ANHANG I ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES...

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ANHANG IZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES ARZNEIMITTELS

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1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS Valdyn 10 mg Filmtabletten

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG Eine Filmtablette enthält 10 mg Valdecoxib.

Hilfsstoffe siehe unter 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM Filmtabletten

Weiß, kapselförmig, mit Prägung “10” auf einer und “7815” auf der anderen Seite.

4. KLINISCHE ANGABEN 4.1 Anwendungsgebiete

Symptomatische Behandlung von Osteoarthrose oder rheumatoider Arthritis.Behandlung der primären Dysmenorrhoe.

4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung Valdyn wird oral angewendet. Valdyn kann mit oder ohne Nahrung eingenommen werden (siehe Abschnitt 5.2). Osteoarthrose und rheumatoide Arthritis: Die empfohlene Dosierung beträgt einmal täglich 10 mg.Für einige Patienten kann sich mit einer Dosierung von 20 mg einmal täglich ein zusätzlicher Nutzenergeben. Als Maximaldosis werden 20 mg einmal täglich empfohlen. Behandlung der primären Dysmenorrhoe: Die empfohlene Dosierung für die symptomatischeBehandlung beträgt 40 mg einmal täglich. Am ersten Behandlungstag kann bei Bedarf eine zusätzlicheDosis von 40 mg eingenommen werden. Danach beträgt die empfohlene Maximaldosis 40 mg einmaltäglich. Ältere Patienten: Bei älteren Patienten (� 65 Jahre), insbesondere bei solchen mit einemKörpergewicht unter 50 kg, ist die Behandlung mit der niedrigsten empfohlenen Dosis fürOsteoarthrose und rheumatoide Arthritis (10 mg einmal täglich) zu beginnen (siehe Abschnitt 5.2). Leberfunktionsstörungen: Bei einer leichten Leberfunktionsstörung (Child-Pugh Klasse A) ist imAllgemeinen eine Dosisanpassung nicht erforderlich. Die Behandlung von Patienten mit mäßigenLeberfunktionsstörungen (Child-Pugh Klasse B) sollte mit Vorsicht begonnen werden. Für dieBehandlung von Osteoarthrose und rheumatoider Arthritis sollte die niedrigste empfohlene Dosierung(10 mg einmal täglich) eingesetzt werden und bei primärer Dysmenorrhoe sollte die Dosis 20 mg nichtüberschreiten. Es liegen keine klinischen Erfahrungen bei Patienten mit schwererLeberfunktionsstörung (Child-Pugh Klasse C) vor, daher ist die Anwendung bei diesen Patientenkontraindiziert (siehe Abschnitte 4.3 und 5.2). Nierenfunktionsstörungen: Aufgrund der Pharmakokinetik ist bei Patienten mit geringer bis mäßiger(Kreatinin-Clearance 30-80 ml/min) oder schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance � 30

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ml/min) keine Dosisanpassung erforderlich. Jedoch ist bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung oderbei Patienten mit Neigung zur Flüssigkeitsretention Vorsicht geboten (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Kinder und Jugendliche: Valdyn wurde bei Patienten unter 18 Jahren nicht untersucht. Deshalb wirddie Anwendung bei diesen Patienten nicht empfohlen. 4.3 Gegenanzeigen Bekannte Überempfindlichkeit gegenüber dem arzneilich wirksamen Bestandteil oder einem dersonstigen Bestandteile des Arzneimittels.

Bekannte Überempfindlichkeit gegenüber Sulfonamiden (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8). Patienten, die nach Einnahme von Acetylsalicylsäure, nicht-steroidalen Antirheumatika (NSAR) oderanderen selektiven Cyclooxygenase-2 (COX-2-)-Hemmern mit Bronchospasmus, akuter Rhinitis,Nasenschleimhautpolypen, angioneurotischen Ödemen, Urtikaria oder sonstigen allergischenErkrankungen reagiert haben.

Drittes Trimenon der Schwangerschaft und Stillzeit (siehe Abschnitte 4.6 und 5.3).

Aktive peptische Ulcerationen oder gastrointestinale Blutungen.

Entzündliche Darmerkrankungen.

Schwere dekompensierte Herzinsuffizienz.

Schwere Leberfunktionsstörungen (Child-Pugh Klasse C). 4.4 Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Valdecoxib sollte nach einer koronaren Bypass-Operation nur mit Vorsicht angewendet werden, dadiese Patienten ein erhöhtes Risiko für unerwünschte Wirkungen haben können, wie zum Beispielzerebrovaskuläre Vorfälle, Nierenfunktionsstörungen oder Komplikationen bei der sternalenWundheilung (Infektionen, klaffende Wunde), insbesondere solche Patienten mit zerebrovaskulärerErkrankung in der Vorgeschichte oder einem Body Mass Index � 30 kg/m2 (siehe Abschnitt 4.8).

Nach Markteinführung wurde bei Patienten, die mit Valdecoxib behandelt wurden, überschwerwiegende Hautreaktionen berichtet. Diese beinhalteten exfoliative Dermatitis, Stevens-Johnson-Syndrom und toxische epidermale Nekrolyse (siehe Abschnitt 4.8). Die Behandlung mitValdecoxib muss beim ersten Auftreten von Hautausschlägen abgebrochen werden. Für Patienten mitSulfonamidallergie in der Anamnese kann ein erhöhtes Risiko für Hautreaktionen bestehen (sieheAbschnitt 4.3).

Überempfindlichkeitsreaktionen (Anaphylaxie und Angioödeme) wurden bei der Anwendung vonValdecoxib nach der Markteinführung berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Einige dieser Reaktionen tratenbei Patienten mit Sulfonamidallergie in der Anamnese auf (siehe Abschnitt 4.3). Valdecoxib muss beiden ersten Anzeichen von Überempfindlichkeitsreaktionen abgesetzt werden.

Bei Patienten mit Hypertonie, Herzinsuffizienz oder einer Neigung zur vermehrtenFlüssigkeitsretention in der Anamnese ist Vorsicht geboten. Da die Prostaglandinsynthese-Hemmungzu einer Verschlechterung der Nierenfunktion und zu einer vermehrten Flüssigkeitsretention führenkann, ist bei der Anwendung von Valdecoxib an Patienten mit eingeschränkter NierenfunktionVorsicht geboten (siehe Abschnitt 4.2). Wie bei anderen nicht-steroidalen Antirheumatika (NSAR)wurden bei einigen Patienten unter Langzeitanwendung von Valdecoxib in einer Dosierung von 10 bis20 mg pro Tag Flüssigkeitsretentionen, Ödeme und Bluthochdruck beobachtet (siehe Abschnitt 5.1).Diese Effekte können dosisabhängig sein und werden bei Dosierungen, die höher sind als die für dieLangzeitanwendung empfohlenen, häufiger beobachtet. Bei Patienten mit Hypertonie,

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Herzinsuffizienz oder Neigung zur vermehrten Flüssigkeitsretention in der Anamnese ist dieBehandlung mit Valdecoxib in der niedrigsten empfohlenen Dosierung einzuleiten.

Bei Patienten mit Dehydratation muss die Behandlung mit Valdecoxib mit Vorsicht begonnen werden.In diesem Fall ist es ratsam, die Patienten zunächst zu rehydrieren und dann mit der Valdecoxib-Therapie zu beginnen.

Valdecoxib darf bei Patienten mit mäßigen Leberfunktionsstörungen (Child-Pugh Klasse B) nur mitVorsicht angewendet werden (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2).

Valdecoxib kann Fieber maskieren (siehe Abschnitt 5.1). Im Zusammenhang mit der Anwendung vonNSAR und in nichtklinischen Studien mit Valdecoxib wurde in Einzelfällen eine Verschlimmerungvon Weichteilinfektionen beschrieben (siehe Abschnitt 5.3). Die Operationswunde bei Patienten, diemit Valdecoxib behandelt werden, sollte sehr sorgfältig auf Anzeichen einer Infektion beobachtetwerden.

Bei Patienten, die mit Valdecoxib behandelt wurden, traten Perforationen des oberenGastrointestinaltraktes, Ulcera oder Blutungen (PUBs) auf. Daher ist bei Patienten mitgastrointestinalen Vorerkrankungen, wie Ulcera und entzündlichen Magen-Darm-Erkrankungen, oderbei Patienten mit einem speziellen Risiko Vorsicht geboten.

Bei älteren Patienten und solchen mit signifikanten Begleiterkrankungen kann das Risiko für einekardiale Dysfunktion und für gastrointestinale und renale Nebenwirkungen erhöht sein. Daher solltendiese Patienten unter angemessener ärztlicher Beobachtung stehen.

Wegen der fehlenden Wirkung auf die Thrombozyten ist Valdecoxib kein Ersatz fürAcetylsalicylsäure zur kardiovaskulären Prophylaxe (siehe Abschnitt 4.5).

Bei einer gleichzeitigen Anwendung von Valdecoxib mit Warfarin ist Vorsicht geboten (sieheAbschnitt 4.5).

Wie bei anderen Arzneimitteln, die bekannterweise COX-2 hemmen, wird die Anwendung vonValdecoxib bei Frauen, die schwanger werden möchten, nicht empfohlen (siehe Abschnitte 4.6 und5.1).

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen Pharmakodynamische WechselwirkungenDie Therapie mit Antikoagulantien muss insbesondere in den ersten Tagen nach Beginn oderÄnderung der Valdecoxib-Therapie bei Patienten überwacht werden, die Warfarin oder ähnlicheArzneimittel erhalten, da bei diesen Patienten ein erhöhtes Blutungsrisiko besteht.

Valdecoxib hat keine Wirkung auf die durch Acetylsalicylsäure hervorgerufene Hemmung derThrombozytenaggregation oder auf die Blutungszeiten. Dies zeigte sich bei parenteraler Gabe desProdrug Parecoxib-Natrium gemeinsam mit Acetylsalicylsäure. Klinische Studien zeigen, dassValdecoxib zusammen mit niedrigdosierter Acetylsalicylsäure zur kardiovaskulären Prophylaxegegeben werden kann (siehe Abschnitt 4.4). Jedoch führt die kombinierte Anwendung von niedrigdosierter Acetylsalicylsäure mit Valdecoxib im Vergleich zur alleinigen Anwendung von Valdecoxibzu einem erhöhten Risiko für gastrointestinale Ulcera oder andere Komplikationen. NSAR können die Wirkung von Diuretika und Antihypertensiva reduzieren. Wie bei NSAR kann dasRisiko einer akuten Niereninsuffizienz ansteigen, wenn Valdecoxib zusammen mit ACE-Hemmernoder Diuretika angewendet wird. Es wird angenommen, dass die gleichzeitige Verabreichung von NSAR und Cyclosporin oderTacrolimus die nierenschädigende Wirkung von Cyclosporin oder Tacrolimus verstärkt. Die

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Nierenfunktion muss überwacht werden, wenn Valdecoxib mit einem dieser Arzneimittel zusammenangewendet wird. Wirkungen anderer Arzneimittel auf die Pharmakokinetik von ValdecoxibBeim Menschen wird Valdecoxib hauptsächlich über die Isoenzyme CYP3A4 und 2C9 metabolisiert.Deshalb ist bei gleichzeitiger Anwendung von Valdecoxib mit Arzneimitteln, die CYP3A4 und 2C9inhibieren, Vorsicht geboten.

Die Valdecoxib-Plasmaexposition (AUC) war bei gleichzeitiger Anwendung mit Fluconazol (einvorwiegender CYP2C9-Hemmer) um 62 % , bei gleichzeitiger Anwendung mit Ketoconazol(CYP3A4-Hemmer) um 38 % erhöht. Bei Patienten, die Fluconazol oder Ketoconazol erhalten, sollteeine Valdeocxib-Behandlung daher mit der niedrigsten empfohlenen Dosierung eingeleitet werden.

Bei gleichzeitiger Gabe von Valdecoxib (40 mg zweimal täglich) und Phenytoin (300 mg einmaltäglich), einem CYP3A4-Induktor, wurde nach 12 Tagen eine Verringerung der Plasmaexposition(AUC) von Valdecoxib um 27 % beobachtet. Die Abnahme der Valdecoxib-Plasmaexposition waraufgrund der bekannten enzyminduzierenden Wirkung von Phenytoin zu erwarten und wurde als nichtklinisch relevant angesehen, deshalb ist eine Erhöhung der Valdecoxib-Dosis bei gleichzeitigerAnwendung von Phenytoin nicht erforderlich. Diese Ergebnisse müssen jedoch von Ärztenberücksichtigt werden, wenn Valdecoxib gemeinsam mit CYP3A4-Induktoren wie etwaCarbamazepin oder Dexamethason angewendet wird. Eine klinisch signifikante Abnahme der AUCvon Valdecoxib kann bei gleichzeitiger Anwendung von stärkeren Enzyminduktoren wie etwaRifampicin auftreten.

Die gleichzeitige Anwendung von Valdecoxib mit einem Antazidum (Aluminium-Magnesium-Hydroxid) hatte keinen signifikanten Einfluss auf Geschwindigkeit und Ausmaß der Resorption vonValdecoxib. Wirkung von Valdecoxib auf die Pharmakokinetik anderer ArzneimittelEine Behandlung mit Valdecoxib (40 mg zweimal täglich über 7 Tage) führte bei Dextromethorphan(CYP2D6-Substrat) zu einem 3-fachen Anstieg der Plasmakonzentration. Daher ist bei gleichzeitigerAnwendung von Valdecoxib und Arzneimitteln, die hauptsächlich über CYP2D6 metabolisiert werdenund einen engen therapeutischen Bereich besitzen (z. B. Flecainid, Propafenon, Metoprolol), Vorsichtgeboten.

Die Omeprazol-Plasmaexposition (CYP2C19-Substrat) von 40 mg einmal täglich war nachAnwendung von Valdecoxib 40 mg zweimal täglich für 7 Tage um 46 % erhöht, während diePlasmaexposition von Valdecoxib unverändert war. Diese Ergebnisse weisen darauf hin, dassValdecoxib – obwohl es nicht durch CYP2C19 metabolisiert wird – ein Hemmer dieses Isoenzymssein kann. Daher ist bei der Anwendung von Valdecoxib zusammen mit Arzneimitteln, diebekannterweise CYP2C19-Substrate sind (z. B. Omeprazol, Phenytoin, Diazepam oder Imipramin),Vorsicht geboten.

Bei Wechselwirkungsstudien an Patienten mit rheumatoider Arthritis, die wöchentlich intramuskulärMethotrexat erhielten, hatte oral gegebenes Valdecoxib (40 mg zweimal täglich) keine klinischsignifikante Wirkung auf die Plasmakonzentration von Methotrexat. Allerdings sollte beigleichzeitiger Anwendung dieser beiden Arzneimittel eine angemessene Überwachung derMethotrexat-bedingten Toxizität in Erwägung gezogen werden.

Eine gleichzeitige Anwendung von Valdecoxib (40 mg zweimal täglich über 7 Tage) und Lithiumführte zu einer signifikanten Abnahme der Serum-Clearance (25 %) und der renalen Clearance (30 %)von Lithium mit einer um 34 % höheren Serumexposition, als bei Behandlung mit Lithium alleine.Die Serumkonzentration von Lithium muss bei Patienten, die Lithium erhalten, zu Beginn oder beieiner Änderung der Valdecoxib-Therapie engmaschig überwacht werden. Lithiumcarbonat (450 mgzweimal täglich über 7 Tage) hatte keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Valdecoxib.

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Valdecoxib (40 mg zweimal täglich) hemmt den Metabolismus des kombinierten oralenKontrazeptivums Ethinylestradiol (35 Mikrogramm)/Norethindron (1 mg), wobei sich diePlasmaexposition für Ethinylestradiol um 34 % und für Norethindron um 20 % erhöht. Dieser Anstiegder Plasmakonzentration von Ethinylestradiol sollte bei der Auswahl eines Kontrazeptivums zurgleichzeitigen Anwendung mit Valdecoxib berücksichtigt werden. Eine Erhöhung derPlasmaexposition für Ethinylestradiol kann zu einem vermehrten Auftreten von Nebenwirkungen inVerbindung mit oralen Kontrazeptiva führen (z. B. venöse thromboembolische Ereignisse bei Frauenmit erhöhtem Risiko).

Die gemeinsame Anwendung von Valdecoxib und Glibenclamid (CYP3A4-Substrat) hatte wedereinen Einfluss auf die Pharmakokinetik (Exposition) noch auf die Pharmakodynamik (Blutzucker- undInsulinspiegel) von Glibenclamid. Injizierbare Anästhetika: Weder die Pharmakokinetik (Metabolismus und Exposition) noch diePharmakodynamik (EEG-Effekte, psychomotorische Untersuchungen und Erwachen aus derSedierung) von i.v.-verabreichtem Propofol (CYP2C9-Substrat) oder i.v.-verabreichtem Midazolam(CYP3A4-Substrat) wird durch die Gabe von Valdecoxib nach i.v.-Anwendung des Prodrugs,Parecoxib-Natrium, beeinflusst. Die gleichzeitige Anwendung von Valdecoxib hat auch keinenklinisch signifikanten Einfluß auf die CYP3A4 vermittelte hepatische oder intestinale Metabolisierungvon oral verabreichtem Midazolam. Die gleichzeitige i.v.-Anwendung von Parecoxib-Natrium zeigt,dass Valdecoxib keine signifikante Wirkung auf die Pharmakokinetik von i.v.-verabreichtem Fentanylund i.v.-verabreichtem Alfentanil (CYP3A4-Substrate) hat. Inhalierbare Anästhetika: Es wurden keine spezifischen Wechselwirkungsstudien durchgeführt. BeiStudien, in denen Valdecoxib präoperativ angewendet wurde, ergab sich kein Hinweis aufpharmakodynamische Wechselwirkungen zwischen vor der Operation verabreichtem Valdecoxib undLachgas oder Isofluran (siehe Abschnitt 5.1).

4.6 Schwangerschaft und Stillzeit Schwangerschaft:Wie bei anderen Arzneimitteln, die COX-2 hemmen, wird die Anwendung von Valdecoxib beiFrauen, die schwanger werden möchten, nicht empfohlen. (siehe Abschnitte 4.4, 5.1 und 5.3).

Die Anwendung von Valdecoxib im letzten Trimenon der Schwangerschaft ist kontraindiziert, da eswie andere Arzneimittel, für die eine Hemmung der Prostaglandinsynthese bekannt ist, einenvorzeitigen Verschluss des Ductus arteriosus Botalli oder Wehenschwäche verursachen kann (sieheAbschnitte 4.3, 5.1 und 5.3). Valdecoxib darf deshalb während der ersten beiden Trimena derSchwangerschaft oder während des Geburtsvorgangs nicht angewendet werden, es sei denn, dermögliche Nutzen für die Patientin ist größer als das mögliche Risiko für den Fötus.

Es liegen keine adäquaten Daten zur Anwendung von Valdecoxib bei Schwangeren oder während desGeburtsvorgangs vor. Studien an Tieren haben Wirkungen auf die Reproduktionsfähigkeit gezeigt(siehe Abschnitte 5.1 und 5.3). Das potentielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt.

Stillzeit:Valdecoxib und ein aktiver Metabolit des Valdecoxib gehen in die Milch von Ratten über. Es ist nichtbekannt, ob Valdecoxib beim Menschen in die Muttermilch übergeht. Valdecoxib darf nicht beistillenden Frauen angewendet werden (siehe Abschnitte 4.3 und 5.3). 4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen von Valdecoxib auf die Verkehrstüchtigkeit oder dasBedienen von Maschinen durchgeführt. Jedoch dürfen Patienten, die sich unter Behandlung mitValdecoxib benommen, schwindelig oder schläfrig fühlen, weder aktiv am Straßenverkehr teilnehmennoch Maschinen bedienen.

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4.8 Nebenwirkungen

Die klinische Unbedenklichkeit von Valdecoxib ist an mehr als 10.000 Patienten untersucht worden;dabei wurden mehr als 2.500 Arthritis-Patienten länger als 6 Monate und mehr als 600 Arthritis-Patienten mindestens ein Jahr lang behandelt. Die folgenden Nebenwirkungen wurden häufiger als bei Placebo beobachtet, und innerhalb einerGruppe von insgesamt 4824 Patienten berichtet, denen im Rahmen von 24 Placebo-kontrolliertenStudien bei akutem Schmerz (nach Operationen im Mundbereich, gynäkologischen Operationen,Leistenbruch-Operationen, orthopädischen Operationen oder aorto-koronaren Bypass-Operationen,ebenso wie bei primärer Dysmenorrhoe) oder rheumatischen Erkrankungen (Osteoarthrose undrheumatoide Arthritis) 10 – 40 mg Valdecoxib als Einzel- oder Mehrfachdosen bis zu 80 mg täglichangewendet wurden. Bei den Studien zum akuten Schmerz und zur Arthrose lagen die Abbruchratenaufgrund von Nebenwirkungen bei den mit Valdecoxib behandelten Patienten bei 2,3% bzw. 6,8% undbei den mit Placebo behandelten Patienten bei 1,6% bzw. 6,0%.

Häufig ( � 1/100, < 1/10)Vegetatives Nervensystem: Mundtrockenheit, HypertonieKörper allgemein: periphere ÖdemeGastrointestinaltrakt: Völlegefühl, Bauchschmerzen, alveoläre Osteitis, Diarrhoe, Dyspepsie,Aufstossen, ÜbelkeitPsyche: Schlaflosigkeit, SomnolenzErythrozyten: AnämieAtemwege: Husten, Pharyngitis, SinusitisHaut und Hautanhangsgebilde: Pruritus, AusschlagNiere und ableitende Harnwege: Harnwegsinfektion

Gelegentlich (� 1/1.000, < 1/100)Vegetatives Nervensystem: Verschlechterung einer bestehenden Hypertonie, SynkopeKörper allgemein: abnormale seröse Wunddrainage im Sternum, Verstärkung einer bestehendenAllergie, generalisiertes Ödem, periorbitale Schwellung, WundinfektionHerz-Kreislauf: HerzinsuffizienzZentrales und peripheres Nervensystem: erhöhter Muskeltonus, Hypoästhesie, ParästhesieGastrointestinaltrakt: Duodenitis, Gastroenteritis, Gastroduodenalulcera, gastroösophagealer Reflux,StomatitisHerzfrequenz und Herzrhythmus: PalpitationenLeber und Galle: AST erhöht, ALT erhöhtStoffwechsel und Ernährung: erhöhte alkalische Phosphatase, erhöhte BUN-Werte, erhöhtes Kreatinin,erhöhte Kreatinphosphokinase, GewichtszunahmeThrombozyten, Blutungen und Blutgerinnung: EkchymosePsyche: Angstzustände, Verwirrtheit, NervositätImmunsystem: Moniliasis, VirusinfektionAtemwege: Bronchospasmen, PneumonieHaut und Hautanhanggebilde: UrtikariaSinnesorgane: Veränderung des GeschmacksinnesNieren und ableitende Harnwege: Albuminurie, Hämaturie, OligurieVaskulär (extrakardial): HämatomAuge: verschwommenes Sehen, Konjunktivitis

Selten (� 1/10.000, < 1/1.000)Zentrales und peripheres Nervensystem: DysphonieGastrointestinaltrakt: Blutstuhl, Bluterbrechen, DarmverschlussThrombozyten, Blutungen und Blutgerinnung: ThrombozytopeniePsyche: DepressionHaut und Hautanhanggebilde: Angioödem, LichtempfindlichkeitNiere und ableitende Harnwege: NephritisVaskulär (extrakardial): zerebrovaskuläre Störungen

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Leukozyten und retikuloendotheliales System: Leukopenie

Bei Patienten, die sich einer aorto-koronaren Bypass-Operation unterzogen haben, kann es nachAnwendung von Valdecoxib 80 mg/Tag zu einem erhöhten Risiko von Nebenwirkungen wie z. B.zerebrovaskuläre Vorfälle, Nierenfunktionsstörungen oder Komplikationen bei der sternalenWundheilung kommen.Die folgenden seltenen schwerwiegenden Nebenwirkungen wurden in Verbindung mit derAnwendung von NSAR beschrieben und können auch für Valdecoxib nicht ausgeschlossen werden:akute Niereninsuffizienz, Hepatitis.

Bei der Anwendung nach Markteinführung wurden die folgenden Nebenwirkungen beobachtet:Anaphylaktische Reaktionen, Angioödeme, Erythema multiforme, Stevens-Johnson-Syndrom,exfoliative Dermatitis und toxische epidermale Nekrolyse (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).

4.9 Überdosierung Es wurde kein Fall einer Valdecoxib-Überdosierung berichtet.

Patienten sollen im Falle einer Überdosierung symptomatisch und unterstützend behandelt werden.Valdecoxib wird durch Hämodialyse nicht entfernt. Diurese oder Alkalisierung des Urins sindaufgrund der hohen Proteinbindung von Valdecoxib nicht geeignet.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN 5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften Pharmakotherapeutische Gruppe: Coxibe, ATC-Code: M01AH03 Der Wirkungsmechanismus von Valdecoxib beruht auf einer Hemmung der Cyclooxygenase-2 (COX-2)-vermittelten Prostaglandinsynthese. Die Cyclooxygenase ist verantwortlich für die Bildung vonProstaglandinen. Es wurden 2 Isoformen, COX-1 und COX-2, identifiziert. Die COX-2 ist diejenigeIsoform des Enzyms, für die gezeigt wurde, dass sie durch proinflammatorische Reize induziert wird,und für die postuliert wird, dass sie primär für die Synthese prostanoider Mediatoren von Schmerz,Entzündung und Fieber verantwortlich ist. In therapeutischen Dosierungen wirkt Valdecoxib alsselektiver COX-2-Hemmer von peripheren und zentralen Prostaglandinen und hemmt die COX-1nicht, wodurch die COX-1-abhängigen physiologischen Prozesse in Geweben, insbesondere Magen,Darm und Thrombozyten, nicht beeinflusst werden. COX–2 ist vermutlich auch an der Ovulation,Implantation, dem Verschluss des Ductus arteriosus Botalli und zentralnervösen Funktionen(Fieberinduktion, Schmerzwahrnehmung und kognitive Funktionen) beteiligt.

Osteoarthrose: Valdecoxib wurde in sechs randomisierten, kontrollierten Doppelblindstudien an ca.2670 Osteoarthrose-Patienten über eine Dauer von 6 bis 52 Wochen untersucht. Valdecoxib 10 mgund 20 mg einmal täglich führte im Vergleich zu Placebo zu einer signifikanten Besserung und zeigtein zwei Studien über 12 Wochen bei Patienten mit Osteoarthrose der Hüfte oder des Knies bei einerkombinierten Bewertung von Schmerz-, Steifigkeits- und Körperfunktions-Messgrößen eine mitNaproxen 500 mg zweimal täglich vergleichbare Wirksamkeit. Eine Linderung derArthroseschmerzen wurde schon innerhalb von 24 Stunden nach der ersten Anwendung berichtet. Ineiner Studie über 26 Wochen an Patienten mit Osteoarthrose der Hüfte oder des Knies (einige davonauch mit Osteoarthrose der Hand und/oder Wirbelsäule) konnte gezeigt werden, dass Valdecoxib 10mg und 20 mg einmal täglich klinisch mit Diclofenac 75 mg zweimal täglich vergleichbar war. Rheumatoide Arthritis: Valdecoxib wurde in fünf randomisierten, kontrollierten Doppelblindstudienan 2684 Patienten über 6 bis 26 Wochen untersucht. 10 und 20 mg Valdecoxib zeigten in zwei Studienüber 12 Wochen sowohl anhand kombinierter klinischer, Labor- und funktionaler Messgrößen alsauch hinsichtlich einer Reduktion der Gelenkschmerzen und Empfindlichkeit bei rheumatoiderArthritis eine Überlegenheit gegenüber Placebo und eine mit Naproxen 500 mg zweimal täglich

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vergleichbare Wirkung. In einer 26-wöchigen Studie zeigte sich, dass 20 mg und 40 mg Valdecoxibeinmal täglich eine mit Diclofenac 75 mg zweimal täglich vergleichbare Wirksamkeit hatte. ImVergleich zu 20 mg erbrachten 40 mg Valdecoxib jedoch keinen zusätzlichen Effekt. Valdecoxibwurde in Kombination mit Kortikosteroiden und/oder DMARDs, wie z. B. Methotrexat, Goldsalzenund Hydroxychloroquin erfolgreich angewendet.

Primäre Dysmenorrhoe: Bei primärer Dysmenorrhoe benötigte die Mehrzahl der Patientinnen nur eineEinzeldosis von 40 mg Valdecoxib zur Linderung der Menstruationsschmerzen.

Gastrointestinale Studien: In zwei Studien über 12 Wochen an 1866 Osteoarthrose-Patienten betrugdie Häufigkeit endoskopisch festgestellter gastroduodenaler Ulzera unter Anwendung von Valdecoxib10 mg und 20 mg täglich 3-7 % und war statistisch signifikant niedriger als bei mit Naproxen 500 mgzweimal täglich (13 %), Ibuprofen 800 mg dreimal täglich (16%) oder Diclofenac 75 mg zweimaltäglich (17 %). Die Häufigkeitsrate unter Placebo betrug 6-7 %.

In einer Studie über 26 Wochen, wurden nach 14 Wochen endoskopische Untersuchungen aninsgesamt 1217 Patienten mit Osteoarthrose oder rheumatoider Arthritis durchgeführt. Die Patientenwurden entweder mit Valdecoxib 20 mg bzw. 40 mg zweimal täglich, oder Naproxen 500 mg zweimaltäglich behandelt. Die Rate der gastroduodenalen Ulcera war bei den Patienten, die eine der beidenValdecoxibdosen erhielten, signifikant geringer (4 bzw. 8 %) als bei denjenigen, die Naproxenerhielten (18 %). In einer zweiten Studie über 26 Wochen wurde eine Endoskopie nur am Ende derStudie an 722 Patienten mit rheumatoider Arthritis durchgeführt. Diese Patienten erhielten entwederValdecoxib 20 mg bzw. 40 mg einmal täglich oder Diclofenac 75 mg zweimal täglich. Die Rate dergastroduodenalen Ulcera war bei den Patienten die eine der beiden Valdecoxibdosen erhielten,signifikant niedriger (4 – 6 %) als bei den Patienten die Diclofenac erhielten (16 %).

In einer prospektiven Analyse von 8 kontrollierten Studien über 12 bis 26 Wochen mit 7434 Patientenmit Osteoarthrose und rheumatoider Arthritis war unter Valdecoxib 5 - 80 mg pro Tag die auf ein Jahrberechnete Inzidenz von Ulcuskomplikationen (makroskopischen Blutungen, Perforationen oderVerschlüssen) signifikant niedriger (0,67 %) als die ebenfalls auf ein Jahr berechneten Inzidenzratenmit den NSAR-Vergleichssubstanzen (1,97 %), Naproxen 500 mg zweimal täglich, Ibuprofen 800 mgdreimal täglich und Diclofenac 75 mg zweimal täglich. Valdecoxib 5 - 80 mg pro Tag zeigte, obwohlnumerisch höher, keinen statistisch signifikanten Unterschied gegenüber Placebo. Der therapeutischeDosisbereich bei Osteoarthrose und rheumatoider Arthritis liegt bei 10 - 20 mg pro Tag.

Nierenfunktion: Die Wirkungen von Valdecoxib (10 mg oder 20 mg/Tag) auf die Nierenfunktionwurden bei 5 Placebo- und Verum-kontrollierten Arthritis-Studien mit einer Dauer von 12 Wochen aninsgesamt 1806 Patienten mit Osteoarthrose oder rheumatoider Arthritis untersucht, wobei dieBewertung im Vergleich zu Placebo oder konventionellen NSAR anhand von prospektiv festgelegtengepoolten Analysen von im voraus definierten renalen Ereignissen erfolgte. Die Häufigkeit der renalenEreignisse, die bei dieser Analyse ermittelt wurden, war mit Valdecoxib 10 mg oder 20 mg täglich (3– 4 %), Ibuprofen 800 mg dreimal täglich (7 %), Naproxen 500 mg zweimal täglich (2 %) undDiclofenac 75 mg zweimal täglich (4 %) signifikant höher als bei den mit Placebo behandeltenPatienten (1 %). In allen Verumgruppen war die Mehrzahl der renalen Ereignisse entweder durch dasAuftreten von Ödemen oder durch eine Verschlechterung des Blutdruckes bedingt.

Thrombozytenstudien: In einer Reihe von kleinen Studien mit mehrmalige Gabe an gesunde junge undältere (≥ 65 Jahre) Probanden zeigten bis zu 7 Tage verabreichte Einzel- und Mehrfachdosen vonValdecoxib (10 mg bis 40 mg zweimal täglich) im Vergleich zu Placebo keine Auswirkung auf dieThrombozytenaggregation oder die Blutungszeit.

Der Unterschied in der Hemmung der Thrombozytenfunktion zwischen manchen COX-1 hemmendenNSAR und selektiven COX-2-Hemmern könnte möglicherweise von klinischer Relevanz bei Patientensein, die für eine Thromboembolie besonders gefährdet sind. COX-2-selektive Hemmer reduzieren dieBildung von systemischem (und damit möglicherweise auch von epithelialem) Prostacyclin, ohne dasThromboxan der Thrombozyten zu beeinflussen. Die klinische Bedeutung dieser Beobachtungen istnoch nicht geklärt. Bei chronischer Anwendung (6-52 Wochen) von Valdecoxib bei Patienten mit

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Osteoarthrose und rheumatoider Arthritis zeigte sich kein erhöhtes Risiko für schwerwiegendekardiovaskuläre Morbidität, ungeachtet des jeweiligen kardiovaskulären Risikos: die auf ein Jahrberechnete Inzidenz von unerwünschten myokardialen, peripheren oder zerebrovaskulären Ereignissenwar unter Valdecoxib 10 mg (1,2%) und 20 mg (1,0%) ähnlich wie unter den COX-1-hemmendenNSAR Naproxen 500 mg zweimal täglich, Ibuprofen 800 mg dreimal täglich und Diclofenac 75 mgzweimal täglich (2%). Die Häufigkeit bei Placebo lag bei 1,2%. 5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften ResorptionValdecoxib wird rasch resorbiert und erreicht nach ca. 3 Stunden maximale Plasmakonzentrationen.Nach oraler Anwendung beträgt die absolute Bioverfügbarkeit von Valdecoxib 83%. Nahrungsmittelhaben keinen signifikanten Einfluss auf die maximale Plasmakonzentration (Cmax) oder das Ausmaßder Resorption (AUC). Wird Valdecoxib jedoch mit einer fettreichen Mahlzeit eingenommen,verzögert sich die Zeit bis zum Erreichen der maximalen Plasmakonzentration (Tmax ) um 1 - 2Stunden. Die gleichzeitige Anwendung von Valdecoxib mit einem Antazidum (Aluminium-Magnesium-Hydroxid) hat keinen signifikanten Einfluss auf Geschwindigkeit und Ausmaß derResorption von Valdecoxib. Die Bioverfügbarkeit von oral angewendetem Valdecoxib war klinisch nicht signifikantunterschiedlich zu jener von intravenös angewendetem Parecoxib-Natrium (Prodrug von Valdecoxib).

Für die Einmalgabe von Valdecoxib konnte hinsichtlich der Valdecoxib-Plasmaexposition (AUC)annähernde Dosisproportionalität gezeigt werden. Nach Anwendung von Mehrfachdosen (bis zu 100mg täglich über 14 Tage) steigt die Valdecoxib AUC ab einer Dosierung von mehr als 10 mg zweimaltäglich nicht-linear an. Verglichen zur AUC nach Einmalgabe wird dieser nicht-lineare Anstieg von 25- 45 % als klinisch nicht signifikant angesehen und erfordert keine Dosisreduktion. Steady-State-Plasmakonzentrationen werden vor Tag 4 erreicht. VerteilungDas Verteilungsvolumen von Valdecoxib beträgt ca. 55 Liter. Die Plasmaproteinbindung(hauptsächlich an Albumin) beträgt ca. 98 % und ist über einen Bereich von 21 bis 2384 ng/mlkonzentrationsunabhängig. Valdecoxib und sein aktiver Metabolit werden überwiegend anErythrozyten gebunden, so dass ein Blut-Plasma-Verhältnis von ca. 2:1 entsteht. Es konnte gezeigt werden, dass Valdecoxib die Plazenta von Ratten und Kaninchen passiert.Valdecoxib wird auch in der Cerebrospinalflüssigkeit von Ratten gefunden. MetabolisierungValdecoxib unterliegt einer ausgeprägten hepatischen Metabolisierung über verschiedene Abbauwege,einschließlich über Isoenzyme Cytochrom P-450 (CYP) 3A4 und CYP2C9 sowie CYP-unabhängigedirekte Glukuronidierung der Sulfonamid-Untereinheit.Nach Mehrfachgabe tritt keine klinisch signifikante Auto-Induktion des Valdecoxib-Abbaus auf. Ein aktiver Metabolit von Valdecoxib wurde im menschlichen Plasma mit annähernd 10 % derValdecoxib-Konzentration festgestellt. Dieser Metabolit, der ein COX-2-selektiver Hemmer mitgeringerer Potenz als die Ausgangssubstanz ist, unterliegt ebenfalls einem ausgeprägten Metabolismusund macht weniger als 2 % der in Urin und Stuhl ausgeschiedenen Valdecoxib-Dosis aus. Er zeigtnach Mehrfachanwendung eine annähernd lineare Pharmakokinetik und hat eine mit Valdecoxibvergleichbare Eliminationshalbwertszeit. Aufgrund seiner geringen Konzentration im systemischenKreislauf ist nicht davon auszugehen, dass der Metabolit einen signifikanten Einfluss auf dieSicherheit oder Wirksamkeit von Valdecoxib hat. EliminierungValdecoxib wird überwiegend über hepatische Metabolisierung eliminiert, wobei weniger als 5 % desWirkstoffes unverändert über Urin und Faeces ausgeschieden werden. Ungefähr 70 % der Dosiswerden in Form von inaktiven Metaboliten im Urin ausgeschieden, ca. 20 % als Valdecoxib-N-

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Glucuronid. Die Eliminationshalbwertszeit (t ½) beträgt ca. 8-11 Stunden und die Plasma-Clearanceca. 6 l/h. Ältere PatientenValdecoxib wurde im Rahmen von Pharmakokinetik- und Therapie-Studien an 2.500 ältere Patientenzwischen 65 und 92 Jahren angewendet. Bei gesunden älteren Freiwilligen war die tatsächlicheClearance von Valdecoxib nach oraler Anwendung verringert, was verglichen mit gesunden jungenFreiwilligen, zu einer ungefähr 40 % höheren Plasmaexposition (AUC) von Valdecoxib führte.Bezogen auf das Körpergewicht war die Steady-State-Plasmaexposition von Valdecoxib bei älterenFrauen ca. 16 % höher als bei älteren Männern (siehe Abschnitt 4.2).

NierenfunktionsstörungenDa die renale Elimination für die Verteilung von Valdecoxib nicht wesentlich ist, wurde bei Patientenmit schweren Nierenfunktionsstörungen oder bei Patienten mit Hämodialyse keine klinischsignifikante Veränderung der Valdecoxib-Clearance beobachtet. Zusätzlich bewirkt die Anwendungvon Valdecoxib bei Patienten mit leichten bis schweren Nierenfunktionsstörungen keine signifikanteVeränderung der durchschnittlichen Kreatinin-Clearance (siehe Abschnitt 4.2).

LeberfunktionsstörungenFür die Behandlung von Osteoarthrose und rheumatoider Arthritis sollte die niedrigste empfohleneDosis (10 mg einmal täglich) angewendet werden. Bei Behandlung der primären Dysmenorrhoe solltedie Tagesdosis 20 mg nicht überschreiten, da die Valdecoxib-Plasmakonzentration bei Patienten mitmäßigen Leberfunktionsstörungen im Vergleich zu Patienten mit normaler Leberfunktion signifikant(130 %) erhöht war. Patienten mit schweren Leberfunktionsstörungen wurden nicht untersucht,deshalb ist die Anwendung von Valdecoxib bei Patienten mit schweren Leberfunktionsstörungenkontraindiziert (siehe Abschnitte 4.2 und 4.3). 5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit Präklinische Daten aus Standarduntersuchungen zu Sicherheitspharmakologie, chronischer Toxizität,Genotoxizität oder Karzinogenität erbrachten keinen Hinweis auf ein spezielles Risiko beimMenschen.

Bei chronischen Toxizitätsstudien wurden – wie bei anderen COX-Hemmern – Nebenwirkungen aufden Gastrointestinaltrakt und die Nieren beobachtet, die beim 2- bis 5-fachen der therapeutischenExposition, die beim Menschen bei chronischer Gabe von 20 mg/Tag erreicht wird, auftraten. Beidiesen Studien erhöhte sich die systemische Exposition von Valdecoxib mit der Anwendungsdauerund war mit einer erhöhten Häufigkeit an beobachteten Nebenwirkungen verbunden. DieValdecoxibbehandlung war mit einer Verschlimmerung und einer verzögerten Abheilung vonHautinfektionen assoziiert, ein Effekt, der wahrscheinlich mit der COX-2-Hemmung inZusammenhang stehen dürfte.

In Studien zur Reproduktionstoxizität wurde bei Ratten, in Abwesenheit maternaler Toxizität, eineAbnahme der Ovulationen, der Implantationen und der Zahl der lebenden Föten (vermehrte Prä- undPostimplantationsverluste sowie eine Tendenz zu erhöhter früher Resorption) beobachtet,beiValdecoxib-Expositionsspiegeln, die vergleichbar mit der therapeutischen Exposition beimMenschen nach chronischer Gabe von 20 mg/Tag waren. Die Wirkungen auf die Ovulation erwiesensich als reversibel. Die Exposition mit Valdecoxib beeinträchtigt die Fertilität männlicher Ratteneinschließlich Spermazahlen, Spermamotilität oder Spermamorphologie nicht.

Valdecoxib wird bei Ratten und Kaninchen nicht als teratogen wirksam angesehen. Jedoch kam esbeim Kaninchen bei Dosierungen, die keine maternale Toxizität bewirkten, zu einer vermehrtenHäufigkeit von Resorptionen, einer verringerten Wurfgröße, einem geringfügig reduzierten Gewichtder Föten und zu einer möglicherweise behandlungsbedingten Erhöhung der Häufigkeit vonSkelettmissbildungen.

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Laktierende Ratten, denen Valdecoxib als Einzeldosis verabreicht wurde, wiesen in der MilchKonzentrationen an Valdecoxib und einem aktiven Valdecoxib-Metaboliten, vergleichbar denen immütterlichen Plasma, auf. In einer peri- und postnatalen Studie an Ratten ergab sich eine erhöhte Inzidenz an postnatalerSterblichkeit der Nachkommen bei einer Exposition von ungefähr dem 5- bis 7-fachen dertherapeutischen Exposition beim Menschen nach Gabe von 20 mg/Tag. Bei allen Gruppen, dieValdecoxib erhielten, wurde eine verlängerte Trächtigkeitsdauer beobachtet.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN 6.1 Hilfsstoffe Lactose-Monohydrat, mikrokristalline Cellulose, vorverkleisterte Maisstärke, Croscarmellose-Natriumund Magnesiumstearat.

Der Filmüberzug enthält Titandioxid (E 171), Hypromellose (E 464), Macrogol 400, Polysorbat 80 (E433).

6.2 Inkompatibilitäten Nicht zutreffend. 6.3 Dauer der Haltbarkeit 3 Jahre

6.4 Besondere Lagerungshinweise Keine besonderen Anforderungen an die Lagerung. 6.5 Art und Inhalt der Behältnisse 5 Tabletten10 Tabletten20 Tabletten30 Tabletten50 Tabletten100 TablettenPVC/Aluminium-Blister

30 x 1 Tablette100 x 1 TablettePerforierte PVC/Aluminium-Blister zur Abgabe von Einzeldosen

300 Tabletten500 TablettenHDPE-Flaschen

Möglicherweise werden nicht alle Packungsgrößen vermarktet. 6.6 Hinweise für die Handhabung und Entsorgung Keine besonderen Anforderungen.

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7. PHARMAZEUTISCHER UNTERNEHMER Pharmacia Europe EEIGHillbottom RoadHigh WycombeBuckinghamshire HP12 4PXVereinigtes Königreich 8. ZULASSUNGSNUMMER(N) 9. DATUM DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG 10. STAND DER INFORMATION

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2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG Eine Filmtablette enthält 20 mg Valdecoxib. Hilfsstoffe siehe unter 6.1.


Weiß, kapselförmig, mit Prägung “20” auf einer und “7815” auf der anderen Seite.

4. KLINISCHE ANGABEN 4.1 Anwendungsgebiete

Symptomatische Behandlung von Osteoarthrose oder rheumatoider Arthritis.Behandlung der primären Dysmenorrhoe. 4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung Valdyn wird oral angewendet. Valdyn kann mit oder ohne Nahrung eingenommen werden (siehe Abschnitt 5.2). Osteoarthrose und rheumatoide Arthritis: Die empfohlene Dosierung beträgt einmal täglich 10 mg.Für einige Patienten kann sich mit einer Dosierung von 20 mg einmal täglich ein zusätzlicher Nutzenergeben. Als Maximaldosis werden 20 mg einmal täglich empfohlen. Behandlung der primären Dysmenorrhoe: Die empfohlene Dosierung für die symptomatischeBehandlung beträgt 40 mg einmal täglich. Am ersten Behandlungstag kann bei Bedarf eine zusätzlicheDosis von 40 mg eingenommen werden. Danach beträgt die empfohlene Maximaldosis 40 mg einmaltäglich. Ältere Patienten: Bei älteren Patienten (� 65 Jahre), insbesondere bei solchen mit einemKörpergewicht unter 50 kg, ist die Behandlung mit der niedrigsten empfohlenen Dosis fürOsteoarthrose und rheumatoide Arthritis (10 mg einmal täglich) zu beginnen (siehe Abschnitt 5.2). Leberfunktionsstörungen: Bei einer leichten Leberfunktionsstörung (Child-Pugh Klasse A) ist imAllgemeinen eine Dosisanpassung nicht erforderlich. Die Behandlung von Patienten mit mäßigenLeberfunktionsstörungen (Child-Pugh Klasse B) sollte mit Vorsicht begonnen werden. Für dieBehandlung von Osteoarthrose und rheumatoider Arthritis sollte die niedrigste empfohlene Dosierung(10 mg einmal täglich) eingesetzt werden und bei primärer Dysmenorrhoe sollte die Dosis 20 mg nichtüberschreiten. Es liegen keine klinischen Erfahrungen bei Patienten mit schwererLeberfunktionsstörung (Child-Pugh Klasse C) vor, daher ist die Anwendung bei diesen Patientenkontraindiziert (siehe Abschnitte 4.3 und 5.2). Nierenfunktionsstörungen: Aufgrund der Pharmakokinetik ist bei Patienten mit geringer bis mäßiger(Kreatinin-Clearance 30-80 ml/min) oder schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance � 30ml/min) keine Dosisanpassung erforderlich. Jedoch ist bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung oderbei Patienten mit Neigung zur Flüssigkeitsretention Vorsicht geboten (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

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Schwere Leberfunktionsstörungen (Child-Pugh Klasse C). 4.4 Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung Valdecoxib sollte nach einer koronaren Bypass-Operation nur mit Vorsicht angewendet werden, dadiese Patienten ein erhöhtes Risiko für unerwünschte Wirkungen haben können, wie zum Beispielzerebrovaskuläre Vorfälle, Nierenfunktionsstörungen oder Komplikationen bei der sternalenWundheilung (Infektionen, klaffende Wunde), insbesondere solche Patienten mit zerebrovaskulärerErkrankung in der Vorgeschichte oder einem Body Mass Index � 30 kg/m2 (siehe Abschnitt 4.8).



Bei Patienten mit Hypertonie, Herzinsuffizienz oder einer Neigung zur vermehrtenFlüssigkeitsretention in der Anamnese ist Vorsicht geboten. Da die Prostaglandinsynthese-Hemmungzu einer Verschlechterung der Nierenfunktion und zu einer vermehrten Flüssigkeitsretention führenkann, ist bei der Anwendung von Valdecoxib an Patienten mit eingeschränkter NierenfunktionVorsicht geboten (siehe Abschnitt 4.2). Wie bei anderen nicht-steroidalen Antirheumatika (NSAR)wurden bei einigen Patienten unter Langzeitanwendung von Valdecoxib in einer Dosierung von 10 bis20 mg pro Tag Flüssigkeitsretentionen, Ödeme und Bluthochdruck beobachtet (siehe Abschnitt 5.1).Diese Effekte können dosisabhängig sein und werden bei Dosierungen, die höher sind als die für dieLangzeitanwendung empfohlenen, häufiger beobachtet. Bei Patienten mit Hypertonie,Herzinsuffizienz oder Neigung zur vermehrten Flüssigkeitsretention in der Anamnese ist dieBehandlung mit Valdecoxib in der niedrigsten empfohlenen Dosierung einzuleiten.

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Valdecoxib hat keine Wirkung auf die durch Acetylsalicylsäure hervorgerufene Hemmung derThrombozytenaggregation oder auf die Blutungszeiten. Dies zeigte sich bei parenteraler Gabe desProdrug Parecoxib-Natrium gemeinsam mit Acetylsalicylsäure. Klinische Studien zeigen, dassValdecoxib zusammen mit niedrigdosierter Acetylsalicylsäure zur kardiovaskulären Prophylaxegegeben werden kann (siehe Abschnitt 4.4). Jedoch führt die kombinierte Anwendung von niedrigdosierter Acetylsalicylsäure mit Valdecoxib im Vergleich zur alleinigen Anwendung von Valdecoxibzu einem erhöhten Risiko für gastrointestinale Ulcera oder andere Komplikationen. NSAR können die Wirkung von Diuretika und Antihypertensiva reduzieren. Wie bei NSAR kann dasRisiko einer akuten Niereninsuffizienz ansteigen, wenn Valdecoxib zusammen mit ACE-Hemmernoder Diuretika angewendet wird. Es wird angenommen, dass die gleichzeitige Verabreichung von NSAR und Cyclosporin oderTacrolimus die nierenschädigende Wirkung von Cyclosporin oder Tacrolimus verstärkt. DieNierenfunktion muss überwacht werden, wenn Valdecoxib mit einem dieser Arzneimittel zusammenangewendet wird.

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Wirkungen anderer Arzneimittel auf die Pharmakokinetik von ValdecoxibBeim Menschen wird Valdecoxib hauptsächlich über die Isoenzyme CYP3A4 und 2C9 metabolisiert.Deshalb ist bei gleichzeitiger Anwendung von Valdecoxib mit Arzneimitteln, die CYP3A4 und 2C9inhibieren, Vorsicht geboten.







Valdecoxib (40 mg zweimal täglich) hemmt den Metabolismus des kombinierten oralenKontrazeptivums Ethinylestradiol (35 Mikrogramm)/Norethindron (1 mg), wobei sich diePlasmaexposition für Ethinylestradiol um 34 % und für Norethindron um 20 % erhöht. Dieser Anstiegder Plasmakonzentration von Ethinylestradiol sollte bei der Auswahl eines Kontrazeptivums zur

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gleichzeitigen Anwendung mit Valdecoxib berücksichtigt werden. Eine Erhöhung derPlasmaexposition für Ethinylestradiol kann zu einem vermehrten Auftreten von Nebenwirkungen inVerbindung mit oralen Kontrazeptiva führen (z. B. venöse thromboembolische Ereignisse bei Frauenmit erhöhtem Risiko).







4.8 Nebenwirkungen

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Selten (� 1/10.000, < 1/1.000)Zentrales und peripheres Nervensystem: DysphonieGastrointestinaltrakt: Blutstuhl, Bluterbrechen, DarmverschlussThrombozyten, Blutungen und Blutgerinnung: ThrombozytopeniePsyche: DepressionHaut und Hautanhanggebilde: Angioödem, LichtempfindlichkeitNiere und ableitende Harnwege: NephritisVaskulär (extrakardial): zerebrovaskuläre StörungenLeukozyten und retikuloendotheliales System: Leukopenie

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Osteoarthrose: Valdecoxib wurde in sechs randomisierten, kontrollierten Doppelblindstudien an ca.2670 Osteoarthrose-Patienten über eine Dauer von 6 bis 52 Wochen untersucht. Valdecoxib 10 mgund 20 mg einmal täglich führte im Vergleich zu Placebo zu einer signifikanten Besserung und zeigtein zwei Studien über 12 Wochen bei Patienten mit Osteoarthrose der Hüfte oder des Knies bei einerkombinierten Bewertung von Schmerz-, Steifigkeits- und Körperfunktions-Messgrößen eine mitNaproxen 500 mg zweimal täglich vergleichbare Wirksamkeit. Eine Linderung derArthroseschmerzen wurde schon innerhalb von 24 Stunden nach der ersten Anwendung berichtet. Ineiner Studie über 26 Wochen an Patienten mit Osteoarthrose der Hüfte oder des Knies (einige davonauch mit Osteoarthrose der Hand und/oder Wirbelsäule) konnte gezeigt werden, dass Valdecoxib 10mg und 20 mg einmal täglich klinisch mit Diclofenac 75 mg zweimal täglich vergleichbar war. Rheumatoide Arthritis: Valdecoxib wurde in fünf randomisierten, kontrollierten Doppelblindstudienan 2684 Patienten über 6 bis 26 Wochen untersucht. 10 und 20 mg Valdecoxib zeigten in zwei Studienüber 12 Wochen sowohl anhand kombinierter klinischer, Labor- und funktionaler Messgrößen alsauch hinsichtlich einer Reduktion der Gelenkschmerzen und Empfindlichkeit bei rheumatoiderArthritis eine Überlegenheit gegenüber Placebo und eine mit Naproxen 500 mg zweimal täglichvergleichbare Wirkung. In einer 26-wöchigen Studie zeigte sich, dass 20 mg und 40 mg Valdecoxibeinmal täglich eine mit Diclofenac 75 mg zweimal täglich vergleichbare Wirksamkeit hatte. Im

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Vergleich zu 20 mg erbrachten 40 mg Valdecoxib jedoch keinen zusätzlichen Effekt. Valdecoxibwurde in Kombination mit Kortikosteroiden und/oder DMARDs, wie z. B. Methotrexat, Goldsalzenund Hydroxychloroquin erfolgreich angewendet.







Der Unterschied in der Hemmung der Thrombozytenfunktion zwischen manchen COX-1 hemmendenNSAR und selektiven COX-2-Hemmern könnte möglicherweise von klinischer Relevanz bei Patientensein, die für eine Thromboembolie besonders gefährdet sind. COX-2-selektive Hemmer reduzieren dieBildung von systemischem (und damit möglicherweise auch von epithelialem) Prostacyclin, ohne dasThromboxan der Thrombozyten zu beeinflussen. Die klinische Bedeutung dieser Beobachtungen istnoch nicht geklärt. Bei chronischer Anwendung (6-52 Wochen) von Valdecoxib bei Patienten mitOsteoarthrose und rheumatoider Arthritis zeigte sich kein erhöhtes Risiko für schwerwiegendekardiovaskuläre Morbidität, ungeachtet des jeweiligen kardiovaskulären Risikos: die auf ein Jahr

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berechnete Inzidenz von unerwünschten myokardialen, peripheren oder zerebrovaskulären Ereignissenwar unter Valdecoxib 10 mg (1,2%) und 20 mg (1,0%) ähnlich wie unter den COX-1-hemmendenNSAR Naproxen 500 mg zweimal täglich, Ibuprofen 800 mg dreimal täglich und Diclofenac 75 mgzweimal täglich (2%). Die Häufigkeit bei Placebo lag bei 1,2%. 5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften ResorptionValdecoxib wird rasch resorbiert und erreicht nach ca. 3 Stunden maximale Plasmakonzentrationen.Nach oraler Anwendung beträgt die absolute Bioverfügbarkeit von Valdecoxib 83%. Nahrungsmittelhaben keinen signifikanten Einfluss auf die maximale Plasmakonzentration (Cmax) oder das Ausmaßder Resorption (AUC). Wird Valdecoxib jedoch mit einer fettreichen Mahlzeit eingenommen,verzögert sich die Zeit bis zum Erreichen der maximalen Plasmakonzentration (Tmax ) um 1 - 2Stunden. Die gleichzeitige Anwendung von Valdecoxib mit einem Antazidum (Aluminium-Magnesium-Hydroxid) hat keinen signifikanten Einfluss auf Geschwindigkeit und Ausmaß derResorption von Valdecoxib. Die Bioverfügbarkeit von oral angewendetem Valdecoxib war klinisch nicht signifikantunterschiedlich zu jener von intravenös angewendetem Parecoxib-Natrium (Prodrug von Valdecoxib).

Für die Einmalgabe von Valdecoxib konnte hinsichtlich der Valdecoxib-Plasmaexposition (AUC)annähernde Dosisproportionalität gezeigt werden. Nach Anwendung von Mehrfachdosen (bis zu 100mg täglich über 14 Tage) steigt die Valdecoxib AUC ab einer Dosierung von mehr als 10 mg zweimaltäglich nicht-linear an. Verglichen zur AUC nach Einmalgabe wird dieser nicht-lineare Anstieg von 25- 45 % als klinisch nicht signifikant angesehen und erfordert keine Dosisreduktion. Steady-State-Plasmakonzentrationen werden vor Tag 4 erreicht. VerteilungDas Verteilungsvolumen von Valdecoxib beträgt ca. 55 Liter. Die Plasmaproteinbindung(hauptsächlich an Albumin) beträgt ca. 98 % und ist über einen Bereich von 21 bis 2384 ng/mlkonzentrationsunabhängig. Valdecoxib und sein aktiver Metabolit werden überwiegend anErythrozyten gebunden, so dass ein Blut-Plasma-Verhältnis von ca. 2:1 entsteht. Es konnte gezeigt werden, dass Valdecoxib die Plazenta von Ratten und Kaninchen passiert.Valdecoxib wird auch in der Cerebrospinalflüssigkeit von Ratten gefunden. MetabolisierungValdecoxib unterliegt einer ausgeprägten hepatischen Metabolisierung über verschiedene Abbauwege,einschließlich über Isoenzyme Cytochrom P-450 (CYP) 3A4 und CYP2C9 sowie CYP-unabhängigedirekte Glukuronidierung der Sulfonamid-Untereinheit.Nach Mehrfachgabe tritt keine klinisch signifikante Auto-Induktion des Valdecoxib-Abbaus auf. Ein aktiver Metabolit von Valdecoxib wurde im menschlichen Plasma mit annähernd 10 % derValdecoxib-Konzentration festgestellt. Dieser Metabolit, der ein COX-2-selektiver Hemmer mitgeringerer Potenz als die Ausgangssubstanz ist, unterliegt ebenfalls einem ausgeprägten Metabolismusund macht weniger als 2 % der in Urin und Stuhl ausgeschiedenen Valdecoxib-Dosis aus. Er zeigtnach Mehrfachanwendung eine annähernd lineare Pharmakokinetik und hat eine mit Valdecoxibvergleichbare Eliminationshalbwertszeit. Aufgrund seiner geringen Konzentration im systemischenKreislauf ist nicht davon auszugehen, dass der Metabolit einen signifikanten Einfluss auf dieSicherheit oder Wirksamkeit von Valdecoxib hat. EliminierungValdecoxib wird überwiegend über hepatische Metabolisierung eliminiert, wobei weniger als 5 % desWirkstoffes unverändert über Urin und Faeces ausgeschieden werden. Ungefähr 70 % der Dosiswerden in Form von inaktiven Metaboliten im Urin ausgeschieden, ca. 20 % als Valdecoxib-N-Glucuronid. Die Eliminationshalbwertszeit (t ½) beträgt ca. 8-11 Stunden und die Plasma-Clearanceca. 6 l/h.

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Ältere PatientenValdecoxib wurde im Rahmen von Pharmakokinetik- und Therapie-Studien an 2.500 ältere Patientenzwischen 65 und 92 Jahren angewendet. Bei gesunden älteren Freiwilligen war die tatsächlicheClearance von Valdecoxib nach oraler Anwendung verringert, was verglichen mit gesunden jungenFreiwilligen, zu einer ungefähr 40 % höheren Plasmaexposition (AUC) von Valdecoxib führte.Bezogen auf das Körpergewicht war die Steady-State-Plasmaexposition von Valdecoxib bei älterenFrauen ca. 16 % höher als bei älteren Männern (siehe Abschnitt 4.2).





Valdecoxib wird bei Ratten und Kaninchen nicht als teratogen wirksam angesehen. Jedoch kam esbeim Kaninchen bei Dosierungen, die keine maternale Toxizität bewirkten, zu einer vermehrtenHäufigkeit von Resorptionen, einer verringerten Wurfgröße, einem geringfügig reduzierten Gewichtder Föten und zu einer möglicherweise behandlungsbedingten Erhöhung der Häufigkeit vonSkelettmissbildungen. Laktierende Ratten, denen Valdecoxib als Einzeldosis verabreicht wurde,wiesen in der Milch Konzentrationen an Valdecoxib und einem aktiven Valdecoxib-Metaboliten,vergleichbar denen im mütterlichen Plasma, auf.

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In einer peri- und postnatalen Studie an Ratten ergab sich eine erhöhte Inzidenz an postnatalerSterblichkeit der Nachkommen bei einer Exposition von ungefähr dem 5- bis 7-fachen dertherapeutischen Exposition beim Menschen nach Gabe von 20 mg/Tag. Bei allen Gruppen, dieValdecoxib erhielten, wurde eine verlängerte Trächtigkeitsdauer beobachtet.


Der Filmüberzug enthält Titandioxid (E 171), Hypromellose (E 464), Macrogol 400, Polysorbat 80 (E433).


6.4 Besondere Lagerungshinweise Keine besonderen Anforderungen an die Lagerung. 6.5 Art und Inhalt der Behältnisse 5 Tabletten10 Tabletten20 Tabletten30 Tabletten50 Tabletten100 TablettenPVC/Aluminium-Blister

30 x 1 Tablette100 x 1 TablettePerforierte PVC/Aluminium-Blister zur Abgabe von Einzeldosen


Möglicherweise werden nicht alle Packungsgrößen vermarktet. 6.6 Hinweise für die Handhabung und Entsorgung Keine besonderen Anforderungen. 7. PHARMAZEUTISCHER UNTERNEHMER Pharmacia Europe EEIGHillbottom Road

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High WycombeBuckinghamshire HP12 4PXVereinigtes Königreich 8. ZULASSUNGSNUMMER(N) 9. DATUM DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG 10. STAND DER INFORMATION

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2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG Eine Filmtablette enthält 40 mg Valdecoxib. Hilfsstoffe siehe unter 6.1.


Gelb, siebeneckig, mit Prägung “40” auf einer und “7815” auf der anderen Seite.

4. KLINISCHE ANGABEN 4.1 Anwendungsgebiete Symptomatische Behandlung von Osteoarthrose oder rheumatoider Arthritis.Behandlung der primären Dysmenorrhoe. 4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung Valdyn wird oral angewendet. Valdyn kann mit oder ohne Nahrung eingenommen werden (siehe Abschnitt 5.2). Osteoarthrose und rheumatoide Arthritis: Die empfohlene Dosierung beträgt einmal täglich 10 mg.Für einige Patienten kann sich mit einer Dosierung von 20 mg einmal täglich ein zusätzlicher Nutzenergeben. Als Maximaldosis werden 20 mg einmal täglich empfohlen. Behandlung der primären Dysmenorrhoe: Die empfohlene Dosierung für die symptomatischeBehandlung beträgt 40 mg einmal täglich. Am ersten Behandlungstag kann bei Bedarf eine zusätzlicheDosis von 40 mg eingenommen werden. Danach beträgt die empfohlene Maximaldosis 40 mg einmaltäglich. Ältere Patienten: Bei älteren Patienten (� 65 Jahre), insbesondere bei solchen mit einemKörpergewicht unter 50 kg, ist die Behandlung mit der niedrigsten empfohlenen Dosis fürOsteoarthrose und rheumatoide Arthritis (10 mg einmal täglich) zu beginnen (siehe Abschnitt 5.2). Leberfunktionsstörungen: Bei einer leichten Leberfunktionsstörung (Child-Pugh Klasse A) ist imAllgemeinen eine Dosisanpassung nicht erforderlich. Die Behandlung von Patienten mit mäßigenLeberfunktionsstörungen (Child-Pugh Klasse B) sollte mit Vorsicht begonnen werden. Für dieBehandlung von Osteoarthrose und rheumatoider Arthritis sollte die niedrigste empfohlene Dosierung(10 mg einmal täglich) eingesetzt werden und bei primärer Dysmenorrhoe sollte die Dosis 20 mg nichtüberschreiten. Es liegen keine klinischen Erfahrungen bei Patienten mit schwererLeberfunktionsstörung (Child-Pugh Klasse C) vor, daher ist die Anwendung bei diesen Patientenkontraindiziert (siehe Abschnitte 4.3 und 5.2). Nierenfunktionsstörungen: Aufgrund der Pharmakokinetik ist bei Patienten mit geringer bis mäßiger(Kreatinin-Clearance 30-80 ml/min) oder schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance � 30ml/min) keine Dosisanpassung erforderlich. Jedoch ist bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung oderbei Patienten mit Neigung zur Flüssigkeitsretention Vorsicht geboten (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

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Schwere Leberfunktionsstörungen (Child-Pugh Klasse C). 4.4 Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung Valdecoxib sollte nach einer koronaren Bypass-Operation nur mit Vorsicht angewendet werden, dadiese Patienten ein erhöhtes Risiko für unerwünschte Wirkungen haben können, wie zum Beispielzerebrovaskuläre Vorfälle, Nierenfunktionsstörungen oder Komplikationen bei der sternalenWundheilung (Infektionen, klaffende Wunde), insbesondere solche Patienten mit zerebrovaskulärerErkrankung in der Vorgeschichte oder einem Body Mass Index � 30 kg/m2 (siehe Abschnitt 4.8).



Bei Patienten mit Hypertonie, Herzinsuffizienz oder einer Neigung zur vermehrtenFlüssigkeitsretention in der Anamnese ist Vorsicht geboten. Da die Prostaglandinsynthese-Hemmungzu einer Verschlechterung der Nierenfunktion und zu einer vermehrten Flüssigkeitsretention führenkann, ist bei der Anwendung von Valdecoxib an Patienten mit eingeschränkter NierenfunktionVorsicht geboten (siehe Abschnitt 4.2). Wie bei anderen nicht-steroidalen Antirheumatika (NSAR)wurden bei einigen Patienten unter Langzeitanwendung von Valdecoxib in einer Dosierung von 10 bis20 mg pro Tag Flüssigkeitsretentionen, Ödeme und Bluthochdruck beobachtet (siehe Abschnitt 5.1).Diese Effekte können dosisabhängig sein und werden bei Dosierungen, die höher sind als die für dieLangzeitanwendung empfohlenen, häufiger beobachtet. Bei Patienten mit Hypertonie,Herzinsuffizienz oder Neigung zur vermehrten Flüssigkeitsretention in der Anamnese ist dieBehandlung mit Valdecoxib in der niedrigsten empfohlenen Dosierung einzuleiten.

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Valdecoxib hat keine Wirkung auf die durch Acetylsalicylsäure hervorgerufene Hemmung derThrombozytenaggregation oder auf die Blutungszeiten. Dies zeigte sich bei parenteraler Gabe desProdrug Parecoxib-Natrium gemeinsam mit Acetylsalicylsäure. Klinische Studien zeigen, dassValdecoxib zusammen mit niedrigdosierter Acetylsalicylsäure zur kardiovaskulären Prophylaxegegeben werden kann (siehe Abschnitt 4.4). Jedoch führt die kombinierte Anwendung von niedrigdosierter Acetylsalicylsäure mit Valdecoxib im Vergleich zur alleinigen Anwendung von Valdecoxibzu einem erhöhten Risiko für gastrointestinale Ulcera oder andere Komplikationen. NSAR können die Wirkung von Diuretika und Antihypertensiva reduzieren. Wie bei NSAR kann dasRisiko einer akuten Niereninsuffizienz ansteigen, wenn Valdecoxib zusammen mit ACE-Hemmernoder Diuretika angewendet wird. Es wird angenommen, dass die gleichzeitige Verabreichung von NSAR und Cyclosporin oderTacrolimus die nierenschädigende Wirkung von Cyclosporin oder Tacrolimus verstärkt. DieNierenfunktion muss überwacht werden, wenn Valdecoxib mit einem dieser Arzneimittel zusammenangewendet wird.

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Wirkungen anderer Arzneimittel auf die Pharmakokinetik von ValdecoxibBeim Menschen wird Valdecoxib hauptsächlich über die Isoenzyme CYP3A4 und 2C9 metabolisiert.Deshalb ist bei gleichzeitiger Anwendung von Valdecoxib mit Arzneimitteln, die CYP3A4 und 2C9inhibieren, Vorsicht geboten.







Valdecoxib (40 mg zweimal täglich) hemmt den Metabolismus des kombinierten oralenKontrazeptivums Ethinylestradiol (35 Mikrogramm)/Norethindron (1 mg), wobei sich diePlasmaexposition für Ethinylestradiol um 34 % und für Norethindron um 20 % erhöht. Dieser Anstiegder Plasmakonzentration von Ethinylestradiol sollte bei der Auswahl eines Kontrazeptivums zur

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gleichzeitigen Anwendung mit Valdecoxib berücksichtigt werden. Eine Erhöhung derPlasmaexposition für Ethinylestradiol kann zu einem vermehrten Auftreten von Nebenwirkungen inVerbindung mit oralen Kontrazeptiva führen (z. B. venöse thromboembolische Ereignisse bei Frauenmit erhöhtem Risiko).







4.8 Nebenwirkungen

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Selten (� 1/10.000, < 1/1.000)Zentrales und peripheres Nervensystem: DysphonieGastrointestinaltrakt: Blutstuhl, Bluterbrechen, DarmverschlussThrombozyten, Blutungen und Blutgerinnung: ThrombozytopeniePsyche: DepressionHaut und Hautanhanggebilde: Angioödem, LichtempfindlichkeitNiere und ableitende Harnwege: NephritisVaskulär (extrakardial): zerebrovaskuläre StörungenLeukozyten und retikuloendotheliales System: Leukopenie

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Osteoarthrose: Valdecoxib wurde in sechs randomisierten, kontrollierten Doppelblindstudien an ca.2670 Osteoarthrose-Patienten über eine Dauer von 6 bis 52 Wochen untersucht. Valdecoxib 10 mgund 20 mg einmal täglich führte im Vergleich zu Placebo zu einer signifikanten Besserung und zeigtein zwei Studien über 12 Wochen bei Patienten mit Osteoarthrose der Hüfte oder des Knies bei einerkombinierten Bewertung von Schmerz-, Steifigkeits- und Körperfunktions-Messgrößen eine mitNaproxen 500 mg zweimal täglich vergleichbare Wirksamkeit. Eine Linderung derArthroseschmerzen wurde schon innerhalb von 24 Stunden nach der ersten Anwendung berichtet. Ineiner Studie über 26 Wochen an Patienten mit Osteoarthrose der Hüfte oder des Knies (einige davonauch mit Osteoarthrose der Hand und/oder Wirbelsäule) konnte gezeigt werden, dass Valdecoxib 10mg und 20 mg einmal täglich klinisch mit Diclofenac 75 mg zweimal täglich vergleichbar war. Rheumatoide Arthritis: Valdecoxib wurde in fünf randomisierten, kontrollierten Doppelblindstudienan 2684 Patienten über 6 bis 26 Wochen untersucht. 10 und 20 mg Valdecoxib zeigten in zwei Studienüber 12 Wochen sowohl anhand kombinierter klinischer, Labor- und funktionaler Messgrößen alsauch hinsichtlich einer Reduktion der Gelenkschmerzen und Empfindlichkeit bei rheumatoiderArthritis eine Überlegenheit gegenüber Placebo und eine mit Naproxen 500 mg zweimal täglichvergleichbare Wirkung. In einer 26-wöchigen Studie zeigte sich, dass 20 mg und 40 mg Valdecoxibeinmal täglich eine mit Diclofenac 75 mg zweimal täglich vergleichbare Wirksamkeit hatte. Im

33

Vergleich zu 20 mg erbrachten 40 mg Valdecoxib jedoch keinen zusätzlichen Effekt. Valdecoxibwurde in Kombination mit Kortikosteroiden und/oder DMARDs, wie z. B. Methotrexat, Goldsalzenund Hydroxychloroquin erfolgreich angewendet.







Der Unterschied in der Hemmung der Thrombozytenfunktion zwischen manchen COX-1 hemmendenNSAR und selektiven COX-2-Hemmern könnte möglicherweise von klinischer Relevanz bei Patientensein, die für eine Thromboembolie besonders gefährdet sind. COX-2-selektive Hemmer reduzieren dieBildung von systemischem (und damit möglicherweise auch von epithelialem) Prostacyclin, ohne dasThromboxan der Thrombozyten zu beeinflussen. Die klinische Bedeutung dieser Beobachtungen istnoch nicht geklärt. Bei chronischer Anwendung (6-52 Wochen) von Valdecoxib bei Patienten mitOsteoarthrose und rheumatoider Arthritis zeigte sich kein erhöhtes Risiko für schwerwiegendekardiovaskuläre Morbidität, ungeachtet des jeweiligen kardiovaskulären Risikos: die auf ein Jahr

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berechnete Inzidenz von unerwünschten myokardialen, peripheren oder zerebrovaskulären Ereignissenwar unter Valdecoxib 10 mg (1,2%) und 20 mg (1,0%) ähnlich wie unter den COX-1-hemmendenNSAR Naproxen 500 mg zweimal täglich, Ibuprofen 800 mg dreimal täglich und Diclofenac 75 mgzweimal täglich (2%). Die Häufigkeit bei Placebo lag bei 1,2%. 5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften ResorptionValdecoxib wird rasch resorbiert und erreicht nach ca. 3 Stunden maximale Plasmakonzentrationen.Nach oraler Anwendung beträgt die absolute Bioverfügbarkeit von Valdecoxib 83%. Nahrungsmittelhaben keinen signifikanten Einfluss auf die maximale Plasmakonzentration (Cmax) oder das Ausmaßder Resorption (AUC). Wird Valdecoxib jedoch mit einer fettreichen Mahlzeit eingenommen,verzögert sich die Zeit bis zum Erreichen der maximalen Plasmakonzentration (Tmax ) um 1 - 2Stunden. Die gleichzeitige Anwendung von Valdecoxib mit einem Antazidum (Aluminium-Magnesium-Hydroxid) hat keinen signifikanten Einfluss auf Geschwindigkeit und Ausmaß derResorption von Valdecoxib. Die Bioverfügbarkeit von oral angewendetem Valdecoxib war klinisch nicht signifikantunterschiedlich zu jener von intravenös angewendetem Parecoxib-Natrium (Prodrug von Valdecoxib).

Für die Einmalgabe von Valdecoxib konnte hinsichtlich der Valdecoxib-Plasmaexposition (AUC)annähernde Dosisproportionalität gezeigt werden. Nach Anwendung von Mehrfachdosen (bis zu 100mg täglich über 14 Tage) steigt die Valdecoxib AUC ab einer Dosierung von mehr als 10 mg zweimaltäglich nicht-linear an. Verglichen zur AUC nach Einmalgabe wird dieser nicht-lineare Anstieg von 25- 45 % als klinisch nicht signifikant angesehen und erfordert keine Dosisreduktion. Steady-State-Plasmakonzentrationen werden vor Tag 4 erreicht. VerteilungDas Verteilungsvolumen von Valdecoxib beträgt ca. 55 Liter. Die Plasmaproteinbindung(hauptsächlich an Albumin) beträgt ca. 98 % und ist über einen Bereich von 21 bis 2384 ng/mlkonzentrationsunabhängig. Valdecoxib und sein aktiver Metabolit werden überwiegend anErythrozyten gebunden, so dass ein Blut-Plasma-Verhältnis von ca. 2:1 entsteht. Es konnte gezeigt werden, dass Valdecoxib die Plazenta von Ratten und Kaninchen passiert.Valdecoxib wird auch in der Cerebrospinalflüssigkeit von Ratten gefunden. MetabolisierungValdecoxib unterliegt einer ausgeprägten hepatischen Metabolisierung über verschiedene Abbauwege,einschließlich über Isoenzyme Cytochrom P-450 (CYP) 3A4 und CYP2C9 sowie CYP-unabhängigedirekte Glukuronidierung der Sulfonamid-Untereinheit.Nach Mehrfachgabe tritt keine klinisch signifikante Auto-Induktion des Valdecoxib-Abbaus auf. Ein aktiver Metabolit von Valdecoxib wurde im menschlichen Plasma mit annähernd 10 % derValdecoxib-Konzentration festgestellt. Dieser Metabolit, der ein COX-2-selektiver Hemmer mitgeringerer Potenz als die Ausgangssubstanz ist, unterliegt ebenfalls einem ausgeprägten Metabolismusund macht weniger als 2 % der in Urin und Stuhl ausgeschiedenen Valdecoxib-Dosis aus. Er zeigtnach Mehrfachanwendung eine annähernd lineare Pharmakokinetik und hat eine mit Valdecoxibvergleichbare Eliminationshalbwertszeit. Aufgrund seiner geringen Konzentration im systemischenKreislauf ist nicht davon auszugehen, dass der Metabolit einen signifikanten Einfluss auf dieSicherheit oder Wirksamkeit von Valdecoxib hat. EliminierungValdecoxib wird überwiegend über hepatische Metabolisierung eliminiert, wobei weniger als 5 % desWirkstoffes unverändert über Urin und Faeces ausgeschieden werden. Ungefähr 70 % der Dosiswerden in Form von inaktiven Metaboliten im Urin ausgeschieden, ca. 20 % als Valdecoxib-N-Glucuronid. Die Eliminationshalbwertszeit (t ½) beträgt ca. 8-11 Stunden und die Plasma-Clearanceca. 6 l/h.

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Ältere PatientenValdecoxib wurde im Rahmen von Pharmakokinetik- und Therapie-Studien an 2.500 ältere Patientenzwischen 65 und 92 Jahren angewendet. Bei gesunden älteren Freiwilligen war die tatsächlicheClearance von Valdecoxib nach oraler Anwendung verringert, was verglichen mit gesunden jungenFreiwilligen, zu einer ungefähr 40 % höheren Plasmaexposition (AUC) von Valdecoxib führte.Bezogen auf das Körpergewicht war die Steady-State-Plasmaexposition von Valdecoxib bei älterenFrauen ca. 16 % höher als bei älteren Männern (siehe Abschnitt 4.2).





Valdecoxib wird bei Ratten und Kaninchen nicht als teratogen wirksam angesehen. Jedoch kam esbeim Kaninchen bei Dosierungen, die keine maternale Toxizität bewirkten, zu einer vermehrtenHäufigkeit von Resorptionen, einer verringerten Wurfgröße, einem geringfügig reduzierten Gewichtder Föten und zu einer möglicherweise behandlungsbedingten Erhöhung der Häufigkeit vonSkelettmissbildungen. Laktierende Ratten, denen Valdecoxib als Einzeldosis verabreicht wurde,wiesen in der Milch Konzentrationen an Valdecoxib und einem aktiven Valdecoxib-Metaboliten,vergleichbar denen im mütterlichen Plasma, auf.

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In einer peri- und postnatalen Studie an Ratten ergab sich eine erhöhte Inzidenz an postnatalerSterblichkeit der Nachkommen bei einer Exposition von ungefähr dem 5- bis 7-fachen dertherapeutischen Exposition beim Menschen nach Gabe von 20 mg/Tag. Bei allen Gruppen, dieValdecoxib erhielten, wurde eine verlängerte Trächtigkeitsdauer beobachtet.


Der Filmüberzug enthält Titandioxid (E 171), Hypromellose (E 464), Macrogol 400, Polysorbat 80 (E433), gelbes Eisenoxidhydrat (E172).


6.4 Besondere Lagerungshinweise Keine besonderen Anforderungen an die Lagerung. 6.5 Art und Inhalt der Behältnisse 2 Tabletten5 TablettenPVC/Aluminium-Blister


Möglicherweise werden nicht alle Packungsgrößen vermarktet. 6.6 Hinweise für die Handhabung und Entsorgung Keine besonderen Anforderungen. 7. PHARMAZEUTISCHER UNTERNEHMER Pharmacia Europe EEIGHillbottom RoadHigh WycombeBuckinghamshire HP12 4PXVereinigtes Königreich 8. ZULASSUNGSNUMMER(N)

37

9. DATUM DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG 10. STAND DER INFORMATION

38

ANHANG II

A. INHABER DER HERSTELLUNGSERLAUBNIS, DIE FÜRDIE CHARGENFREIGABE VERANTWORTLICH SIND

B. BEDINGUNGEN DER GENEHMIGUNG FÜR DAS

INVERKEHRBRINGEN

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A. INHABER DER HERSTELLUNGSERLAUBNIS, DIE FÜR DIE CHARGENFREIGABEVERANTWORTLICH SIND

Name und Anschrift der Hersteller, die für die Chargenfreigabe verantwortlich sind Pharmacia Ltd.Whalton RoadMorpethNorthumberlandNE61 3YAVereinigtes Königreich

Heinrich Mack Nachf. GmbH & Co KGHeinrich-Mack-Str. 35D-89257 IllertissenDeutschland

Auf der Packungsbeilage des Arzneimittels müssen Name und Anschrift des Herstellers, der für dieFreigabe der betreffenden Charge verantwortlich ist, angegeben werden. B. BEDINGUNGEN DER GENEHMIGUNG FÜR DAS INVERKEHRBRINGEN

� BEDINGUNGEN ODER EINSCHRÄNKUNGEN FÜR DIE ABGABE UND DENGEBRAUCH, DIE DEM INHABER DER GENEHMIGUNG FÜR DASINVERKEHRBRINGEN AUFERLEGT WERDEN

Arzneimittel, das der Verschreibungspflicht unterliegt. � SONSTIGE BEDINGUNGEN

Der Inhaber dieser Genehmigung für das Inverkehrbringen muss die Europäische Kommission überdie Pläne für das Inverkehrbringen des im Rahmen dieser Entscheidung genehmigten Arzneimittelsinformieren.

40

ANHANG III

ETIKETTIERUNG UND PACKUNGSBEILAGE

41

A. ETIKETTIERUNG

42

ANGABEN AUF DER ÄUSSEREN UMHÜLLUNG BZW. BEI DEREN FEHLEN AUF DEMBEHÄLTNIS

Faltschachtel für Blisterpackung: 10 mg Filmtabletten

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Valdyn 10 mg Filmtabletten

Valdecoxib

2. ARZNEILICH WIRKSAME(R) BESTANDTEIL(E)

Eine Tablette enthält 10 mg Valdecoxib.

3. HILFSSTOFFE

Enthält unter anderem Lactose-Monohydrat - bitte Packungsbeilage beachten.

4. DARREICHUNGSFORM UND INHALT

5 Tabletten

5. ART(EN) DER ANWENDUNG

Zum Einnehmen

6. KINDERWARNHINWEIS, DASS DAS ARZNEIMITTEL FÜR KINDERUNERREICHBAR UND NICHT SICHTBAR AUFZUBEWAHREN IST

Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren.

7. GEGEBENENFALLS WARNHINWEISE, FALLS ERFORDERLICH

8. VERFALLDATUM

Verwendbar bis: {MM/JJJJ}

9. BESONDERE LAGERUNGSHINWEISE

Keine besonderen Anforderungen an die Lagerung.

43

10. GEGEBENENFALLS BESONDERE VORSICHTSMASSNAHMEN FÜR DIEBESEITIGUNG VON NICHT VERWENDETEN ARZNEIMITTELN ODER DAVONSTAMMENDEN ABFALLMATERIALIEN

11. NAME UND ANSCHRIFT DES PHARMAZEUTISCHEN UNTERNEHMERS

Pharmacia Europe EEIGHillbottom RoadHigh WycombeBuckinghamshire HP12 4PXVereinigtes Königreich

12. ZULASSUNGSNUMMER(N)

EU/0/00/000/000

13. CHARGENBEZEICHNUNG

Ch.-B.: {Nummer}

14. VERSCHREIBUNGSSTATUS/APOTHEKENPFLICHT

<Verschreibungspflichtig>

15. HINWEISE FÜR DEN GEBRAUCH

Gebrauchsinformation beachten.

44





Valdecoxib



3. HILFSSTOFFE



10 Tabletten


Zum Einnehmen




8. VERFALLDATUM




45





EU/0/00/000/000


Ch.-B.: {Nummer}





46





Valdecoxib



3. HILFSSTOFFE



20 Tabletten


Zum Einnehmen




8. VERFALLDATUM




47





EU/0/00/000/000


Ch.-B.: {Nummer}





48





Valdecoxib



3. HILFSSTOFFE



30 Tabletten


Zum Einnehmen




8. VERFALLDATUM




49





EU/0/00/000/000


Ch.-B.: {Nummer}





50





Valdecoxib



3. HILFSSTOFFE



50 Tabletten


Zum Einnehmen




8. VERFALLDATUM




51





EU/0/00/000/000


Ch.-B.: {Nummer}





52





Valdecoxib



3. HILFSSTOFFE



100 Tabletten


Zum Einnehmen




8. VERFALLDATUM




53





EU/0/00/000/000


Ch.-B.: {Nummer}





54


Faltschachtel für perforierte PVC/Aluminium-Blisterpackung (zur Abgabe von Einzeldosen): 10mg Filmtabletten



Valdecoxib



3. HILFSSTOFFE



30 x 1 Tablette


Zum Einnehmen




8. VERFALLDATUM




55





EU/0/00/000/000


Ch.-B.: {Nummer}





56





Valdecoxib



3. HILFSSTOFFE



100 x 1 Tablette


Zum Einnehmen




8. VERFALLDATUM




57





EU/0/00/000/000


Ch.-B.: {Nummer}





58


Faltschachtel für Flaschenpackung: 10 mg Filmtabletten



Valdecoxib



3. HILFSSTOFFE



300 Tabletten


Zum Einnehmen




8. VERFALLDATUM




59





EU/0/00/000/000


Ch.-B.: {Nummer}





60





Valdecoxib



3. HILFSSTOFFE



500 Tabletten


Zum Einnehmen




8. VERFALLDATUM




61





EU/0/00/000/000


Ch.-B.: {Nummer}





62

MINDESTANGABEN AUF BLISTERPACKUNGEN ODER FOLIENSTREIFEN

Perforierte (zur Abgabe von Einzeldosen) und nicht perforierte PVC/Aluminium-Blister: 10 mgFilmtabletten


Valdyn 10 mg Tabletten

Valdecoxib

2. NAME DES PHARMAZEUTISCHEN UNTERNEHMERS

Pharmacia Europe EEIG

3. VERFALLDATUM

< Verwendbar bis: >{MM/JJJJ}


Ch.-B.: {Nummer}

63


Flaschenetikett für: 10 mg Filmtabletten

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS UND ART(EN) DER ANWENDUNG


Valdecoxib

Zum Einnehmen


3. VERFALLDATUM



Ch.-B.: {Nummer}

4. INHALT NACH GEWICHT, RAUMINHALT ODER STÜCKZAHL

300 TablettenEine Tablette enthält 10 mg Valdecoxib.

VerschreibungspflichtigArzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren.Gebrauchsinformation beachten.


EU/0/00/000/000

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Valdecoxib

Zum Einnehmen


3. VERFALLDATUM



Ch.-B.: {Nummer}





EU/0/00/000/000

65





Valdecoxib



3. HILFSSTOFFE



5 Tabletten


Zum Einnehmen




8. VERFALLDATUM




66





EU/0/00/000/000


Ch.-B.: {Nummer}





67





Valdecoxib



3. HILFSSTOFFE



10 Tabletten


Zum Einnehmen




8. VERFALLDATUM




68





EU/0/00/000/000


Ch.-B.: {Nummer}





69





Valdecoxib



3. HILFSSTOFFE



20 Tabletten


Zum Einnehmen




8. VERFALLDATUM




70





EU/0/00/000/000


Ch.-B.: {Nummer}





71





Valdecoxib



3. HILFSSTOFFE



30 Tabletten


Zum Einnehmen




8. VERFALLDATUM




72





EU/0/00/000/000


Ch.-B.: {Nummer}





73





Valdecoxib



3. HILFSSTOFFE



50 Tabletten


Zum Einnehmen




8. VERFALLDATUM




74





EU/0/00/000/000


Ch.-B.: {Nummer}





75





Valdecoxib



3. HILFSSTOFFE



100 Tabletten


Zum Einnehmen




8. VERFALLDATUM




76





EU/0/00/000/000


Ch.-B.: {Nummer}





77





Valdecoxib



3. HILFSSTOFFE



30 x 1 Tablette


Zum Einnehmen




8. VERFALLDATUM




78





EU/0/00/000/000


Ch.-B.: {Nummer}





79


Faltschachtel für perforierte PVC/Aluminium-Blisterpackung zur Abgabe von Einzeldosen: 20mg Filmtabletten



Valdecoxib



3. HILFSSTOFFE



100 x 1 Tablette


Zum Einnehmen




8. VERFALLDATUM




80





EU/0/00/000/000


Ch.-B.: {Nummer}





81





Valdecoxib



3. HILFSSTOFFE



300 Tabletten


Zum Einnehmen




8. VERFALLDATUM




82





EU/0/00/000/000


Ch.-B.: {Nummer}





83





Valdecoxib



3. HILFSSTOFFE



500 Tabletten


Zum Einnehmen




8. VERFALLDATUM




84





EU/0/00/000/000


Ch.-B.: {Nummer}





85


Perforierte (zur Abgabe von Einzeldosen) und nicht perforierte PVC/Aluminium-Blister: 20 mgFilmtabletten



Valdecoxib



3. VERFALLDATUM



Ch.-B.: {Nummer}

86





Valdecoxib

Zum Einnehmen


3. VERFALLDATUM



Ch.-B.: {Nummer}





EU/0/00/000/000

87





Valdecoxib

Zum Einnehmen


3. VERFALLDATUM



Ch.-B.: {Nummer}





EU/0/00/000/000

88





Valdecoxib



3. HILFSSTOFFE



2 Tabletten


Zum Einnehmen




8. VERFALLDATUM




89





EU/0/00/000/000


Ch.-B.: {Nummer}





90





Valdecoxib



3. HILFSSTOFFE



5 Tabletten


Zum Einnehmen




8. VERFALLDATUM




91





EU/0/00/000/000


Ch.-B.: {Nummer}





92





Valdecoxib



3. HILFSSTOFFE



300 Tabletten


Zum Einnehmen




8. VERFALLDATUM




93





EU/0/00/000/000


Ch.-B.: {Nummer}





94





Valdecoxib



3. HILFSSTOFFE



500 Tabletten


Zum Einnehmen




8. VERFALLDATUM




95





EU/0/00/000/000


Ch.-B.: {Nummer}





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Blister: 40 mg Filmtabletten



Valdecoxib



3. VERFALLDATUM



Ch.-B.: {Nummer}

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Valdecoxib

Zum Einnehmen


3. VERFALLDATUM



Ch.-B.: {Nummer}





EU/0/00/000/000

98





Valdecoxib

Zum Einnehmen


3. VERFALLDATUM



Ch.-B.: {Nummer}





EU/0/00/000/000

99

B. GEBRAUCHSINFORMATION

100

GEBRAUCHSINFORMATION

Lesen Sie die gesamte Packungsbeilage sorgfältig durch, bevor Sie mit der Einnahme diesesArzneimittels beginnen.- Heben Sie die Packungsbeilage auf. Vielleicht möchten Sie diese später nochmals lesen.- Wenn Sie weitere Fragen haben, wenden Sie sich bitte an Ihren Arzt oder Apotheker.- Dieses Arzneimittel wurde Ihnen persönlich verschrieben und darf nicht an Dritte

weitergegeben werden. Es kann anderen Menschen schaden, auch wenn diese dieselbenSymptome haben wie Sie.

Diese Packungsbeilage beinhaltet:1. Was ist Valdyn und wofür wird es angewendet?2. Was müssen Sie vor der Einnahme von Valdyn beachten?3. Wie ist Valdyn einzunehmen?4. Welche Nebenwirkungen sind möglich?5. Wie ist Valdyn aufzubewahren?6. Weitere Angaben

Valdyn 10 mg FilmtablettenValdecoxibDer arzneilich wirksame Bestandteil von Valdyn ist Valdecoxib.Valdyn Filmtabletten enthalten 10 mg Valdecoxib.

Die sonstigen Bestandteile sind: Lactose-Monohydrat, mikrokristalline Cellulose, vorverkleisterteMaisstärke, Croscarmellose-Natrium und Magnesiumstearat. Der Filmüberzug der Tabletten enthältTitandioxid (E 171), Hypromellose (E 464), Macrogol, Polysorbat (E 433).

Pharmazeutischer Unternehmer:

Zulassungsinhaber:Pharmacia Europe EEIG, Hillbottom Road, High Wycombe, Buckinghamshire HP12 4PX, VereinigtesKönigreich

Hersteller:Pharmacia Limited, Whalton Road, Morpeth, Northumberland NE61 3YA, Vereinigtes Königreich.

Heinrich Mack Nachf. GmbH & Co. KG, Heinrich-Mack-Str. 35, D-89257, Illertissen, Deutschland

1. WAS IST VALDYN UND WOFÜR WIRD ES ANGEWENDET?

Was ist Valdyn?Ihr Körper bildet Substanzen, die man als Prostaglandine bezeichnet. Einige Prostaglandineverursachen Schmerzen und Entzündungen, während andere helfen, die Magenschleimhaut zuschützen. Valdyn wirkt, indem es die Menge derjenigen Prostaglandine, die zu Schmerzen undEntzündungen führen, verringert, ohne die Magen schützenden Prostaglandine zu verringern.

Valdyn wird zur Behandlung von Schmerzen und Entzündungen angewendet. Es gehört zurArzneimittelgruppe der sogenannten Coxibe, die durch eine Hemmung der Cyclooxygenase-2 (COX-2) wirken.

Valdyn 10 mg Filmtabletten sind weiß, kapselförmig und auf einer Seite mit "10" und auf der anderenmit "7815" gekennzeichnet.

Valdyn Filmtabletten sind in folgenden Packungsgrößen erhältlich:

101

Blisterpackungen mit: 5, 10, 20, 30, 30 x 1, 50, 100 und 100 x 1 FilmtablettenFlaschen mit: 300 und 500 Filmtabletten

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen vermarktet.

Osteoarthrose und rheumatoide Arthritis: Valdyn wird zur Linderung von Schmerzen,schmerzhaften Schwellungen und Entzündungen angewendet, die durch Osteoarthrose undrheumatoide Arthritis verursacht werden.

Primäre Dysmenorrhoe (schmerzhafte Regelblutung und Krämpfe): Valdyn wird zur Behandlungvon Schmerzen und Krämpfen während der Menstruation verwendet.

2. WAS MÜSSEN SIE VOR DER EINNAHME VON VALDYN BEACHTEN?

Valdyn darf nicht eingenommen werden,- wenn Sie allergisch (überempfindlich) gegenüber Valdecoxib oder einem der sonstigen

Bestandteile von Valdyn sind;- wenn Sie bereits einmal allergische Reaktionen (Überempfindlichkeitsreaktionen) auf

Acetylsalicylsäure oder andere nicht-steroidale Antirheumatika (z. B. Ibuprofen) oder auf COX-2-Hemmer hatten, wie etwa pfeifender Atem (Bronchospasmus), stark verstopfte Nase, juckenderHautausschlag, Rötung oder Schwellung im Gesicht, an Lippen oder Zunge, andere allergischeReaktionen oder Nasenpolypen;

- wenn Sie bereits einmal allergische Reaktionen (Überempfindlichkeitsreaktionen) aufArzneimittel hatten, die man als „Sulfonamide“ bezeichnet (bestimmte antibakterielle Wirkstoffezur Behandlung von Infektionen);

- wenn Sie ein Magen- oder Darmgeschwür oder Blutungen im Magen-Darm-Bereich haben;- wenn Sie an einer entzündlichen Darmerkrankung (Colitis ulcerosa oder Morbus Crohn) leiden;- wenn Sie eine schwere (dekompensierte) Herzleistungsschwäche haben;- wenn Sie an einer schweren Lebererkrankung leiden;- wenn Sie mehr als 6 Monate schwanger sind;- wenn Sie stillen.

Sprechen Sie bitte mit Ihrem Arzt bevor Sie Valdyn einnehmen!

Informieren Sie Ihren Arzt, bevor Sie mit der Einnahme von Valdyn beginnen,- wenn Sie bereits einmal ein Geschwür, eine Blutung oder einen Durchbruch im Magen-Darm-

Trakt hatten;- wenn Ihr Herz, oder Ihre Leber oder Ihre Nieren nicht voll funktionsfähig sind- wenn Ihr Blutdruck zu hoch ist oder wenn Sie auf eine Herzoperation vorbereitet werden oder

wenn Sie bereits einen Schlaganfall hatten;- wenn Sie Ansammlungen von Flüssigkeit im Gewebe haben (Ödeme, wie geschwollene Knöchel

und Füße);- wenn Sie an Flüssigkeitsmangel leiden, zum Beispiel durch eine Erkrankung, Durchfall oder

durch die Anwendung von entwässernden Arzneimitteln;- wenn Sie Arzneimittel zur Verringerung der Blutgerinnung verwenden;- wenn Sie eine Infektion haben, da in diesem Fall Fieber, ein Zeichen für eine Infektion,

unterdrückt sein kann und Sie irrtümlich vermuten , dass es Ihnen besser geht oder die Infektionnicht schwerwiegend ist;

- wenn Sie planen, schwanger zu werden;- wenn Sie schwanger sind.

Einnahme von Valdyn zusammen mit Nahrungsmitteln und Getränken:Valdyn kann mit oder ohne Nahrung eingenommen werden.

102

Schwangerschaft und StillzeitWie bei anderen Arzneimitteln, einschließlich Acetylsalicylsäure oder anderen NSAR (nicht-steroidaleAntirheumatika), müssen Sie auch vor der Einnahme von Valdyn Ihren Arzt informieren, ob Sieschwanger sind, oder vorhaben, schwanger zu werden. Nehmen Sie Valdyn nicht ein, wenn Sie mehrals 6 Monate schwanger sind. Wenn Sie stillen, dürfen Sie Valdyn nicht einnehmen, da nicht bekanntist, ob Valdecoxib in die Muttermilch übergeht.

Fragen Sie vor der Einnahme von allen Arzneimitteln Ihren Arzt oder Apotheker um Rat.

Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen:Wenn Sie sich nach der Einnahme von Valdyn benommen oder schläfrig fühlen, sollten Sie wederaktiv am Straßenverkehr teilnehmen noch Maschinen bedienen, bis Sie sich wieder besser fühlen.

Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln:Bitte informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker, wenn Sie andere Arzneimittel einnehmen bzw. vorkurzem eingenommen haben, auch wenn es sich um nicht verschreibungspflichtige Arzneimittelhandelt.

Arzneimittel können manchmal die Art und Weise, wie andere Arzneimittel wirken, beeinflussen. Eskann sein, dass Sie die Menge an Valdyn oder die der anderen Arzneimittel verringern müssen. IhrArzt wird Sie hierbei beraten. Informieren Sie bitte Ihren Arzt, wenn Sie eines der folgendenArzneimittel einnehmen:

� Fluconazol oder Ketoconazol (angewendet bei Pilzinfektionen)� ACE-Hemmer (angewendet bei Bluthochdruck und Herzleistungsschwäche)� Diuretika (entwässernde Arzneimittel, angewendet zur Behandlung von

Flüssigkeitsansammlungen)� Cyclosporin und Tacrolimus (angewendet zur Hemmung des Immunsystems, z. B. nach

Transplantation)� Warfarin (angewendet zur Verhinderung der Blutgerinnung)� Lithium (angewendet zur Behandlung Depressionen)� Rifampicin (angewendet zur Behandlung von bakteriellen Infektionen)� Antiarrhythmika (angewendet zur Behandlung von unregelmäßigem Herzschlag)� Phenytoin oder Carbamazepin (angewendet zur Behandlung von Krampfanfällen)� Theophyllin (angewendet zur Behandlung von Asthma)� Methotrexat (angewendet zur Behandlung von entzündlichen rheumatischen Erkrankungen und

bei Krebs)� Neuroleptika (angewendet zur Behandlung von Psychosen)� Omeprazol (angewendet zur Behandlung von Magengeschwüren und saurem Aufstoßen)

Valdyn kann zusammen mit niedrigdosierter Acetylsalicylsäure eingenommen werden.

3. WIE IST VALDYN EINZUNEHMEN?

Nehmen Sie Valdyn immer genau nach Anweisung Ihres Arztes ein. Bitte fragen Sie Ihren Arzt oderApotheker, wenn Sie unsicher sind. Wenn Sie den Eindruck haben, dass die Wirkung von Valdyn zustark oder zu schwach ist, sprechen Sie mit Ihrem Arzt oder Apotheker.

Empfohlene DosierungValdyn ist nur für Erwachsene und nicht zur Anwendung bei Kindern bestimmt.

Bei Osteoarthrose und rheumatoider Arthritis beträgt die empfohlene Dosierung 10 mg einmaltäglich. Als Höchstdosis werden 20 mg einmal täglich empfohlen. Valdyn sollte jeden Tageingenommen werden, so lange es Ihnen Ihr Arzt verordnet hat. Valdyn wird Ihre Erkrankung nicht

103

heilen, aber es wird Schmerzen und Schwellungen lindern, wodurch die Gelenkbeweglichkeitverbessert wird.

Zur Behandlung von Regelschmerzen beträgt die empfohlene Dosis 40 mg einmal täglich. Amersten Behandlungstag kann bei Bedarf eine zusätzliche Dosis von 40 mg eingenommen werden.Nehmen Sie am ersten Behandlungstag nicht mehr als insgesamt 80 mg und an den darauffolgendenTagen nicht mehr als 40 mg ein.

Es ist wichtig, dass Sie Ihre Tabletten nach Anweisung Ihres Arztes einnehmen.

Ältere Patienten:Wenn Sie älter als 65 Jahre sind, und insbesondere wenn Sie weniger als 50 kg wiegen, ist es möglich,dass Sie Valdecoxib nicht so schnell ausscheiden. Daher wird Ihr Arzt die Behandlung mit derniedrigsten empfohlenen Dosierung beginnen.

Leberprobleme:Wenn Sie Probleme mit der Leber haben, kann Ihr Arzt mit der niedrigsten empfohlenen Dosierungvon Valdyn für Osteoarthrose und rheumatoide Arthritis (einmal täglich 10 mg) beginnen und beiRegelschmerzen darf die Dosierung 20 mg nicht überschreiten.

Andere Arzneimittel:Wenn Sie Arzneimittel einnehmen, die Fluconazol oder Ketoconazol enthalten, kann Ihnen Ihr Arzteine geringere Dosierung von Valdyn verordnen (siehe Abschnitt „Wechselwirkungen mit anderenArzneimitteln“).

Wenn Sie eine größere Menge von Valdyn eingenommen haben, als Sie sollten:Kontaktieren Sie sofort Ihren Arzt, Apotheker oder ein Krankenhaus.

Wenn Sie die Einnahme von Valdyn vergessen haben:Wenn Sie vergessen haben, Valdyn einzunehmen, holen Sie die vergessene Einnahme so bald wiemöglich nach. Wenn der Einnahmezeitpunkt für Ihre nächste Filmtablette schon fast erreicht ist,nehmen Sie die vergessene Filmtablette nicht mehr ein. Setzen Sie danach die Einnahme von Valdynso fort, wie sie Ihnen Ihr Arzt verordnet hat. Nehmen Sie nicht die doppelte Dosis ein, um einevergessene Einnahme auszugleichen.

Auswirkungen, wenn die Behandlung mit Valdyn abgebrochen wird:Es ist wichtig, dass Sie die Einnahme von Valdyn fortsetzen, solange es Ihnen Ihr Arzt verschreibt, essei denn, Ihr Arzt hält Sie dazu an, die Behandlung abzubrechen.

4. WELCHE NEBENWIRKUNGEN SIND MÖGLICH?

Wie alle Arzneimittel kann Valdyn bei einigen Personen Nebenwirkungen haben. Wenn Sie sichSorgen über Nebenwirkungen machen, sprechen Sie mit Ihrem Arzt, da einige dieser Nebenwirkungenso schwerwiegend sein könnten, dass eine unverzügliche medizinische Behandlung erforderlich ist.

Beenden Sie die Einnahme von Bextra und informieren Sie sofort Ihren Arzt:- wenn Sie eine allergische Reaktion, wie Hautausschlag, Schwellung des Gesichts, der Lippen oder

Zunge haben, was sich in Atemproblemen oder pfeifendem Atmen äußern kann;- wenn es bei Ihnen zu Bläschenbildung oder Abschälung der Haut kommt;- wenn Sie Gelbsucht haben (Ihre Haut oder das Weiße in Ihren Augen erscheint gelb);- wenn es bei Ihnen Anzeichen von Blutungen im Magen oder Darm gibt, wie schwarzer oder

blutiger Stuhl oder Erbrechen von Blut.

Häufigere Nebenwirkungen, die bei mehr als 1 Person von 100 auftreten können, sindnachstehend aufgeführt:� Magenschmerzen, Verdauungsstörungen, Durchfall, Übelkeit, Blähungen und Winde

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� Juckreiz oder Hautausschlag� Schwellungen der Fußgelenke, Beine und Füße (Flüssigkeitsansammlung)� Erhöhter Blutdruck� Mundtrockenheit� Zahnfachentzündung nach Ziehen eines Zahnes� Husten� Verstopfte Nasennebenhöhlen, Halsschmerzen� Anämie� Schläfrigkeit oder Einschlafprobleme� Harnwegsinfektionen

Gelegentliche Nebenwirkungen, die bei bis zu 1 Person von 100 auftreten können, sindnachstehend aufgeführt:� Verstärkung von Bluthochdruck, Schwindelgefühl� Generelle Flüssigkeitsansammlung im Körper, Schwellungen um die Augen, Verschlechterung

einer bestehenden Allergie� mögliche Infektionen von Operationswunden� Erhöhte Muskelspannung, Taubheitsgefühl� Schwellungen im Mundbereich, Entzündungen der Magenschleimhaut, Sodbrennen� Herzklopfen (bewusste Wahrnehmung Ihres Herzschlages)� Abnormale Leber- und Nierenfunktionstests� Gewichtszunahme� Blutergüsse� Nervosität, Angst, Verwirrtheit� Nesselsucht� Geschmacksveränderungen� Verschwommenes Sehen� Pfeifende Atemgeräusche� Infektionen der oberen Atemwege� Geschwüre oder Blutungen� Herzleistungsschwäche (Herzinsuffizienz)

Seltene Nebenwirkungen, die bei bis zu 1 Person von 1000 auftreten können, sind nachstehendaufgeführt:� Allergische Reaktionen wie Hautausschlag, Schwellungen des Gesichts, der Lippen und der

Zunge, pfeifender Atem, Schwierigkeiten beim Atmen oder Schlucken� Schwellungen, Bläschenbildung oder Abschälung der Haut� Heiserkeit� Verschluss im Magen-Darm-Bereich� Verminderung der Anzahl weißer Blutkörperchen und Blutplättchen� Depressionen� Lichtempfindlichkeit� Entzündungen der Niere� Schlaganfall

Informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker, wenn Sie Nebenwirkungen oder andere Wirkungenbemerken, die nicht in dieser Packungsbeilage aufgeführt sind.

5. WIE IST VALDYN AUFZUBEWAHREN?



Sie dürfen Valdyn Filmtabletten nach dem auf dem Umkarton, der Durchdrückpackung oder demBehälter angegebenen Verfallsdatum nicht mehr verwenden.

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6. WEITERE ANGABEN

Falls weitere Informationen über das Arzneimittel gewünscht werden, setzen Sie sich bitte mit demörtlichen Vertreter des pharmazeutischen Unternehmers in Verbindung.

België/Belgique/BelgienPharmacia NV/SATwin Squares - Culliganlaan 1cB-1831 DiegemTél/Tel: +32 2 749 50 11

Luxembourg/LuxemburgPharmacia NV/SATwin Squares - Culliganlaan 1cB-1831 DiegemBelgique/BelgienTél: +32 2 749 50 11

DanmarkPharmacia ASOvergaden neden Vandet 7DK-1414 København KTlf: +45 32 96 52 00

NederlandPharmacia B.V.Houttuinlaan 4NL-3447 GM WoerdenTel: +31 348 49 49 49

DeutschlandPharmacia GmbHAm Wolfsmantel 46D-91058 ErlangenTel: +49 9131 620

NorgePharmacia Norge ASLilleakerveien 2BN-0283 OsloTlf: +47 24 09 38 00

ΕλλάδαPharmacia Hellas S.A.Kalavriton 2GR-145 64 N. KifisiaΤηλ: +30 1 81 99 000

ÖsterreichPharmacia Austria GesmbHOberlaaer Str. 251A-1101 WienTel: +43 1 68050-0

EspañaPharmacia Spain, S.A.Ctra de Rubi, 90-100S. Cugat de VallesE-08190 BarcelonaTel: +34 93 582 16 16

PortugalPharmacia Corporation Laboratórios, Lda.Av. do Forte, nº 3P-2795-505 CarnaxideTel: +351 21 424 9200

FrancePharmacia S.A.S.1 rue Antoine LavoisierF-78280 GuyancourtTél: +33 1 30 64 34 00

Suomi/FinlandPharmacia OyRajatorpantie/Råtorpsvägen 41 CFIN-01640 Vantaa/VandaPuh/Tel: +358 9 852 071

IrelandPharmacia Ireland LimitedAirways Industrial EstateIRL-Dublin 17Tel: +353 1 842 8733

SverigePharmacia Sverige ABSE-112 87 StockholmTel: +46 8 695 8000

ÍslandPharmaNor hf.Hörgatún 2IS-210 GarðabærSími: +354 535 7000

United KingdomPharmacia LimitedDavy AveKnowlhillMilton Keynes MK5 8PH-UKTel: +44 1908 661101

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ItaliaPharmacia Italia S.p.A.Via R. Koch 1.2I-20152 MilanoTel: +39 02 48381

Stand der Information:

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Die sonstigen Bestandteile sind: Lactose-Monohydrat, mikrokristalline Cellulose, vorverkleisterteMaisstärke, Croscarmellose-Natrium und Magnesiumstearat. Der Filmüberzug der Tabletten enthältTitandioxid (E 171), Hypromellose (E 464), Macrogol, Polysorbat (E 433).








Valdyn 20 mg Filmtabletten sind weiß, kapselförmig und auf einer Seite mit "20" und auf der anderenmit "7815" gekennzeichnet.


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Blisterpackungen mit: 5, 10, 20, 30, 30 x 1, 50, 100 und 100 x 1 FilmtablettenFlaschen mit: 300 und 500 Filmtabletten



















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Wenn Sie die Einnahme von Valdyn vergessen haben:Wenn Sie vergessen haben, Valdyn einzunehmen, holen Sie die vergessene Einnahme so bald wiemöglich nach. Wenn der Einahmezeitpunkt für Ihre nächste Filmtablette schon fast erreicht ist,nehmen Sie die vergessene Filmtablette nicht mehr ein. Setzen Sie danach die Einnahme von Valdynso fort, wie sie Ihnen Ihr Arzt verordnet hat. Nehmen Sie nicht die doppelte Dosis ein, um einevergessene Einnahme auszugleichen.








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6. WEITERE ANGABEN


















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Die sonstigen Bestandteile sind: Lactose-Monohydrat, mikrokristalline Cellulose, vorverkleisterteMaisstärke, Croscarmellose-Natrium und Magnesiumstearat. Der Filmüberzug der Tabletten enthältTitandioxid (E 171), Hypromellose (E 464), Macrogol, Polysorbat (E 433), gelbes Eisenoxidhydrat (E172).








Valdyn 40 mg Filmtabletten sind gelb, siebeneckig und mit "40" auf der einen und "7815" auf deranderen Seite gekennzeichnet.

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Blisterpackungen mit: 2, 5 und 10 FilmtablettenFlaschen mit: 300 und 500 Filmtabletten



















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Wenn Sie die Einnahme von Valdyn vergessen haben:Wenn Sie vergessen haben, Valdyn einzunehmen, holen Sie die vergessene Einnahme so bald wiemöglich nach. Wenn der Einnahmezeitpunkt für Ihre nächste Filmtablette schon fast erreicht ist,nehmen Sie die vergessene Filmtablette nicht mehr ein. Setzen Sie danach die Einnahme von Valdynso fort, wie sie Ihnen Ihr Arzt verordnet hat. Nehmen Sie nicht die doppelte Dosis ein, um einevergessene Einnahme auszugleichen.








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6. WEITERE ANGABEN


















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ANHANG I ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES...

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