elimination: biliär
13 16.04.2015
Phase III-Studien
12.944 Patienten mit akutem Koronarsyndrom
2,5 mg/Tag Vorapaxar, 30 Monate
Add-on zu P2Y12-Antagonisten oder ASS
Tricoci et al., New Engl J Med 366 (2012) 20
TRACER-Studie
Ergebnis:
Zusatztherapie mit Vorapaxar hat keinen zusätzlichen Nutzen,
aber erhöht die Gefahr von Hirnblutungen
14 16.04.2015
Phase III-Daten
17.779 Patienten mit Myokardinfarkt
2,5 mg pro Tag Vorapaxar, 2,5 Jahre
Endpunkte: kardiovaskuläre Todesfälle, Myokardinfarkt, Schlaganfall
15 16.04.2015
Phase III-Daten
Ergebnis:
Zusätzliche Gabe von Vorapaxar
bei Herzinfarktpatienten reduziert
die kardiovaskuläre Sterblichkeit
aber erhöht das Blutungsrisiko.
16 16.04.2015
Bewertung und Ausblick
Zulassung am 8. Mai 2014 durch die FDA
Ind: Sekundärprophylaxe bei Patienten nach Herzinfarkt oder
peripherer arterieller Verschlusskrankheit
Add-On Therapie
Blutungsrisiko, insbesondere Hirnblutungen
KI: Patienten mit Schlaganfall oder Hirnblutungen
Spezielle Anwendungshinweise
17 16.04.2015
Serelaxin
Rekombinantes humanes Relaxin-2 zur
Therapie der akuten Herzinsuffizienz
18 16.04.2015
Akute Herzinsuffizienz (AHF)
• Auslöser einer akuten Herzinsuffizienz können sein:
Blutdruckkrisen
Tachyarrhythmien bei Vorhofflimmern
Akute Myokardischämie
Akute NIereninsuffizienz
• Bei den meisten Patienten entsteht die akute Herzinsuffizienz auf
der Basis einer vorbestehenden chronischen Herzinsuffizienz.
19 16.04.2015
Therapie der akuten Herzinsuffizienz
• Ein Großteil der Therapieempfehlungen zur Behandlung der akuten
Herzinsuffizienz basiert auf einer schlechten Evidenzlage.
• Eindeutige Klasse-I-Empfehlungen beziehen sich lediglich auf die
Diuretikatherapie, die Gabe von Sauerstoff bei hypoxischen
Patienten und die Thromboembolieprophylaxe.
• Levosimendan, Rolophyllin, Milrinon, Nesiritide, Tolvaptan:
Ein Großteil der mit diesen Arzneistoffen durchgeführten klinischen
Studien fiel neutral oder negativ aus und hat daher nicht zur Weiter-
entwicklung der Therapie der akuten Herzinsuffizienz beigetragen.
• Es besteht ein objektiver Bedarf an innovativen Arzneistoffen.
20 16.04.2015
Relaxine
• Relaxine sind Peptidhormone mit multiplen Wirkungen.
• Es wird im Corpus luteum, im Endometrium, in der Plazenta, und in
der Mamma gebildet.
• Bei schwangeren Frauen ist der Blutspiegel deutlich erhöht.
• Das Wirkspektrum der Relaxine umfasst neben ihrer vaso-
dilatierenden Wirkung (NO-vermittelt) auch eine antinflamma-
torische und antifibrotische Komponente. Darüber hinaus wird die
Nierenfunktion verbessert und die Gefäßneubildung stimuliert.
• Serelaxin ist ein rekombinantes Relaxin-2.
21 16.04.2015
Relaxin Family Peptide Receptors 1 – 4 (RXFP1-4)
Bathgate et al. Physiol Rev 93 (2013) 405
22 16.04.2015
Phase III-Daten
Lancet 381 (2013) 29
23 16.04.2015
Bewertung
• Die Ergebnisse sind ermutigend. Serelaxin könnte die Therapie der
akuten Herzinsuffizienz erheblich verbessern.
• Die klinische und statistische Signifikanz der Befunde bezüglich
der Dyspnoe sind unklar.
• Aufgrund der Hauptwirkung von Serelaxin, der NO-abhängigen
Vasodilatation, ist man überrascht, dass langfristige Effekte auf die
Sterblichkeit gezeigt werden konnten.
• Bei einer Senkung der Sterblichkeit hätte man auch eine Vermin-
derung der Rehospitalisationsrate erwarten können.
24 16.04.2015
Aktueller Status und Ausblick
• Serelaxin erhält von der FDA Breakthrough Therapy
Designation, 3/2013
• Keine Zulassung in der EU (1/2014) und USA (3/2014).
• RELAX-AHF-2 mit 6000 Probanden gestartet.
• Erste Ergebnisse werden für Ende 2015 erwartet.
• Eine Zulassung erscheint weiterhin aussichtsreich.
25 16.04.2015
LCZ696
für die Therapie der chronischen
Herzinsuffizienz
26 16.04.2015
Fortschritte in der Therapie
16 %
SOLVD-T
34 % CIBIS-II
Ve
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ela
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n
Mo
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30 % RALES
17 % CHARM-
Alternative
ACEI β-Blocker MRA ARB
• Die Überlebensraten bei chronischer Herzinsuffizienz haben sich
mit der Einführung neuer Arzneistoffkassen verbessert.
• Mortalität ist weiterhin sehr hoch.
27 16.04.2015
Pathomechanismen und Targets
SNS
RAAS
Vasokonstriktion Blutdruck
Sympathikotonus Aldosteron
Hypertrophie Fibrose
Ang II AT1R
Adrenalin
Noradrenalin α1, β1, β2
Rezeptoren
Vasokonstriktion RAAS-Aktivität
Vasopressin Herzfrequenz Kontraktilität
RAAS-Hemmer
(ACEI, ARB, MRA)
β-Blocker
Natriuretisches Peptid-
system
Vasodilatation Blutdruck Sympathikotonus Natriurese/Diurese Vasopressin Aldosteron Fibrose Hypertrophie
NPRs NPs
Herzinsuffizienz
28 16.04.2015
LCZ696
Vasorelaxation
Blutdruck
Sympathikotonus
Aldosteronspiegel
Fibrose
Hypertrophie
Natriurese/Diurese
Inaktive
Fragmente
ANP, BNP, CNP, andere
vasoaktive Peptide
AT1-Rezeptor
Vasokonstriktion
Blutdruck
Sympathikotonus
Aldosteron
Fibrose
Hypertrophie
Angiotensinogen
(Freisetzung in Leber)
Ang I
Ang II
RAAS
LCZ696
Sacubitril (AHU377, Prodrug)
Hemmung Verstärkung
LBQ657
(NEP-Inhibitor)
OH
O HN
O
HO
O
Valsartan
N
NH N
N
N
O
OH
O
29 16.04.2015
PARADIGM-HF
Merkmal* LCZ696
(n=4187)
Enalapril
(n=4212)
Alter in Jahren 63,8 ± 11,5 63,8 ± 11,3
Frauen, n (%) 879 (21,0) 953 (22,6)
Ischämische Kardiomyopathie, n (%) 2506 (59,9) 2530 (60,1)
LV Auswurffraktion, % 29,6 ± 6,1 29,4 ± 6,3
Funktionale Klasse nach NYHA, n (%)
II
III
2998 (71,6)
969 (23,1)
2921 (69,3)
1049 (24,9)
SBP, mmHg 122 ± 15 121 ± 15
Herzfrequenz, Schläge/min 72 ± 12 73 ± 12
NT pro-BNP, pg/ml (IQR) 1631 (885-3154) 1594 (886-3305)
BNP, pg/ml (IQR) 255 (155-474) 251 (153-465)
Diabetes in der Vorgeschichte, n (%) 1451 (34,7) 1456 (34,6)
Behandlungen bei Randomisierung, n (%)
Diuretika 3363 (80,3) 3375 (80,1)
Digitalis 1223 (29,2) 1316 (31,2)
β-Blocker 3899 (93,1) 3912 (92,9)
Mineralokortikoid-Antagonisten 2271 (54,2) 2400 (57,0)
ICD 623 (14,9) 620 (14,7)
CRT 292 (7,0) 282 (6,7)
N Engl J Med 371 (2014) 993
30 16.04.2015
PARADIGM-HF
Randomisierung
n=8442
2 Wochen 1-2 Wochen 2-4 Wochen
Einfach blinde aktive
Run-in-Phase
Doppelblinde
Behandlungsphase
Zusätzlich zur Standardtherapie (ausgenommen ACEI und ARB)
Follow-up median 27 Monate
LCZ696
200 mg BID
LCZ696
100 mg BID
Enalapril
10 mg BID
Enalapril 10 mg BID
LCZ696 200 mg BID
N Engl J Med 371 (2014) 993
31 16.04.2015
PARADIGM-HF - Ergebnisse
Primärer Endpunkt
• 20 % Senkung von CV-bedingter Mortalität oder der stationären
Aufnahme aufgrund von Herzinsuffizienz unter LCZ696 gegenüber
Enalapril
Tage seit der Randomisierung
Kum
ula
tive
Wahrs
chein
lichkeit
1,0
0,6
0,4
0,2
0
0 180 360 540 720 900 1080 1260
Enalapril
LCZ696
N Engl J Med 371 (2014) 993
32 16.04.2015
Bewertung und Ausblick
• Die Kombination aus Valsartan und Sacubitril ist bei chronischer
Herzinsuffizienz im Hinblick auf kardiovaskuläre Todesfälle und
Krankenhausaufnahmen (wegen Herzinsuffizienz) Enalapril
überlegen.
• Schwere UAW – vor allem lebensbedrohliche Angioödeme –
traten unter der Behandlung bisher nicht auf.
• Kein neues Wirkprinzip (Omapatrilat gescheitert)
• Die Zulassung von LCZ696 wird für 2015 erwartet.
16.04.2015
Palbociclib (Ibrance®)
cdk4/6-Inhibitor bei ER-(+) und Her2(-)-Mammakarzinom
34 16.04.2015
Hintergrund
Ca. 65-80% der Mammakarzinome sind Retinoblastomprotein-positiv
(RB+)
Ca. 75% der Mammakarzinome sind Estrogenrezeptor-positiv (ER+)
Her2-Aktivierung führt zu vermehrter cdk4-Expression und somit zu
Resistenz gegen cdk4-Inhibitoren
ER+-Zellen reagieren empfindlicher auf cdk4-Inhibition
Palbociclib sensibilisiert Mammakarzinome gegenüber Tamoxifen oder
Aromatase-Inhibitoren
35 16.04.2015
Wirkungsmechanismus von Palbociclib
Garber, Science 345 (2014) 865
36 16.04.2015
Klinische Daten
Phase II-Studie (PALOMA-1/TRIO-18)
165 Brustkrebspatientinnen mit Her2(-), ER(+)-Tumoren
Vergleich: Letrozol gegen Letrozol + Palbociclib
Verlängerung des progressionsfreien Überlebens von 10,2 auf 20,2 Monate
Monate
pro
gre
ssio
nsfr
eie
s Ü
be
rle
be
n
Finn et al. Lancet 16 (2015) 25
37 16.04.2015
Fazit zu Palbociclib
weiteres Beispiel für die personalisierte Pharmakotherapie
Kombination von antiestrogener Therapie mit cdk4-Inhibitoren ist
vielversprechend bei entsprechenden Mammakarzinomen
Phase III-Studie erfolgreich
Wirkstoff von der FDA zugelassen
38 16.04.2015
Apremilast (OTEZLA®)
PDE4-Inhibitor zur Behandlung von
Erwachsenen mit aktiver Psoriasis-Arthritis
39 16.04.2015
Psoriasis-Arthritis
• Arthritis psoriatica ist eine chronisch entzündliche, in Schüben
verlaufende Gelenkerkrankung, die zusammen mit der Schuppen-
flechte auftritt.
• In Deutschland leiden etwa 1 bis 2% der Bevölkerung unter
Schuppenflechte.
• Die Arthritis psoriatica zeigt sich häufig an Fingern und Zehen.
• Ein besonderes Merkmal der Schuppenflechte-Arthritis ist das
Fehlen von Rheumafaktoren und CCP-Antikörpern.
• Therapie: NSAR, Methotrexat und Sulfasalazin, TNFa-Blocker
(Biologika).
40 16.04.2015
Biologika zur Therapie der Psoriasis und PsA
41 16.04.2015
Phosphodiesterasen
• 1958 von Sutherland und Rall entdeckt
• Mg-abhängige Enzyme, die cyclische 3‘,5‘-Phosphate (cAMP,
cGMP) in AMP und GMP umwandeln
• Beteiligung an vielfältigen physiologischen/pathophysiologischen
Prozessen
• 11 Familien, innerhalb dieser hohe Sequenzhomologie (> 65%)
und Substratspezifität (cAMP, cGMP)
• Expression in vielen Geweben
42 16.04.2015
• cAMP-spezifisch
• Vier PDE4-Splicetypen (PDE4A bis PDE4D)
• PDE4B-Inhibition: entzündungshemmend
• PDE4D-Inhibition: löst Erbrechen aus (Area postrema)
PDE4 als Target für antientzündliche Arzneistoffe
T-Zellen
Proliferation
IL-2, IFN
IL-4, IL-5, IL-13
Makrophagen aTNF -Freisetzung
IL-10-Freisetzung
Leukotrien B4
Monozyten aTNF -Freisetzung
B-ZellenIgE-Produktion
NeutrophileSuperoxid-Freisetzung
Chemotaxis
CD11b Expression
Hemmung vonPDE4A, B, D
BasophileHistamin
Leukotrien C4
EosinophileSuperoxid-Freisetzung
Chemotaxis
Degranulierung
Leukotrien C
CD11b-Expression4
Banner et al.TIPS 25 (2004) 430c
Antientzündliche Effekte der PDE4-Hemmung
44 16.04.2015
Apremilast - Charakteristik
• Zulassung 3/2014 (FDA)
• Dosis: 2 x 30 mg
• Metabolismus: CYP3A4
• Depression
• Gewichtsabnahme
• Durchfall, Übelkeit, Kopf-
schmerzen, Infektionen
• Dosisreduktion bei Nieren-
funktionsstörungen
45 16.04.2015
Psoriatic Arthritis Long-term Assessment of Clinical Efficacy 1
(Palace 1)
Kavanaugh et al. Ann Rheum Dis 73 (2014) 1020-1026
46 16.04.2015
Psoriatic Arthritis Long-term Assessment of Clinical Efficacy 1
(Palace 1)
Kavanaugh et al. Ann Rheum Dis 73 (2014) 1020-1026
47 16.04.2015
Bewertung und Ausblick
• Zulassung für die Behandlung der Plaque-Psoriasis wird erwartet.
• Phase III-Studien (ESTEEM-1 und ESTEEM-2)
• 1250 Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Plaque-Psoriasis
• Primärer Studienendpunkt PASI 75 (Psoriasis Area and Severity
Index).
48 16.04.2015
Tavaborol (Kerydin®)
Leucyl-tRNA-Synthase-Inhibitor zur
Behandlung von Onychomykosen
49 16.04.2015
50 16.04.2015
51 16.04.2015
Onychomykosen
• Nagelpilzerkrankungen betreffen 10 bis 30% der Weltbevölkerung.
• Häufig durch Dermatophyten hervorgerufen.
• Lebensalter, mechanische Belastungen und Vorschädigungen sind
Risikofaktoren
• Kofaktoren, die eine Behandlung erschweren: Diabetes, PAVK,
Adpositas, Hüft- und Knieleiden.
• Nagellacke für die topische Therapie enthalten: Amorolfin,
Ciclopirox, Bifonazol.
• Topische Therapie: Geringe Heilungsraten
52 16.04.2015
Wirkmechanismen von Tavaborol
• Tavaborol ist ein Hemmstoff der Leucyl-tRNA-Synthase.
• Es hemmt die Proteinbiosynthese in Pilzen.
• Antimykotische Wirksamkeit gegen Hefen, Schimmelpilze und
Dermatophyten.
53 16.04.2015
Bewertung und Ausblick
• Zu den therapeutisch genutzten Antimykotika könnten in
absehbarer Zukunft Benzoxaborole und neue Azolantikmykotika
hinzukommen.
• Efinaconazol ist das erste Arzol-Antimykotikum, das gezielt für die
topische Therapie entwickelt wurde.
• In zwei klinischen Studien wurde die Wirksamkeit einer 10%igen
wässrigen Lösung bei einmal täglicher Anwendung gezeigt.
• Efinaconazol wurde von der FDA zugelassen (Jublia®).
54 16.04.2015
Vielen Dank