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ANHANG I
ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES ARZNEIMITTELS
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1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
Zoledronsäure Accord 4 mg/5 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung
2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG
Eine Durchstechflasche mit 5 ml Konzentrat enthält 4 mg Zoledronsäure (als Monohydrat).
Ein ml Konzentrat enthält 0,8 mg Zoledronsäure (als Monohydrat).
Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.
3. DARREICHUNGSFORM
Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung
Klare, farblose Lösung.
4. KLINISCHE ANGABEN
4.1 Anwendungsgebiete
- Prävention skelettbezogener Komplikationen (pathologische Frakturen, Wirbelkompressionen, Bestrahlung oder Operation am Knochen oder tumorinduzierte
Hyperkalzämie) bei erwachsenen Patienten mit fortgeschrittenen, auf das Skelett
ausgedehnten, Tumorerkrankungen.
- Behandlung erwachsener Patienten mit tumorinduzierter Hyperkalzämie (TIH).
4.2 Dosierung und Art der Anwendung
Zoledronsäure Accord darf Patienten nur von Ärzten mit Erfahrung bei der Anwendung von
intravenösen Bisphosphonaten verschrieben und verabreicht werden. An Patienten, die mit
Zoledronsäure Accord behandelt werden, sollen die Packungsbeilage und die Erinnerungskarte für
Patienten ausgehändigt werden.
Dosierung
Prävention skelettbezogener Komplikationen bei Patienten mit fortgeschrittenen, auf das Skelett
ausgedehnten, Tumorerkrankungen
Erwachsene und ältere Personen
Die empfohlene Dosis zur Prävention skelettbezogener Ereignisse bei Patienten mit
fortgeschrittenen, auf das Skelett ausgedehnten, Tumorerkrankungen beträgt 4 mg Zoledronsäure in
Abständen von 3-4 Wochen.
Diese Patienten sollten zusätzlich 500 mg Kalzium und 400 I.E. Vitamin D pro Tag oral erhalten.
Bei der Entscheidung, Patienten mit Knochenmetastasen zur Prävention skelettbezogener
Komplikationen zu behandeln, sollte berücksichtigt werden, dass die Wirkung nach 2-3 Monaten
eintritt.
Behandlung der TIH
Erwachsene und ältere Personen
Die empfohlene Dosierung bei Hyperkalzämie (Albumin-korrigierter Serum-Kalzium-Spiegel
12 mg/dl oder 3,0 mmol/l) beträgt eine Einzeldosis 4 mg Zoledronsäure.
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Nierenfunktionsstörungen
TIH:
Die Behandlung mit Zoledronsäure Accord bei Patienten mit TIH und einer schweren
Nierenfunktionsstörung sollte nur nach vorheriger Nutzen-Risiko-Beurteilung der Behandlung
erwogen werden. In den klinischen Studien waren Patienten mit einem Serum-Kreatinin
> 400 µmol/l oder > 4,5 mg/dl ausgeschlossen. Bei Patienten mit TIH und einem Serum-Kreatinin
< 400 µmol/l oder < 4,5 mg/dl sind keine Dosisanpassungen erforderlich (siehe Abschnitt 4.4).
Prävention skelettbezogener Komplikationen bei Patienten mit fortgeschrittenen, auf das Skelett
ausgedehnten, Tumorerkrankungen:
Zu Beginn der Behandlung mit Zoledronsäure sollte bei Patienten mit multiplem Myelom oder
metastatischen Knochenläsionen aufgrund solider Tumoren das Serum-Kreatinin und die
Kreatinin-Clearance (CrCl) bestimmt werden. Die CrCl wird aus dem Serum-Kreatinin unter
Verwendung der Cockcroft-Gault-Formel berechnet. Bei Patienten, die bereits vor Beginn der
Behandlung eine schwere Nierenfunktionsstörung aufweisen, die für diese Patientenpopulation als
CrCl < 30 ml/min definiert ist, wird Zoledronsäure nicht empfohlen. In den klinischen Studien mit
Zoledronsäure waren Patienten mit einem Serum-Kreatinin > 265 µmol/l oder > 3,0 mg/dl
ausgeschlossen.
Bei Patienten mit Knochenmetastasen, die vor Beginn der Therapie eine leichte bis mittelschwere
Nierenfunktionsstörung aufweisen, die bei dieser Patientenpopulation als CrCl 30–60 ml/min
definiert ist, werden folgende Dosierungen von Zoledronsäure empfohlen (siehe auch Abschnitt
4.4):
Kreatinin-Clearance zu Beginn der Behandlung
(ml/min)
Empfohlene Zoledronsäure-Dosierung*
> 60 4.0 mg Zoledronsäure
50-60 3.5 mg* Zoledronsäure
40-49 3.3 mg* Zoledronsäure
30-39 3.0 mg* Zoledronsäure
* Die Dosierungen wurden berechnet unter Annahme einer Ziel-AUC von 0,66 (mg-h/l)
(CrCl = 75 ml/min). Die verminderten Dosen für Patienten mit Nierenfunktionsstörungen lassen
erwarten, dass die gleiche AUC erreicht wird, wie sie bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance
von 75 ml/min beobachtet wurde.
Nach Beginn der Behandlung sollte vor jeder Gabe von Zoledronsäure das Serum-Kreatinin
gemessen und auf die weitere Behandlung verzichtet werden, wenn sich die Nierenfunktion
verschlechtert hat. In den klinischen Studien wurde eine Verschlechterung der Nierenfunktion wie
folgt definiert:
- Bei Patienten mit normalem Serum-Kreatinin zu Beginn der Behandlung (< 1,4 mg/dl oder < 124 µmol/l) ein Anstieg um 0,5 mg/dl oder 44 µmol/l.
- Bei Patienten mit erhöhtem Serum-Kreatinin zu Beginn der Behandlung (> 1,4 mg/dl oder > 124 µmol/l) ein Anstieg um 1,0 mg/dl oder 88 µmol/l.
In klinischen Studien wurde die Behandlung mit Zoledronsäure erst dann erneut aufgenommen,
wenn die Kreatinin-Werte nur noch maximal 10% über dem Ausgangswert lagen (siehe Abschnitt
4.4). Die Therapie mit Zoledronsäure sollte mit der gleichen Dosis wie vor der Unterbrechung der
Behandlung wieder aufgenommen werden.
Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Zoledronsäure bei Kindern im Alter von 1 bis 17 Jahren ist
nicht erwiesen. Zurzeit vorliegende Daten werden in Abschnitt 5.1 beschrieben; eine
Dosierungsempfehlung kann jedoch nicht gegeben werden.
Art der Anwendung
Intravenöse Anwendung.
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Zoledronsäure Accord 4 mg Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung, weiterverdünnt in
100 ml (siehe Abschnitt 6.6) sollte auf einmal als intravenöse Infusion über mindestens 15 Minuten
gegeben werden.
Bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Nierenfunktionsstörung werden verringerte Dosen von
Zoledronsäure empfohlen (siehe oben Abschnitt „Dosierung“ und Abschnitt 4.4).
Anweisungen zur Zubereitung der verminderten Dosen von Zoledronsäure Accord
Entnehmen Sie das jeweils entsprechende Volumen des Infusionslösungskonzentrats wie folgt:
- 4,4 ml für eine Dosis von 3,5 mg - 4,1 ml für eine Dosis von 3,3 mg - 3,8 ml für eine Dosis von 3,0 mg
Hinweise zur Verdünnung von Zoledronsäure vor der Anwendung siehe Abschnitt 6.6. Die
entnommene Menge des Konzentrats muss in 100 ml steriler isotonischer Natriumchloridlösung
oder 5%iger Glucoselösung weiter verdünnt werden. Die Dosis muss in einer einzigen intravenösen
Infusion über mindestens 15 Minuten verabreicht werden.
Zoledronsäure Accord Konzentrat darf nicht mit kalziumhaltigen Lösungen oder anderen
Infusionslösungen mit bivalenten Kationen wie Ringer-Laktat-Lösung gemischt werden und sollte
als intravenöse Einzellösung über eine eigene Infusionslinie gegeben werden.
Vor und nach der Gabe von Zoledronsäure müssen die Patienten ausreichend hydratisiert sein.
4.3 Gegenanzeigen
- Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff, andere Bisphosphonate oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile
- Stillen (siehe Abschnitt 4.6)
4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
Allgemein
Vor der Applikation von Zoledronsäure muss eingeschätzt werden, ob die Patienten in einem
adäquaten Hydratationszustand ist.
Eine Hyperhydratation ist bei Patienten mit einem Risiko für eine Herzinsuffizienz zu vermeiden.
Die üblicherweise mit einer Hyperkalzämie in Zusammenhang stehenden metabolischen Parameter,
wie z. B. die Serumspiegel von Kalzium, Phosphat und Magnesium sollten nach Einleitung der
Therapie mit Zoledronsäure sorgfältig überwacht werden. Bei Auftreten von Hypokalzämie,
Hypophosphatämie oder Hypomagnesiämie kann eine kurzzeitige Substitution notwendig werden.
Unbehandelte Patienten mit Hyperkalzämie weisen im Allgemeinen eine Nierenfunktionsstörung
auf. Deshalb sollte für eine sorgfältige Überwachung der Nierenfunktion gesorgt werden.
Zoledronsäure Accord enthält den gleichen Wirkstoff wie Aclasta (Zoledronsäure). Patienten, die
mit Zoledronsäure Accord behandelt werden, sollten nicht gleichzeitig Aclasta oder irgendein
anderes Bisphosphonat erhalten, weil die kombinierte Wirkung dieser Stoffe nicht bekannt ist.
Niereninsuffizienz
Bei Patienten mit TIH und Hinweisen auf eine Verschlechterung der Nierenfunktion ist darauf zu
achten, dass der potenzielle Nutzen einer Behandlung mit Zoledronsäure gegenüber möglichen
Risiken überwiegt.
Bei der Entscheidung zur Behandlung von Patienten mit Knochenmetastasen zur Prävention
skelettbezogener Ereignisse sollte berücksichtigt werden, dass der Behandlungseffekt nach 2-
3 Monaten einsetzt.
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Zoledronsäure wurde mit Berichten von Nierenfunktionsstörungen in Zusammenhang gebracht.
Faktoren, die die Wahrscheinlichkeit einer Verschlechterung der Nierenfunktion erhöhen können,
sind unter anderem Dehydratation, vorbestehende Nierenfunktionsstörungen, mehrere
Behandlungszyklen mit Zoledronsäure und anderen Bisphosphonaten sowie die Anwendung
anderer nephrotoxischer Arzneimittel. Auch wenn das Risiko bei einer Dosierung von 4 mg
Zoledronsäure, gegeben über 15 Minuten, verringert ist, kann dennoch eine Verschlechterung der
Nierenfunktion auftreten. Über eine Verschlechterung der Nierenfunktion, einschließlich der
weiteren Zunahme bis zur Niereninsuffizienz und Notwendigkeit einer Dialysebehandlung, wurde
bei Patienten nach der Initialdosis oder nach einmaliger Dosis von 4 mg Zoledronsäure berichtet.
Ein Anstieg des Serum-Kreatinins tritt bei einigen Patienten auch unter chronischer Anwendung
von Zoledronsäure in der empfohlenen Dosis zur Prävention skelettbezogener Ereignisse auf,
wenngleich weniger häufig.
Vor jeder Gabe von Zoledronsäure sollten die Serum-Kreatinin-Werte der Patienten bestimmt
werden. Zu Beginn der Behandlung von Patienten mit Knochenmetastasen mit leichten und
mittelschweren Nierenfunktionsstörungen werden niedrigere Dosen von Zoledronsäure empfohlen.
Bei Hinweis auf eine Verschlechterung der Nierenfunktion während der Behandlung sollte
Zoledronsäure abgesetzt werden. Zoledronsäure sollte erst dann erneut gegeben werden, wenn die
Serum-Kreatinin-Werte nur noch maximal 10% über dem Ausgangswert liegen. Die Behandlung
mit Zoledronsäure sollte mit der gleichen Dosierung wie vor der Behandlungsunterbrechung
wieder aufgenommen werden.
Angesichts eines möglichen Einflusses von Zoledronsäure auf die Nierenfunktion, kann wegen des
Fehlens von Daten zur klinischen Verträglichkeit bei Patienten mit schweren
Nierenfunktionsstörungen zu Beginn der Behandlung (in klinischen Studien definiert als Serum-
Kreatinin 400 µmol/l oder 4,5 mg/dl bei Patienten mit TIH bzw. ≥ 265 µmol/l oder ≥ 3,0 mg/dl
bei Patienten mit Tumoren und Knochenmetastasen) sowie nur begrenzter pharmakokinetischer
Daten bei Patienten mit schweren Nierenfunktionsstörungen zu Beginn der Behandlung (Kreatinin-
Clearance < 30 ml/min) die Anwendung von Zoledronsäure bei Patienten mit schweren
Nierenfunktionsstörungen nicht empfohlen werden.
Leberinsuffizienz
Da für die Behandlung von Patienten mit schweren Leberfunktionsstörungen nur wenige klinische
Daten verfügbar sind, können für diese Patienten keine speziellen Empfehlungen gegeben werden.
Osteonekrose
Osteonekrosen im Kieferbereich
Über Osteonekrosen im Kieferbereich (ONJ) wurde gelegentlich in klinischen Studien und nach
Markteinführung bei Patienten berichtet, die mit Zoledronsäure Accord behandelt wurden.
Der Beginn der Behandlung oder eines neuen Behandlungszyklus sollte bei Patienten mit nicht-
verheilten, offenen Weichteilläsionen im Mund, außer in medizinischen Notfallsituationen,
verschoben werden. Eine zahnärztliche Untersuchung mit angemessener präventiver
Zahnbehandlung und eine individuelle Nutzen-Risiko-Bewertung werden vor der Behandlung mit
Bisphosphonaten bei Patienten mit begleitenden Risikofaktoren empfohlen.
Die folgenden Risikofaktoren sollten in Betracht gezogen werden, wenn das individuelle Risiko für
das Auftreten einer ONJ bestimmt wird:
- Potenz des Bisphosphonats (höheres Risiko für hoch potente Substanzen), Art der Anwendung (höheres Risiko bei parenteraler Anwendung) und kumulative Bisphosphonat-
Dosis
- Krebs, Begleiterkrankungen (z. B. Anämie, Koagulopathien, Infektion), Rauchen. - Begleitende Therapien: Chemotherapie, Angiogenese-Inhibitoren (siehe Abschnitt 4.5),
Strahlentherapie an Kopf und Hals, Kortikosteroide.
- Zahnerkrankungen in der Vorgeschichte, mangelhafte Mundhygiene, periodontale Erkrankung, invasive Zahnbehandlungen (z. B. Zahnextraktionen) und schlecht sitzende
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Zahnprothese.
Während der Behandlung mit Zoledronsäure Accord sollten alle Patienten ermutigt werden, auf
eine gute Mundhygiene zu achten, routinemäßige zahnärztliche Kontrolluntersuchungen
durchführen zu lassen und sofort über Symptome im Mund, wie Lockerung der Zähne, Schmerzen
oder Schwellungen oder das Nichtverheilen von Wunden oder Sekretaustritt zu berichten.
Während der Behandlung sollten invasive zahnärztliche Eingriffe nur nach sorgfältiger Abwägung
durchgeführt und die zeitliche Nähe zur Verabreichung von Zoledronsäure vermieden werden. Bei
Patienten, bei denen während der Behandlung mit Bisphosphonaten eine Osteonekrose im
Kieferbereich auftritt, kann ein dentaler Eingriff zur Verschlechterung des Zustandes führen. Für
Patienten, bei denen invasive dentale Eingriffe erforderlich sind, gibt es keine Daten, die darauf
hinweisen, ob eine Unterbrechung der Bisphosphonat-Behandlung das Risiko einer Osteonekrose
im Kieferbereich vermindert.
Der Behandlungsplan für Patienten, die eine Osteonekrose im Kieferbereich entwickeln, sollte in
enger Zusammenarbeit zwischen dem behandelnden Arzt und einem Zahnarzt oder Kieferchirurgen
mit Expertise bei der Behandlung von Kieferosteonekrosen erstellt werden. Eine vorübergehende
Unterbrechung der Zoledronsäure-Behandlung sollte in Erwägung gezogen werden, bis der
Zustand behoben ist und die dazu beitragenden Risikofaktoren soweit möglich begrenzt werden
können.
Osteonekrose anderer anatomischer Lokalisationen
Bei der Anwendung von Bisphosphonaten wurde über Knochennekrosen des äußeren Gehörgangs
berichtet, und zwar hauptsächlich im Zusammenhang mit Langzeitbehandlungen. Zu den
möglichen Risikofaktoren für eine Knochennekrose des äußeren Gehörgangs zählen die
Anwendung von Steroiden und chemotherapeutischen Behandlungen und/oder lokale
Risikofaktoren wie z. B. Infektionen oder Traumata. Die Möglichkeit einer Knochennekrose des
äußeren Gehörgangs sollte bei Patienten, die Bisphosphonate erhalten und mit Ohrsymptomen,
einschließlich chronischer Ohreninfektionen, vorstellig werden, in Betracht gezogen werden.
Zusätzlich gab es sporadische Berichte über Knochennekrosen anderer Lokalisationen,
einschließlich Hüfte und Femur, die vor allem bei erwachsenen Krebspatienten berichtet wurden,
die mit Zoledronsäure behandelt wurden.
Muskel- und Skelettschmerzen
Im Rahmen der Spontanerfassung von Nebenwirkungen wurden starke und gelegentlich zur
Einschränkung der Beweglichkeit führende Knochen-, Gelenk- und Muskelschmerzen berichtet bei
Patienten, die Zoledronsäure angewendet haben. Diese Berichte waren jedoch selten. Der Zeitpunkt
des Auftretens der Symptome variierte vom ersten Tag nach Beginn der Behandlung bis zu
mehreren Monaten später. Bei den meisten Patienten besserten sich die Symptome nach
Beendigung der Behandlung. Bei einem Teil der Patienten traten die Symptome nach Reexposition
mit Zoledronsäure oder einem anderen Bisphosphonat wieder auf.
Atypische Femurfrakturen
Atypische subtrochantäre und diaphysäre Femurfrakturen wurden unter Bisphosphonat-Therapie
berichtet, vor allem bei Patienten unter Langzeitbehandlung gegen Osteoporose. Diese
transversalen oder kurzen Schrägfrakturen können überall entlang des Oberschenkelknochens
auftreten, direkt unterhalb des Trochanter minor bis direkt oberhalb der Femurkondylen. Diese
Frakturen entstehen nach einem minimalen Trauma oder ohne Trauma und manche Patienten
verspüren Oberschenkel- oder Leistenschmerzen oft im Zusammenhang mit Anzeichen einer
Niedrig-Energie Fraktur in bildgebenden Verfahren Wochen bis Monate vor dem Auftreten einer
manifesten Femurfraktur. Frakturen treten häufig bilateral auf. Aus diesem Grund sollte bei
Patienten, die mit Bisphosphonaten behandelt werden und eine Femurschaftfraktur hatten, der
kontralaterale Femur ebenfalls untersucht werden. Über eine schlechte Heilung dieser Frakturen ist
ebenfalls berichtet worden. Bei Patienten mit Verdacht auf eine atypische Femurfraktur sollte ein
Absetzen der Bisphosphonat-Therapie, vorbehaltlich einer Beurteilung des Patienten, auf
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Grundlage einer individuellen Nutzen-Risiko-Bewertung in Betracht gezogen werden.
Während einer Behandlung mit Bisphosphonaten sollte den Patienten geraten werden, über jegliche
Oberschenkel-, Hüft- oder Leistenschmerzen zu berichten und jeder Patient mit diesen Symptomen
sollte auf eine unvollständige Femurfraktur hin untersucht werden.
Hypokalzämie
Hypokalzämie wurde bei mit Zoledronsäure behandelten Patienten berichtet.
Herzrhythmusstörungen und neurologische Nebenwirkungen (einschließlich Konvulvsionen,
Hypästhesie und Tetanie) wurden als Folge von Fällen einer schweren Hypokalzämie berichtet.
Fälle von schwerer Hypokalzämie, die eine Hospitalisierung erforderten, wurden berichtet. In
einigen Fällen kann eine Hypokalzämie lebensbedrohlich sein (siehe Abschnitt 4.8). Vorsicht ist
geboten, wenn Zoledronsäure Accord zusammen mit anderen Arzneimitteln angewendet wird, von
denen bekannt ist, dass sie eine Hypokalzämie verursachen. Diese könnten einen synergistischen
Effekt haben, der zu einer schweren Hypokalzämie führt (siehe Abschnitt 4.5). Das Serumkalzium
muss bestimmt werden und eine Hypokalzämie muss vor Beginn der Therapie mit Zoledronsäure
Accord korrigiert werden. Die Patienten müssen angemessen mit Kalzium und Vitamin D versorgt
werden.
Zoledronsäure Accord enthält Natrium
Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Durchstechflasche, d.h. es ist
nahezu „natriumfrei“.
4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
In klinischen Studien wurde Zoledronsäure gemeinsam mit häufig verwendeten antitumorösen
Arzneimitteln sowie mit Diuretika, Antibiotika und Analgetika angewandt, ohne dass klinisch
erkennbare Wechselwirkungen aufgetreten wären. Zoledronsäure wird nur unwesentlich an
Plasmaproteine gebunden und hemmt in vitro keine humanen P450-Enzyme (siehe Abschnitt 5.2).
Spezielle klinische Studien zu Wechselwirkungen wurden jedoch nicht durchgeführt.
Vorsicht ist geboten, wenn Bisphosphonate gleichzeitig mit Aminoglykosiden, Calcitonin oder
Schleifendiuretika angewendet werden, weil diese Substanzklassen einen additiven Effekt zeigen
können, der zu einem niedrigeren Serum-Kalzium-Spiegel über einen länger als erforderlichen
Zeitraum führen kann. (siehe Abschnitt 4.4).
Vorsicht ist geboten, wenn Zoledronsäure zusammen mit anderen Arzneimitteln gegeben wird, die
möglicherweise ebenfalls die Nierenfunktion beeinträchtigen könnten. Es ist auch auf eine
möglicherweise während der Behandlung auftretende Hypomagnesiämie zu achten.
Bei Patienten mit Multiplem Myelom kann das Risiko für eine Verschlechterung der
Nierenfunktion erhöht sein, wenn Zoledronsäure zusammen mit Thalidomid angewendet wird.
Vorsicht ist geboten, wenn Zoledronsäure zusammen mit anti-angiogenetischen Arzneimitteln
angewendet wird, da eine erhöhte Inzidenz von ONJ bei Patienten beobachtet wurde, die
gleichzeitig mit diesen Arzneimitteln behandelt wurden.
4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit
Schwangerschaft
Es liegen keine hinreichenden Daten über die Verwendung von Zoledronsäure bei Schwangeren
vor. Tierexperimentelle Studien mit Zoledronsäure haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt
(siehe Abschnitt 5.3). Das potenzielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt. Zoledronsäure
sollte nicht während der Schwangerschaft angewendet werden. Frauen im gebärfähigen Alter sollte
empfohlen werden, eine Schwangerschaft zu vermeiden.
Stillzeit
Es ist nicht bekannt, ob Zoledronsäure in die Muttermilch übergeht. Zoledronsäure ist in der
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Stillzeit kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).
Fertilität
Zoledronsäure wurde bei Ratten hinsichtlich möglicher unerwünschter Wirkungen auf die Fertilität
der Eltern- und der F1-Generation untersucht. Dabei kam es zu einem übersteigerten
pharmakologischen Effekt, der auf die hemmende Wirkung der Substanz auf den
Kalziummetabolismus im Knochen zurückgeführt wurde. Dies führte zu peripartaler
Hypokalzämie, einem Klasseneffekt von Bisphosphonaten, Dystokie und einer frühzeitigen
Beendigung der Studie. Die Ergebnisse lassen daher keinen definitiven Schluss auf die Wirkung
von Zoledronsäure auf die Fertilität beim Menschen zu.
4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von
Maschinen
Nebenwirkungen wie Schwindel und Müdigkeit können einen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit
oder die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen haben, daher ist bei der Anwendung von
Zoledronsäure Accord zusammen mit Autofahren oder dem Bedienen von Maschinen Vorsicht
geboten.
4.8 Nebenwirkungen
Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Innerhalb von drei Tagen nach Gabe von Zoledronsäure wird häufig über eine Akute-Phase-
Reaktion, mit Symptomen wie Knochenschmerzen, Fieber, Müdigkeit, Arthralgie, Myalgie, Rigor
und Arthritis mit darauf folgenden Gelenkschwellungen berichtet. Diese Symptome verschwinden
üblicherweise innerhalb einiger Tage (siehe Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen).
Nachfolgend sind die wichtigen identifizierten Risiken mit Zoledronsäure in den zugelassenen
Anwendungsgebieten aufgeführt:
Nierenfunktionsstörung, Osteonekrose des Kieferknochens, Akute-Phase-Reaktion, Hypokalzämie,
Vorhofflimmern, Anaphylaxie, interstitielle Lungenerkrankung. Die Häufigkeiten jedes dieser
identifizierten Risiken sind in Tabelle 1 aufgeführt.
Tabellarische Auflistung von Nebenwirkungen
Die folgenden, in Tabelle 1 aufgeführten Nebenwirkungen sind in klinischen Studien und nach
Markteinführung hauptsächlich bei chronischer Behandlung mit Zoledronsäure 4 mg aufgetreten.
Tabelle 1
Die Nebenwirkungen sind entsprechend ihrer Häufigkeit geordnet. Die häufigste Nebenwirkung
wird zuerst genannt. Folgende Beschreibung wird verwendet:
Sehr häufig (1/10)
Häufig (1/100,
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Psychiatrische Erkrankungen
Gelegentlich: Unruhe, Schlafstörungen
Selten: Verwirrung
Erkrankungen des Nervensystems
Häufig: Kopfschmerzen
Gelegentlich: Schwindel, Parästhesien, Dysgeusie,
Hypästhesie, Hyperästhesie, Tremor,
Somnolenz
Sehr selten: Konvulsionen, Hypästhesie und Tetanie
(durch Hypokalzämie)
Augenerkrankungen
Häufig: Konjunktivitis
Gelegentlich: Verschwommenes Sehen, Skleritis,
Augenhöhlenentzündung
Selten: Uveitis
Sehr selten: Episkleritis
Herzerkrankungen
Gelegentlich: Hypertonie, Hypotonie, Vorhofflimmern,
Hypotonie, die zu Synkope oder
Kreislaufkollaps führt
Selten: Bradykardie, , Herzrhythmusstörungen
(durch Hypokalzämie)
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
Gelegentlich: Dyspnoe, Husten, Bronchokonstriktion
Selten: Interstitielle Lungenerkrankung
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Häufig: Übelkeit, Erbrechen, verminderter Appetit
Gelegentlich: Durchfall, Verstopfung, abdominale
Schmerzen, Dyspepsie, Stomatitis,
trockener Mund
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Gelegentlich: Pruritus, Ausschlag (einschließlich
erythematöser und makulärer Ausschlag),
verstärktes Schwitzen
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Häufig: Knochenschmerzen, Myalgie, Arthralgie,
generalisierte Schmerzen
Gelegentlich: Muskelspasmen, Osteonekrose des
Kieferknochens
Sehr selten: Knochennekrose des äußeren Gehörgangs
(Nebenwirkung der Arzneimittelklasse der
Bisphosphonate) und anderer anatomischer
Lokalisationen, einschließlich Femur und
Hüfte
Erkrankungen der Nieren und Harnwege
Häufig: Nierenfunktionsstörungen
Gelegentlich: Akutes Nierenversagen, Hämaturie,
Proteinurie
Selten: Erworbenes Fanconi-Syndrom
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Häufig: Fieber, grippeähnliche Symptome
(einschließlich Müdigkeit, Frösteln,
Krankheitsgefühl, Flush)
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Gelegentlich: Asthenie, periphere Ödeme, Reaktionen an
der Infusionsstelle (einschließlich Schmerz,
Irritationen, Schwellung, Induration),
Thoraxschmerzen, Gewichtszunahme,
Anaphylaktische Reaktion/Schock,
Urtikaria
Selten: Arthritis und Gelenkschwellung als
Symptom einer Akute-Phase-Reaktion
Untersuchungen
Sehr häufig: Hypophosphatämie
Häufig: Erhöhung des Serum-Kreatinins und –
Harnstoffs, Hypokalzämie
Gelegentlich: Hypomagnesiämie, Hypokaliämie
Selten: Hyperkaliämie, Hypernatriämie
Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
Nierenfunktionsstörung
Zoledronsäure wurde mit Berichten über Nierenfunktionsstörungen in Zusammenhang gebracht. In
einer gemeinsamen Auswertung der Sicherheitsdaten aus den Zoledronsäure-Zulassungsstudien zur
Prävention skelettbezogener Komplikationen bei Patienten mit fortgeschrittenen, auf das Skelett
ausgedehnten Tumorerkrankungen war die Häufigkeit von Nierenfunktionsstörungen als
unerwünschtes Ereignis mit einem Verdacht auf einen Zusammenhang mit Zoledronsäure
(Nebenwirkung) wie folgt: Multiples Myelom (3,2%), Prostatakrebs (3,1%), Brustkrebs (4,3%),
Lunge und andere solide Tumoren (3,2%). Faktoren, die die Möglichkeit einer Verschlechterung
der Nierenfunktion erhöhen, sind: Dehydratation, vorbestehende Nierenfunktionsstörung, die
mehrfache Anwendung von Zoledronsäure oder von anderen Bisphosphonaten sowie die
gleichzeitige Anwendung nephrotoxischer Arzneimittel oder eine kürzere Infusionszeit als derzeit
empfohlen. Eine Verschlechterung der Nierenfunktion, ein Fortschreiten bis hin zum
Nierenversagen und zur Dialyse wurde bei Patienten nach der ersten Dosis oder nach der
einmaligen Gabe von 4 mg Zoledronsäure berichtet (siehe Abschnitt 4.4).
Osteonekrose des Kieferknochens
Über Osteonekrosen (vorwiegend im Kieferbereich) wurde in erster Linie bei Tumorpatienten
berichtet, die mit Arzneimitteln, welche die Knochenresorption hemmen wie z. B. Zoledronsäure
Accord, behandelt wurden (siehe Abschnitt 4.4). Viele dieser Patienten erhielten gleichzeitig eine
Chemotherapie oder Kortikosteroide und hatten Anzeichen einer lokalen Infektion einschließlich
Osteomyelitis. Die Mehrzahl der Berichte bezieht sich auf Tumorpatienten nach Zahnextraktion
oder anderen dentalen Eingriffen.
Vorhofflimmern
In einer randomisierten, doppelblind-kontrollierten Studie über 3 Jahre zur Bewertung der
Sicherheit und Wirksamkeit von Zoledronsäure 5 mg einmal jährlich vs. Plazebo zur Behandlung
von postmenopausaler Osteoporose (PMO) betrug die Gesamthäufigkeit an Vorhofflimmern 2,5%
(96 von 3.862) bzw. 1,9% (75 von 3.852) bei Patienten, die 5 mg Zoledronsäure bzw. Plazebo
erhielten. Die Häufigkeit von als schwerwiegende Ereignisse gemeldeten Fällen von
Vorhofflimmern war bei Patienten, die Zoledronsäure 5 mg erhielten, 1,3% (51 von 3.862) im
Vergleich zu 0,6% bei Patienten, die Plazebo erhielten (22 von 3.852). Die in dieser Studie
beobachtete Unausgewogenheit wurde in anderen Studien mit Zoledronsäure nicht beobachtet,
einschließlich solcher Studien, die mit Zoledronsäure 4 mg alle 3-4 Wochen bei onkologischen
Patienten durchgeführt wurden. Der Mechanismus hinter der vermehrten Häufigkeit an
Vorhofflimmern in dieser einzelnen Studie ist unbekannt.
Akute-Phase-Reaktion
Diese Nebenwirkung beinhaltet eine Reihe von Symptomen wie Fieber, Myalgie, Kopfschmerzen,
Schmerzen in den Extremitäten, Übelkeit, Erbrechen, Diarrhö, Arthralgie und Arthritis mit darauf
folgenden Gelenkschwellungen. Diese treten innerhalb von 3 Tagen nach der Infusion von
Zoledronsäure auf. Die Reaktion wird auch als „grippeähnlich“ oder als „Postinfusions-Symptom“
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bezeichnet.
Atypische Femurfrakturen
Über die folgenden Reaktionen wurde nach der Markteinführung berichtet (Häufigkeit: selten):
Atypische subtrochantäre und diaphysäre Femurfrakturen (unerwünschte Wirkung der
Substanzklasse der Bisphosphonate).
Nebenwirkungen in Zusammenhang mit Hypokalzämie
Hypokalzämie ist ein wesentliches identifiziertes Risiko für Zoledronsäure in den zugelassenen
Anwendungsgebieten. Basierend auf der Bewertung von Fällen aus klinischen Studien und nach
Markteinführung gibt es ausreichend Hinweise, die einen Zusammenhang zwischen einer
Behandlung mit Zoledronsäure, dem berichteten Ereignis Hypokalzämie und der daraus folgenden
Entwicklung von Herzrhythmusstörungen unterstützen. Darüber hinaus gibt es Anzeichen für einen
Zusammenhang zwischen Hypokalzämie und daraus folgenden neurologischen Ereignissen, die für
diese Fälle berichtet wurden einschließlich Konvulsionen, Hypästhesie und Tetanie (siehe
Abschnitt 4.4).
Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit.
Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des
Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer
Nebenwirkung über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.
4.9 Überdosierung
Klinische Erfahrungen über akute Überdosierung mit Zoledronsäure sind begrenzt. Die
versehentliche Anwendung von Dosen bis zu 48 mg Zoledronsäure wurde berichtet. Patienten, die
eine höhere als die empfohlene Dosierung (siehe Abschnitt 4.2) erhalten haben, müssen sorgfältig
überwacht werden, da eine eingeschränkte Nierenfunktion (einschließlich Nierenversagen) und
Veränderungen der Elektrolyte im Serum (einschließlich Kalzium, Phosphor und Magnesium)
beobachtet wurden. Im Falle einer klinisch relevanten Hypokalzämie müssen Kalziumgluconat-
Infusionen wie klinisch angezeigt verabreicht werden.
5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Mittel zur Behandlung von Knochenerkrankungen,
Bisphosphonate, ATC-Code: M05BA08
Zoledronsäure gehört zur Gruppe der Bisphosphonate und wirkt primär am Knochen. Sie ist ein
Inhibitor der Knochenresorption.
Die selektive Wirkung von Bisphosphonaten auf das Knochengewebe ist durch ihre hohe Affinität
zum Knochenmineral bedingt. Der genaue molekulare Wirkungsmechanismus, der zur Hemmung
der Osteoklastenaktivität führt, ist bisher jedoch nicht bekannt. In Langzeituntersuchungen am Tier
hemmte Zoledronsäure die Knochenresorption, ohne die Neubildung, die Mineralisation oder die
mechanischen Eigenschaften des Knochens nachteilig zu beeinflussen.
Zusätzlich zu ihrer Eigenschaft als potenter Inhibitor der Knochenresorption besitzt Zoledronsäure
verschiedene Anti-Tumor-Eigenschaften, die zur Gesamtwirkung der Substanz bei der Behandlung
von metastatischen Knochenveränderungen beitragen könnten. Die folgenden Eigenschaften
wurden in präklinischen Studien nachgewiesen:
- In vivo: Hemmung der durch Osteoklasten verursachten Knochenresorption, wodurch das Mikro-Milieu des Knochenmarks verändert und dadurch weniger anfällig für das Wachstum
von Tumorzellen wird. Außerdem: Anti-Angiogenese-Aktivität und analgetischer Effekt.
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- In vitro: Hemmung der Osteoblastenproliferation; direkte zytostatische und pro-apoptotische Aktivität auf Tumorzellen; synergistischer zytostatischer Effekt mit anderen anti-tumorösen
Arzneimitteln und Anti-Adhäsions/Invasions-Wirkung.
Ergebnisse klinischer Studien bei der Prävention skelettbezogener Komplikationen bei Patienten
mit fortgeschrittenen, auf das Skelett ausgedehnten, Tumorerkrankungen
In der ersten randomisierten, doppelblinden, plazebokontrollierten Studie wurden Zoledronsäure
4 mg und Plazebo zur Prävention von Skelettkomplikationen („Skeletal Related Events” = SREs)
bei Patienten mit Prostatakarzinom verglichen. Zoledronsäure 4 mg reduzierte signifikant den
Anteil der Patienten, die mindestens eine SRE erlitten, verzögerte die Zeit (median) bis zum
Auftreten der ersten SRE um mehr als 5 Monate und verringerte die skelettale Morbiditätsrate
(Anzahl der SREs pro Patient und Jahr). Eine Multiple-Event-Analyse zeigte in der Zoledronsäure
4 mg-Gruppe eine 36%ige Risikoreduktion für das Auftreten von SREs im Vergleich zu Plazebo.
Unter Zoledronsäure 4 mg berichteten die Patienten über eine geringere Schmerzzunahme als unter
Plazebo. Dieser Unterschied war nach 3, 9, 21 und 24 Monaten signifikant. Weniger Zoledronsäure
4 mg-Patienten erlitten pathologische Frakturen. Die Behandlungseffekte waren bei Patienten mit
blastischen Läsionen weniger ausgeprägt. Die Ergebnisse zur Wirksamkeit sind in Tabelle 2
zusammengefasst.
In einer zweiten Studie zu anderen soliden Tumoren als Mamma- oder Prostatakarzinomen
reduzierte Zoledronsäure 4 mg signifikant den Anteil der Patienten mit einer SRE, verlängerte im
Median die Zeit bis zum ersten Auftreten einer SRE um mehr als 2 Monate und verringerte die
skelettale Morbiditätsrate. Eine Multiple-Event-Analyse zeigte in der Zoledronsäure 4 mg-Gruppe
eine 30,7%ige Risikoreduktion für SREs im Vergleich zu Plazebo. Die Ergebnisse zur Wirksamkeit
sind in Tabelle 3 zusammengefasst.
Tabelle 2: Ergebnisse zur Wirksamkeit (Patienten mit Prostatakarzinom unter hormoneller
Therapie
SRE (+TIH) Frakturen* Radiotherapie am
Knochen
Zoledronsäure
4 mg
Plazebo Zoledron-
säure
4 mg
Plazebo Zoledron-
säure
4 mg
Plazebo
Anzahl (N) 214 208 214 208 214 208
Anteil Patienten mit
SREs (%)
38 49 17 25 26 33
p-Wert 0,028 0,052 0,119
Zeit bis zum
Auftreten der ersten
SRE in Tagen
(median)
488 321 NE NE NE 640
p-Wert 0,009 0,020 0,055
Skelettale
Morbiditätsrate
0,77 1,47 0,20
0,45
0,42 0,89
p-Wert 0,005 0,023 0,060
Riskoreduktion
gemäß Multiple-
Event-Analyse** (%)
36 - NZ NZ NZ NZ
p-Wert 0,002 NZ NZ
* vertebrale und nicht-vertebrale Frakturen
** Alle skelettalen Ereignisse, sowohl gesamte Anzahl als auch Zeit bis zum Erreichen jedes
Ereignisses während der Studie
NE-Nicht erreicht
NZ-Nicht zutreffend
13
Tabelle 3: Ergebnisse zur Wirksamkeit (solide Tumoren außer Mammakarzinom und
Prostatakarzinom)
SRE (+TIH) Frakturen* Radiotherapie am
Knochen
Zoledronsäure
4 mg
Plazebo Zoledron-
säure
4 mg
Plazebo Zoledron-
säure
4 mg
Plazebo
Anzahl (N) 257 250 257 250 257 250
Anteil Patienten mit
SREs (%)
39 48 16 22 29 34
p-Wert 0,039 0,064 0,173
Zeit bis zum Auftreten
der ersten SRE in
Tagen (median)
236 155 NE NE 424 307
p-Wert 0,009 0,020 0,079
Skelettale
Morbiditätsrate
1,74 2,71 0,39
0,63
1,24 1,89
p-Wert 0,012 0,066 0,099
Riskoreduktion gemäß
Multiple-Event-
Analyse** (%)
30,7 - NZ NZ NZ NZ
p-Wert 0,003 NZ NZ
*vertebrale und nicht-vertebrale Frakturen
**Alle skelettalen Ereignisse, sowohl gesamte Anzahl als auch Zeit bis zum Erreichen jedes
Ereignisses während der Studie
NE-Nicht erreicht
NZ-Nicht zutreffend
In einer dritten doppelblinden, randomisierten Phase-III-Studie wurde die Anwendung von
Zoledronsäure 4 mg oder 90 mg Pamidronsäure jeweils alle 3 bis 4 Wochen bei Patienten mit
Multiplem Myelom oder Mammakarzinom und mindestens einer Knochenläsion verglichen. Die
Ergebnisse zeigen, dass Zoledronsäure 4 mg in der Prävention skelettbezogener Ereignisse eine
vergleichbare Wirksamkeit aufweist wie 90 mg Pamidronsäure. Die Multiple-Event-Analyse zeigte
in der Zoledronsäure-4 mg-Gruppe eine signifikante 16%ige Risikoreduktion im Vergleich zu
Patienten, die Pamidronsäure erhalten hatten. Die Ergebnisse zur Wirksamkeit sind in Tabelle 4
zusammengefasst.
14
Tabelle 4: Ergebnisse zur Wirksamkeit (Patienten mit Mammakarzinom oder Multiplem Myelom)
SRE (+TIH) Frakturen* Radiotherapie am
Knochen
Zoledronsäure
4 mg
Pam
90 mg
Zoledron-
säure
4 mg
Pam
90 mg
Zoledron-
säure
4 mg
Pam
90 mg
Anzahl (N) 561 555 561 555 561 555
Anteil Patienten mit
SREs (%)
48 52 37 39 19 24
p-Wert 0,198 0,653 0,037
Zeit bis zum Auftreten
der ersten SRE in
Tagen (median)
376 356 NE 714 NE NE
p-Wert 0,151 0,672 0,026
Skelettale
Morbiditätsrate
1,04 1,39 0,53
0,60
0,47 0,71
p-Wert 0,084 0,614 0,015
Riskoreduktion gemäß
Multiple-Event-
Analyse** (%)
16 - NZ NZ NZ NZ
p-Wert 0,03 NZ NZ
*vertebrale und nicht-vertebrale Frakturen
**Alle skelettalen Ereignisse, sowohl gesamte Anzahl als auch Zeit bis zum Erreichen jedes
Ereignisses während der Studie
NE-Nicht erreicht
NZ-Nicht zutreffend
Zoledronsäure 4 mg wurde auch in einer doppelblinden, randomisierten, plazebokontrollierten
Studie an 228 Patienten mit dokumentierenten Knochenmetastasen nach Mammatumor untersucht,
um die Wirkung von 4 mg Zoledronsäure auf die Skelettkomplikationen (SRE) zu bewerten,
berechnet als Gesamtzahl der SRE-Ereignisse (mit Ausnahme von Hyperkalzämie und an
vorhergehende Frakturen angepasst), geteilt durch den gesamten Risikozeitraum. Die Patienten
erhielten für ein Jahr alle vier Wochen entweder 4 mg Zoledronsäure oder Plazebo. Die Patienten
wurden gleichmäßig zwischen den Zoledronsäure-behandelten und Plazebo-Gruppen aufgeteilt.
Die SRE-Rate (Ereignisse/Personenjahre) beträgt für Zoledronsäure 0,628 und für Plazebo 1,096.
Das Verhältnis von Patienten mit zumindest einer SRE (mit Ausnahme von Hyperkalzämie) betrug
29,8% in der mit Zoledronsäure behandelten Gruppe vs. 49,6% in der Plazebo-Gruppe (p=0,003).
In dem mit Zoledronsäure behandelten Arm wurde am Ende der Studie die mediane Zeit bis zum
Auftreten des ersten SRE nicht erreicht und war im Vergleich zu Plazebo signifikant verzögert
(p=0,007). In einer Analyse von Mehrfachereignissen verringerte Zoledronsäure 4 mg das Risiko
für SREs um 41% (Risiko-Verhältnis 0,59, p=0,019) im Vergleich zu Plazebo.
In der mit Zoledronsäure behandelten Gruppe wurde eine statistisch signifikante Verbesserung des
Schmerz-Scores (unter Verwendung des Brief Pain Inventory, BPI) nach 4 Wochen gesehen und zu
jedem nachfolgenden Zeitpunkt während der Studie, wenn mit Plazebo verglichen wurde
(Abbildung 1). Für Zoledronsäure lag der Schmerz-Score durchweg unterhalb des Ausgangswertes
und die Schmerzverminderung wurde tendenziell von einer Reduktion des Schmerzmittel-Scores
begleitet.
15
Ergebnisse klinischer Studien in der Behandlung der TIH
Klinische Studien bei tumorinduzierter Hyperkalzämie (TIH) zeigten, dass die Wirkung von
Zoledronsäure durch eine Abnahme des Serum-Kalziums und der Kalzium-Ausscheidung im Urin
gekennzeichnet ist. In Phase-I-Dosisfindungsstudien an Patienten mit leichter bis mittelschwerer
tumorinduzierter Hyperkalzämie (TIH) lagen die untersuchten, wirksamen Dosierungen im Bereich
von ca. 1,2–2,5 mg.
Zum Nachweis der Wirksamkeit von 4 mg Zoledronsäure im Vergleich zu 90 mg Pamidronsäure
wurden die Ergebnisse von zwei pivotalen, multizentrischen Studien an Patienten mit TIH in einer
vorher geplanten Analyse kombiniert. Es erfolgte eine schnellere Normalisierung des korrigierten
Serum-Kalziums am Tag 4 mit 8 mg Zoledronsäure und am Tag 7 mit 4 mg und 8 mg
Zoledronsäure. Die folgenden Ansprechraten wurden beobachtet:
Tabelle 5: Komplette Ansprechrate pro Tag in den kombinierten TIH-Studien
Tag 4 Tag 7 Tag 10
Zoledronsäure 4 mg (N=86) 45,3% (p=0,104) 82,6% (p=0,005)* 88,4% (p=0,002)*
Zoledronsäure 8 mg (N=90) 55,6% (p=0,021)* 83,3% (p=0,010)* 86,7% (p=0,015)*
Pamidronsäure 90 mg (N=99) 33,3% 63,6% 69,7%
*p-Werte im Vergleich zu Pamidronat
Im Median betrug die Zeit bis zum Erreichen normokalzämischer Werte 4 Tage. Die mediane
Dauer bis zum Rezidiv (Wiederanstieg der Albumin-korrigierten Serum-Kalzium-Spiegel auf
2,9 mmol/l) betrug 30–40 Tage bei Patienten, die mit Zoledronsäure behandelt wurden,
gegenüber 17 Tagen bei denjenigen, die mit 90 mg Pamidronsäure behandelt wurden (p-Werte:
0,001 für 4 mg und 0,007 für 8 mg Zoledronsäure). Zwischen beiden Zoledronsäure-Dosierungen
gab es keine statistisch signifikanten Unterschiede.
In klinischen Studien erhielten 69 Patienten, die gegenüber der ersten Behandlung (4 mg oder 8 mg
Zoledronsäure oder 90 mg Pamidronat) refraktär waren, eine Wiederbehandlung mit 8 mg
Zoledronsäure. Die Ansprechrate betrug bei diesen Patienten ca. 52%. Da diese Patienten
ausschließlich mit der 8 mg-Dosis wiederbehandelt wurden, sind keine Daten verfügbar, die einen
Vergleich mit der 4 mg-Zoledronsäure-Dosis erlauben würden.
Abbildung 1: Mittlere Veränderungen der BPI-Scores vom Ausgangswert. Statistisch
signifikante Unterschiede sind gekennzeichnet (*p
16
In klinischen Studien an Patienten mit tumorinduzierter Hyperkalzämie (TIH) war das gesamte
Sicherheitsprofil zwischen allen drei Behandlungsgruppen (4 mg und 8 mg Zoledronsäure und
90 mg Pamidronsäure) hinsichtlich Art und Schweregrad vergleichbar.
Kinder und Jugendliche
Ergebnisse der klinischen Studien zur Behandlung der schweren Osteogenesis imperfecta bei
Kindern und Jugendlichen im Alter von 1 bis 17 Jahren
Die Wirkung von intravenöser Zoledronsäure zur Behandlung von Kindern und Jugendlichen
(Alter 1 bis 17 Jahre) mit schwerer Osteogenesis imperfecta (Typ I, III und IV) wurde im Vergleich
zu intravenösem Pamidronat in einer internationalen, multizentrischen, randomisierten, offenen
Studie mit 74 bzw. 76 Patienten in der jeweiligen Behandlungsgruppe untersucht. Der
Behandlungszeitraum in der Studie betrug 12 Monate. Diesem ging eine 4- bis 9-wöchige
Screening-Phase voraus, während der über mindestens 2 Wochen Vitamin D und Kalzium
eingenommen wurden. In klinischen Studien erhielten Patienten im Alter von 1 bis < 3 Jahren
0,025 mg/kg Zoledronsäure (bis zu einer maximalen Einzeldosis von 0,35 mg) alle 3 Monate.
Patienten im Alter von 3 bis 17 Jahren wurden 0,05 mg/kg Zoledronsäure (bis zu einer maximalen
Einzeldosis von 0,83 mg) alle 3 Monate verabreicht. Es wurde eine Extensionsstudie durchgeführt,
um die allgemeine und renale Langzeitsicherheit einer einmal bzw. zweimal jährlichen Gabe von
Zoledronsäure während der 12-monatigen Extension bei Kindern, die die Behandlung in der 1-
Jahres-Hauptstudie mit Zoledronsäure oder Pamidronat abgeschlossen hatten, zu untersuchen.
Der primäre Endpunkt der Studie war die prozentuale Änderung der Knochendichte (BMD) der
Lendenwirbelsäule nach 12 Monaten Behandlung. Die geschätzte Wirkung auf die BMD war
ähnlich, aber das Studiendesign war nicht ausreichend robust um eine „Nicht-Unterlegenheit“ der
Wirksamkeit von Zoledronsäure nachzuweisen. Vor allem gab es keine eindeutigen Beweise einer
Wirksamkeit auf die Frakturhäufigkeit und bei Schmerzen. An den langen Knochen der unteren
Extremitäten wurden Frakturen als unerwünschte Ereignissen bei ca. 24% (Femur) und 14%
(Tibia) der mit Zoledronsäure und bei 12% bzw. 5% der mit Pamidronat behandelten Patienten mit
schwerer Osteogenesis imperfecta, unabhängig von der Grunderkrankung oder eines
Kausalzusammenhangs, beobachtet. Die Gesamthäufigkeit für Frakturen war bei Zoledronsäure-
bzw. bei Pamidronatpatienten vergleichbar, nämlich 43% (32/74) bzw. 41% (31/76). Die
Interpretation des Frakturrisikos wird durch die Tatsache erschwert, dass Frakturen, aufgrund des
Fortschreitens der Grunderkrankung, häufige Ereignisse bei Patienten mit schwerer Osteogenesis
imperfecta sind.
Die Art der Nebenwirkungen, die in dieser Population beobachtet wurden, waren ähnlich wie bei
Erwachsenen mit fortgeschrittenen Tumorerkrankungen unter Beteiligung der Knochen (siehe
Abschnitt 4.8). Die Nebenwirkungen sind in Tabelle 6 nach ihrer Häufigkeit geordnet aufgeführt.
Sehr häufig (1/10)
Häufig (1/100,
17
Sklelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Häufig: Schmerzen in den Extremitäten, Arthralgie,
muskuloskeletale Schmerzen
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Sehr häufig: Fieber, Müdigkeit
Häufig: Akute-Phase-Reaktion, Schmerzen
Untersuchungen
Sehr häufig: Hypokalzämie
Häufig: Hypophosphatämie 1 Unerwünschte Ereignisse mit einer Häufigkeit von < 5% wurden medizinisch bewertet und es
wurde gezeigt, dass diese Fälle mit dem gut bekannten Sicherheitsprofil von Zoledronsäure
übereinstimmen (siehe Abschnitt 4.8).
Bei Kindern und Jugendlichen mit schwerer Osteogenesis imperfecta scheint Zoledronsäure im
Vergleich zu Pamidronat mit einem höheren Risiko für Akute-Phase-Reaktionen, Hypokalzämie
und ungeklärte Tachykardie verbunden zu sein. Dieser Unterschied verringerte sich nach den
weiteren Infusionen.
Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für das Referenzarzneimittel mit dem Wirkstoff
Zoledronsäure eine Freistellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in
allen pädiatrischen Altersklassen für die Behandlung der tumorinduzierten Hyperkalzämie und zur
Prävention skelettbezogener Komplikationen bei Patienten mit fortgeschrittenen, auf das Skelett
ausgedehnten, Tumorerkrankungen gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur
Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).
5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften
Eine einmalige oder mehrfache 5- und 15-minütige Infusion von 2, 4, 8 und 16 mg Zoledronsäure
bei 64 Patienten mit Knochenmetastasen ergab die folgenden dosisunabhängigen
pharmakokinetischen Daten:
Nach Start der Zoledronsäure-Infusion erhöht sich die Plasmakonzentration von Zoledronsäure
schnell, wobei die Plasmaspitzenkonzentration am Ende der Infusionszeit erreicht wird. Es folgt ein
schneller Rückgang auf < 10% der Plasmaspitzenkonzentration nach 4 Stunden und auf < 1% nach
24 Stunden, gefolgt von einem längeren Zeitraum mit sehr niedrigen Konzentrationen, die nicht
über 0,1% der Plasmaspitzenkonzentration hinausgehen, bevor am Tag 28 die zweite Infusion von
Zoledronsäure erfolgt.
Die Ausscheidung von intravenös verabreichter Zoledronsäure verläuft triphasisch: Eine schnelle,
biphasische Elimination aus der systemischen Zirkulation mit Halbwertszeiten von t½ 0,24 und
t½ 1,87 Stunden, gefolgt von einer langandauernden Eliminationsphase mit einer terminalen
Eliminationshalbwertszeit von t½ 146 Stunden. Auch nach Mehrfachgabe (alle 28 Tage) kommt es
nicht zur Akkumulation von Zoledronsäure im Plasma. Zoledronsäure wird nicht metabolisiert,
sondern unverändert über die Nieren ausgeschieden. Innerhalb der ersten 24 Stunden werden
39 ± 16% der verabreichten Dosis im Urin wiedergefunden, während die Restmenge prinzipiell am
Knochengewebe gebunden ist. Aus dem Knochengewebe wird Zoledronsäure sehr langsam zurück
in den systemischen Kreislauf abgegeben und über die Nieren ausgeschieden. Die Gesamtkörper-
Clearance beträgt unabhängig von der Dosierung 5,04 ± 2,5 l/h und wird durch Geschlecht, Alter,
Rasse und Körpergewicht nicht beeinflusst. Eine Erhöhung der Infusionszeit von 5 auf 15 Minuten
führte am Ende der Infusion zu einer Abnahme der Zoledronsäure-Konzentration um 30%, hatte
aber keinen Einfluss auf das AUC-Zeit-Diagramm.
Wie bei anderen Bisphosphonaten ist die Variabilität der pharmakokinetischen Parameter von
Zoledronsäure zwischen den Patienten hoch.
Pharmakokinetische Daten zu Zoledronsäure bei Patienten mit Hyperkalzämie sowie bei Patienten
mit Leberinsuffizienz liegen nicht vor. Zoledronsäure hemmt in vitro keine humanen P450-Enzyme
18
und wird nicht metabolisiert. In Tierstudien wurden < 3% der verabreichten Dosis in den Fäzes
wiedergefunden. Dies deutet darauf hin, dass die Leberfunktion keine relevante Rolle für die
Pharmakokinetik von Zoledronsäure spielt.
Die renale Clearance von Zoledronsäure korreliert mit der Kreatinin-Clearance. Die renale
Clearance entspricht 75 33% der Kreatinin-Clearance, die bei den 64 untersuchten
Tumorpatienten im Mittel bei 84 29 ml/min (von 22 bis 143 ml/min) lag. Eine
Populationsanalyse zeigte für Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von 20 ml/min (schwere
Niereninsuffizienz) bzw. 50 ml/min (mittelschwere Niereninsuffizienz), dass die voraussagbare
Clearance von Zoledronsäure 37% bzw. 72% derjenigen eines Patienten mit einer Kreatinin-
Clearance von 84 ml/min betragen würde. Für Patienten mit schweren Nierenfunktionsstörungen
(Kreatinin-Clearance < 30 ml/min) liegen nur wenige pharmakokinetische Daten vor.
In einer In-vitro-Studie zeigte Zoledronsäure in einem Konzentrationsbereich von 30 ng/ml bis
5.000 ng/ml eine geringe Affinität zu menschlichen Blutzellen, mit einem mittleren
Blut/Plasmakonzentrationsverhältnis von 0,59. Die Plasmaproteinbindung ist gering, wobei der
ungebundene Anteil zwischen 60% bei 2 ng/ml und 77% bei 2.000 ng/ml Zoledronsäure liegt.
Spezielle Patientengruppen
Pädiatrische Patienten
Begrenzte pharmakokinetische Daten bei Kindern und Jugendlichen mit schwerer Osteogenesis
imperfecta legen nahe, dass die Pharmakokinetik von Zoledronsäure bei Kindern und Jugendlichen
im Alter von 3 bis 17 Jahren bei ähnlicher mg/kg-Dosis vergleichbar mit derjenigen von
Erwachsenen ist. Alter, Körpergewicht, Geschlecht und Kreatinin-Clearance haben offensichtlich
keinen Effekt auf die systemische Exposition von Zoledronsäure.
5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit
Akute Toxizität
Die höchste nicht letal wirkende intravenöse Einzeldosis betrug bei Mäusen 10 mg/kg
Körpergewicht und bei Ratten 0,6 mg/kg Körpergewicht.
Subchronische und chronische Toxizität
Bis zu einer täglichen Dosis von 0,02 mg/kg Körpergewicht über 4 Wochen wurde Zoledronsäure
bei subkutaner Gabe von Ratten und bei intravenöser Gabe von Hunden gut vertragen. Die
subkutane Gabe von 0,001 mg/kg/Tag an Ratten und die intravenöse Gabe von 0,005 mg/kg einmal
alle 2–3 Tage an Hunden über einen Zeitraum von bis zu 52 Wochen wurde ebenfalls gut
vertragen.
In den Studien mit wiederholter Gabe war bei nahezu allen Dosierungen der häufigste Befund eine
Zunahme der primären Spongiosa in der Metaphyse langer Knochen bei wachsenden Tieren.
Dieser Befund spiegelt die pharmakologische, antiresorptive Wirkung der Substanz wider.
In den Langzeitstudien mit wiederholter parenteraler Gabe am Tier zeigte sich, dass der
Sicherheitsabstand hinsichtlich renaler Effekte klein ist. Die kumulativen NOAELs („no observed
adverse effect levels“) in den Studien mit Einzelgabe (1,6 mg/kg) und Mehrfachgabe bis zu einem
Monat (0,06–0,6 mg/kg/Tag) ergaben jedoch keine Hinweise auf renale Effekte bei Dosierungen,
die der höchsten vorgesehenen therapeutischen Humandosis entsprachen oder diese übertrafen.
Wiederholte Gaben über einen längeren Zeitraum bei Dosierungen rund um die höchste
vorgesehene therapeutische Humandosis von Zoledronsäure führten zu toxikologischen Wirkungen
in anderen Organen einschließlich Gastrointestinaltrakt, Leber, Milz, Lunge und an der
intravenösen Injektionsstelle.
Reproduktionstoxikologie
Zoledronsäure war teratogen bei der Ratte bei subkutanen Dosen von 0,2 mg/kg. Obwohl beim
Kaninchen keine Teratogenität oder Fetotoxizität beobachtet wurden, wurde maternale Toxizität
gefunden. Bei Ratten wurde bei der niedrigsten untersuchten Dosis (0,01 mg/kg Körpergewicht)
19
erschwerte Geburt (Dystokie) beobachtet.
Mutagenität und Kanzerogenität
In den durchgeführten Mutagenitätstests erwies sich Zoledronsäure als nicht mutagen. Studien zur
Kanzerogenität lieferten keine Hinweise auf ein kanzerogenes Potenzial.
6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN
6.1 Liste der sonstigen Bestandteile
Mannitol (Ph.Eur.) (E421)
Natriumcitrat
Wasser für Injektionszwecke
6.2 Inkompatibilitäten
Um mögliche Inkompatibilitäten zu vermeiden, darf Zoledronsäure Accord Konzentrat nur mit
isotonischer Natriumchloridlösung für Injektionszwecke oder mit einer 5% w/v Glucoselösung
verdünnt werden.
Dieses Arzneimittel darf nicht mit kalziumhaltigen Lösungen oder anderen Infusionslösungen mit
bivalenten Kationen wie Ringer-Laktat-Lösung gemischt werden und sollte als gesonderte
intravenöse Lösung in einer eigenen Infusionslinie verabreicht werden.
6.3 Dauer der Haltbarkeit
30 Monate.
Die chemische und physikalische Stabilität nach dem Öffnen wurde für 36 Stunden bei 2-8°C
nachgewiesen.
Nach Verdünnung: Aus mikrobiologischer Sicht sollte die Zubereitung sofort verwendet werden.
Falls diese nicht sofort verwendet wird, ist der Anwender für die Dauer und Bedingungen der
Aufbewahrung verantwortlichdie normalerweise 24 Stunden bei 2°C - 8°C nicht überschreiten
sollte, es sei denn, die Verdünnung hat unter kontrollierten und validierten aspetischen
Bedingungen stattgefunden.
6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung
Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.
Lagerungsbedingungen der rekonstituierten Infusionslösung siehe Abschnitt 6.3.
6.5 Art und Inhalt des Behältnisses
5-ml-Durchstechflasche aus durchsichtigem, farblosem Kunststoff (Cycloolefin-Copolymer) mit
einem Chlorobutyl-Gummistopfen undAluminium-Bördelkappe mit einem Schnappdeckel.
Packungen mit 1, 4 oder 10 Durchstechflaschen.
Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.
6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur
Handhabung
Vor der Anwendung müssen 5 ml Konzentrat aus einer Durchstechflasche bzw. die erforderliche
entnommene Menge an Konzentrat mit 100 ml einer kalziumfreien Infusionslösung (isotonische
20
Natriumchloridlösung oder 5% w/v Glukoselösung verdünnt werden.
Weitere Informationen zur Handhabung von Zoledronsäure Accord, einschließlich einer
Anweisung zur Herstellung verringerter Dosierungen, werden in Abschnitt 4.2 beschrieben.
Die Infusion ist unter aseptischen Bedingungen herzustellen. Nur zur einmaligen Anwendung.
Es dürfen nur klare Lösungen ohne Partikel und Verfärbungen verwendet werden.
Das medizinische Fachpersonal ist anzuweisen, nicht verwendete Zoledronsäure Accord nicht über
das lokale Abwassersystem zu entsorgen.
Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen
Anforderungen zu beseitigen.
7. INHABER DER ZULASSUNG
Accord Healthcare Limited
Sage House, 319 Pinner Road,
North Harrow,
Middlesex, HA1 4HF
Vereinigtes Königreich
8. ZULASSUNGSNUMMERN
EU/1/13/834/001
EU/1/13/834/002
EU/1/13/834/003
9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER
ZULASSUNG
Datum der Erteilung der Zulassung: 16.01.2014
10. STAND DER INFORMATION
08/2017
Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen
Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu/ verfügbar.