Anémies hémolytiques auto-immunesLe point de vue du pédiatre
Thierry LEBLANC
Robert DEBRE & CEREVANCE
DES Hématologie – Avril 2012
Anémies hémolytiques auto-immunes
Groupe de maladies:
- Isolées ou non
- Associées ou non à une pathologie sous-jacentejacente
- En partie caractérisées par le type d’auto-anticorps:- à auto-AC « chauds »
- à auto-AC « froids »Entités pédiatriques?
Entités pédiatriques
Anémies hémolytiques AI:
- AH de DONATH-LANDSTEINER
- Formes post infectieuses Coombs IgM
- AH & Hépatite à cellules géantes- AH & Hépatite à cellules géantes
Syndromes d’EVANS
- Sy. De CANALE-SMITH
- DCV à début pédiatrique
AHAI à auto-anticorps froids���� différentes entités
Auto-C Coombs Ag Evolution
Hémoglobinurie paroxystique
D-L IgG + P Aiguëparoxystique
polyclonales (C)
Maladie des agglutinines froides
IgM k
monoclonale+++ I Chronique
AH à agglutines froides de l’enfance
IgM
polyclonales+++ i Courte &
spontanée
(Gertz & al, Hematology 2006)
Hémolysine biphasique(Paroxysmal Cold Hemoglobinuria : H. intravasculaire)
Tableau typique:- Jeune enfant avec, 1 semaine après épisode viral, avec douleurs
(dorsales, abdominales, crampes) nausées & vomissements, accès de pâleur + urines « Coca »
- Suraigu : réticulocytopénie initiale fréquente- Suraigu : réticulocytopénie initiale fréquente- Coombs + (faiblement) et DL test +
Traitement:- Transfusions si anémie profonde (fréquent)NB : durée de vie des GR ici normale si les CG sont réchauffés à 37°C lors de la T
- CT?- Non-exposition au froid à la phase aiguë
Evolution: spontanément favorable en 1 à 3 mois
Hémolysine biphasique & test de Donath-Landsteiner
Pour chaque série de tubes:1: 10 ml serum du patient2: 5 ml serum pt + 5 ml témoin3: 10 ml serum témoin+ globules rouges de groupe 0+ globules rouges de groupe 0
Conditions:A: bain glacé 30 mn puis 1h d’incubation à 37°B: bain glacé 90 mnC: incubation à 37°pendant 90 mn
Test positif pour les tubes A1 et A2
NB : si GR sont P(-): pas d’hémolyse
���� Nature biphasique de l’hémolysine
Test (-) si GR n’exprimant pas P
AH de DONATH-LANDSTEINER
HISTORIQUEMENT: maladie connue sous le nom d’hémoglobinurie paroxystique ;
association +++ à la syphilis :
ACTUELLEMENT : décrit ++ chez l’enfant après diverses infections, ++ ACTUELLEMENT : décrit ++ chez l’enfant après diverses infections, ++ virales (rougeole, oreillons, CMV, EBV, VZV, adenovirus type 2, influenza A, Klebsiella, H. influenzae, Mycoplasma, and E. coli)
RARE: 1,6 à 5,1% des enfants avec AH
EVOLUTION: - pas de récurrence / pas d’impact ultérieur de l’exposition au froid- Évolution spontanée & rapide
AH + Hépatite à cellules géantes
J Pediatr. 1981 Nov;99(5):704-11.
Severe giant cell hepatitis with autoimmune hemolytic anemia in early childhood.Bernard O, Hadchouel M, Scotto J, Odièvre M, Alagille D.
Four children, aged 6 1/2 months to 2 years, presented with liver disease and autoimmune hemolytic anemia. Clinical signs included fever, jaundice, firm or hard hepatomegaly, and included fever, jaundice, firm or hard hepatomegaly, and splenomegaly. Direct Coombs test results were of the mixed (IgG + C) type. Liver function tests showed high direct bilirubin transaminase, and serum gamma globulin values, and a prolonged prothrombin time. The liver histology was characterized by marked lobular fibrosis and giant cell transformation. The course of the disease was severe, resulting in the death of three patients from liver failure. However, the liver disease seemed responsive to corticosteroid treatment, which in one patient was clearly beneficial.
Syndromes d’Evans pédiatriques
Maladies:
- Rares
- Plusieurs entités- Plusieurs entités
- Potentiellement très sévères
- Restant de diagnostic et de prise en charge difficiles
Syndrome d’Evans pédiatriques
Définition classique: AHAI + PTI : LED
Situation différente chez l’enfant: au moins 3 autres cadres étiologiques?
1. «Vrai» sy. d’Evans pédiatrique
2. Sy. de Canale-Smith
3. DCV : à évoquer systématiquement
Syndrome de Canale-Smith - ALPS
ALPS & AH
Présentation: sy. Lymphoprolifératif + cytopénies AI
Déficit Commun Variable
DI constitutionnel, B, se révélant à l’âge adulte
Enfance: cytopénies & maladies AI
Dépistage: dosage pondéral des Ig:
- IgM���� puis IgA et IgG����
phénotypes B et T:
- excès de cellules naïves
Centre de Référence: CEREVANCECytopénies AI et sy. d’Evans de l’enfant
Paris: Debré, Necker, Trousseau
Centre labélisé en 2007
Liste commune decentres de
6 services
Bordeaux: Pr. Y. Perel& Dr. N. Aladjidi
Centre coordonateur
Besançon
+ GECAICentre adulteH. Mondor
centres de compétence
Cohorte prospective de suivi 2003 - 2009 : Estimation du nombre de cas annuels
15
20
25
30
AHAI isolée
Evans
PTIC (> 12 m)
17 - 25
15
20
25
30
AHAI isolée
Evans
PTIC (> 12 m)
17 - 25
0
5
10
1986
1988
1990
1992
1994
1996
1998
2000
2002
2004
2006
2008
2010
5 - 15
5 - 11
0
5
10
1986
1988
1990
1992
1994
1996
1998
2000
2002
2004
2006
2008
2010
5 - 15
5 - 11
NB : Signalement croissant des AHAI post-infectieuses : 6% en 2006, 16% en 2009
Peu signalés en revanche : AHAI et déficits immunitaires primitifs, greffes, lupus
NEW INSIGHTS INTO AUTOIMMUNE HEMOLYTIC
ANEMIA OF CHILDREN : A FRENCH NATIONAL
OBSERVATIONAL STUDY OF 265 CHILDREN
- Bordeaux, Paris-Trousseau, Paris-Saint Louis, Marseille, Paris-Necker, Lyon, Kremlin-Bicêtre, Besançon, Nice, Grenoble, Lille, Toulouse, Nantes, Rennes, Strasbourg, Paris-Robert Debré, Saint Etienne, Nancy, Tours & French SHIP Paediatric Saint Etienne, Nancy, Tours & French SHIP Paediatric Haematology Units.- Unité de Soutien Méthodologique à la Recherche Clinique (USMR), Bordeaux,- INSERM U665, Institut National de la Transfusion Sanguine (INTS)
AHAI non sélectionnées de l’enfant N = 265Une maladie dysimmunitaire avec prédisposition génétique ?
Consanguinité (N= 20 ; 12 Maghreb) 8 %
Dysimmunité familiale 14 %
- Dysimmunité personnelle : ATCD / évolution 20 % - Dysimmunité personnelle : ATCD / évolution 20 %
/ 34 %
AHAI de l’enfant de moins de 1 an 16 %
Associations malformatives 8 %
Terrain familial de dysimmunité?
Dysimmunité familiale:
- 34 enfants + 36 appar. au 1er degrè
- Mère (23), père (5) et
Maladie autoMaladie auto--immune (27)immune (27)ThyroïdeThyroïde 99LEDLED 55EvansEvans 33RhumatoRhumato 33AHAI/PTI/NAI 2/2/1AHAI/PTI/NAI 2/2/1
- Mère (23), père (5) et fratrie (8)
AHAI/PTI/NAI 2/2/1AHAI/PTI/NAI 2/2/1DIDDID 11MyasthénieMyasthénie 11Déficit immunitaire (2)Déficit immunitaire (2)ALPSALPS 11DICVDICV 11Maladie maligne (7)Maladie maligne (7)Sein (2), Lymphomes (2), LAM Sein (2), Lymphomes (2), LAM (1)Thyroïde (1), Colon (1), (1)Thyroïde (1), Colon (1),
AHAI de l’enfant N = 265 Une évolution chronique selon le Coombs
Etat aux dernières nouvelles
Suivi médian 3,1 ans [0,1-21,2]
DCD 4%
NR / RP 6%
Impact péjoratif sur la survie en RCD du test de Coombs IgG/IgG+c
NR / RP 6%
RC 51 %
RCD 39 %
Sans traitement 70 %
Traitement > 6 mois 71 %
N = 187 (> 01/01/2000)Modèle uni-et multivarié de Cox
Caractéristiques AHAI versus SEIsolated AIHA
n = 166
AIHA/ES
n = 99
p
Main characteristics
Consanguinity 5 % 12 % 0.04
Familial dysimmunity 9 % 22 % 0.004
Documented infection at diagnosis 29 % 10 % 0.0008
Treatments < 0.0001
Abstention 10 % 4 %
Steroid alone 57 % 31 % Steroid alone 57 % 31 %
Steroid + others 33 % 65 %
Follow-up
Follow-up : median (min – max) 2 y (0.1 – 21.1) 4.6 y (0.1 – 18.9) < 0.0001
Treatment duration : median (min – max) 0.7 y (0.1 – 21.1) 2.8 y (0.1 – 16.9) < 0.0001
Treatment duration > 6 months 65 % 87 %
Status at last follow-up
CCR 42 % 35 % 0.05
Died 1 % 8 %
Off therapy (for alive patients) 80 % 60 % 0.0004
Sous groupe des AHAI isolées: N = 166Comparaisons selon le contexte sous jacent
Post infectiousn = 26
Dysimmunen = 42
Primitiven = 98
Combs test
IgG / IgG + c 50 % 79 % 59 %
Treatments
Abstention 4 % 9 % 11%
Steroid alone 85 % 31 % 65 %Steroid alone 85 % 31 % 65 %
Steroid + others 11 % 60 % 28 %
Follow-up
Treatment duration : median (min – max) 0.5 y (0.1 – 1.5) 2.4 y (0.1 – 21.2) 0.6 y (0.1 – 5.8)
Treatment duration > 6 months 35 % 86 % 58 %
Status at last follow-up
CCR 31 % 33 % 48 %
Died 0 % 5 % 0 %
Off therapy (for alive patients) 85 % 62 % 87 %
AHAI: Traitement de 1ère ligneTransfusions: uniquement si anémie profonde & mal tolérée ; pb. +++ pour l’hémobiologiste…
Corticothérapie: URGENTE- 1 à 2 mg/kg/j pour 4 à 6 semaines- Voie IV au début ++ si AHAI sévère- Lui laisser le temps d’agir… (10-15j ; échec: 15%)
- Décroissance ensuite LENTE & PRUDENTE +++:- Par paliers de 15j jusqu’à 0,5 mg/kg/j- Par paliers d’un mois ensuite
- Durée cumulée des CT: 12 à 18 mois
Si biologieest OK +++
AHAI : Traitements de 2nde ligne
Splenectomie
Age > 5 ans
Après essai de l’anti-CD20?
Rituximab (MABTHERA®)
Efficacité démontrée
Se méfier d’un DICV
Risque de LEMP?Vaccins
Risque de LEMP?
Autres immunosuppresseurs:- Azathioprine (IMUREL®)- Cyclophosphamide (ENDOXAN®)- Mycophénolate mofetil (CELLCEPT®)- Ciclosporine (NEORAL®)
AHAI & Contextes particuliers(enfants)
LUPUS
- AH fréquente et Coombs + isolé encore plus
- Mabthéra
Déficits immunitaires
- SCID & CID
- DCV +++- Mabthéra
Autres autoimmunités
- Contextes familiaux
���� ATCD à étudier +++
GM0 & autres IS induites
- Non exceptionnel
ConclusionLes AHAI de l’enfant en 2012
���� CDR: organisation de la prise en charge & projets de recherche fondamentale, épidémiologique, clinique,…
���� Nouvelles recommandations
���� Nouvelles approches thérapeutiques
���� Liens entre la pédiatrie & la médecine d’adulte
pour votre attention…