Aktuelles Phosphatmanagement – Zukunftsausblick neue Phosphatbinder/PA21
Markus Ketteler
3. Brandenburger Nephrologie Kolleg 07.06.2013
2.4
2.6
2.8
3.0
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QiN Daten
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1
1.2
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1.6
1.8
2
2.2
<3 3-4 4-5 5-6 6-7 7-8 8-9 >9
S-Phosphat [mg/dl] (mmol :3,1)
Re
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iko
<3 3-4 4-5 5-6 6-7 7-8 8-9 >9
40538 Patienten Fresenius Medical Care North America Patient Statitics Multivariate Analyse
Block GA et al., JASN 2004
Serum-Phosphat vs. Mortalitätsrisiko in Hämodialysepatienten
0.8
1
1.2
1.4
1.6
1.8
2
2.2
2.4
2.6
2.8
3.0
3.2 14435 Patienten QiN-Register 3 versch. Analysen keine multivariat mit wenigen Parametern multivariat mit vielen Parametern
Stoffels et al., unveröffentlicht
Mediasklerose • Non-Inflammatorisch (?)
• Keine Lipidablagerung
• Asymptomatisch
• Pseudohypertension
Atherosklerose • Inflammatorisch
• Lipidablagerungen
• Ischämie-assoziiert, Infarkte
Treatment of CKD-MBD: Phosphorus and Calcium
• 4.1.6. In patients with CKD Stages 3-5D, we recommend avoiding long-term use of aluminum-containing phosphate binders and, in patients with CKD Stage 5D, avoiding dialysate aluminum contamination to prevent aluminum intoxication (1C).
• 4.1.7. In patients with CKD Stages 3-5D, we suggest limiting dietary phosphate intake in the treatment of hyperphosphatemia alone or in combination with other treatments (2D).
• 4.1.8. In patients with CKD Stage 5D, we suggest increasing dialytic phosphate removal in the treatment of persistent hyperphosphatemia (2C).
Phosphat ist nicht gleich Phosphat !
Moe S et al, Clin J Am Soc Nephrol 2011; 6: 257-64
9 Patienten, GFR um 30 ml/min, 7 Tage Cross-over Studie
Meat
Tag 0
Meat
Tag 7
Vegetarian
Tag 0
Vegetarian
Tag 7
p
PO4-Zufuhr (mg/die) 810 ± 27 795 ± 51 ns
PO4 i.Pl. (mg/dl) 3,5 ± 0,6 3,7 ± 0,6 3,5 ± 0,6 3,2 ± 0,5 0,02
iPTH i.Pl. (pg/ml) 58 ± 31 46 ± 29 58 ± 39 56 ± 30 0,002
FGF23 i.Pl. (pg/ml) 72 ± 39 101 ± 83 84 ± 65 61 ± 35 0,008
Ca i.Pl. (mg/dl) 9,2 ± 0,4 9,4 ± 0,7 9,3 ± 0,4 9,1 ± 0,3 ns
PO4 i.Urin (mg/die) 836 ± 187 583 ± 216 778 ± 190 416 ± 233 ns
Ca i.Urin (mg/die 66 ± 69 77 ± 48 60 ± 59 71 ± 43 ns
Dtsch Arztebl Int. 2012 Jan;109(4):49-55.
o Phosphatzusätze (überwiegend Phosphatsalze) werden zu annähernd 100% absorbiert
o Die Absorption von natürlichen Phosphaten (Phosphatestern, Phytaten, Phospholipiden, Phosphoproteinen) liegt nur zwischen 30 – 60 %
o Die Restriktion von Phosphatzusätzen würde ohne Verminderung des Proteingehalts der Nahrungsmittel vonstatten gehen
o Manche natürlichen Polyphosphate besitzen ggf. protektive Eigenschaften (z.B. Pyrophosphat, Phytat)
o USA – RDA: 700 mg/Tag, EAR: 580 mg/Tag, UL: 4.200 mg/Tag * P = GRAS („generally regarded as safe“)
Von diätetischer Phosphatrestriktion zur diätetischen
Phosphatzusatzrestriktion
Food additives are:
o Sweeteners to sweeten foods or in table-top sweeteners; o Colours adding or restoring colour in a food;
o Preservatives prolonging shelf-life of foods by protecting them against
deterioration by micro-organisms;
o Antioxidants prolonging shelf-life of foods by protecting them against oxidation e.g. fat rancidity, colour changes;
o Stabilisers to maintain the physico-chemical state of a foodstuff;
o Emulsifiers to maintain the mixture of oil and water in a foodstuff.
http://ec.europa.eu/food/food/fAEF/additives/index_en.htm
§ 9 Kenntlichmachung (1) Der Gehalt an Zusatzstoffen in Lebensmitteln muß bei der Abgabe an
Verbraucher wie folgt nach Absatz 6 kenntlich gemacht werden:
….bei Fleischerzeugnissen mit einem Gehalt an Zusatzstoffen der Nummern E 338 bis E 341, E 450 bis E 452, die bei der Herstellung der Fleischerzeugnisse verwendet werden, durch die Angabe "mit Phosphat".
Verordnung über die Zulassung von Zusatzstoffen zu Lebensmitteln zu technologischen Zwecken
Anlage 4 Teil B zur ZZulV
Phosphatgehalt von Fleisch und Geflügelprodukten
Sherman RA et al., Clin J Am Soc Nephrol 2009; 4: 13:70
Schweine- fleisch
Schweine- rippchen
Schweine- Steak
Sirloin- Steak
Schinken
Hähnchen- Schenkel
Phosphat/Protein Ratio (mg/g) in verarbeiteten vs. ähnlichen, unverarbeiteten Fleischprodukten
- verarbeitet
- unverarbeitet
LookForPhos: Flow of Participants Through the Trial
Sullivan, C. et al. JAMA 2009;301:629-635
Copyright restrictions may apply.
LookForPhos: Primary and Secondary Outcomes Among 145
Intervention and 134 Control Participants.
Sullivan, C. et al. JAMA 2009;301:629-635
Copyright restrictions may apply.
Treatment of CKD-MBD: Phosphorus and Calcium
• 4.1.1. In patients with CKD Stages 3-5, we suggest maintaining serum phosphorus in the normal range (2C). In patients with CKD Stage 5D, we suggest lowering elevated phosphorus levels towards the normal range (2C).
• 4.1.2. In patients with CKD Stages 3-5D, we suggest maintaining serum calcium in the normal range (2D).
Treatment of CKD-MBD: Phosphorus and Calcium
• 4.1.5. In patients with CKD Stages 3-5D and hyperphosphatemia, we recommend restricting the dose of calcium-based phosphate binders and/or the dose of calcitriol or vitamin D analog in the presence of persistent or recurrent hypercalcemia (1B).
• In patients with CKD Stages 3-5D and hyperphosphatemia, we suggest restricting the dose of calcium-based phosphate binders in the presence of arterial calcification (2C) and/or adynamic bone disease (2C) and/or if serum PTH levels are persistently low (2C).
Management der Hyperphosphatämie
mit Phosphatbindern bei Dialysepatienten
1.5
2
2.5
0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52
Wochen
S-P
ho
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mm
ol/
l)
Ca-Ac/-Carb (TTG)* Sevelamer (TTG)*
Lanthan** Ca-Ac (CARE)***
K/DOQI Limit
* Treat-to-goal Studie: Chertow GM. KI 2002; ** Hutchison WCN 03. Berlin; *** Qunibi W. et al. KI 2004
Phosphatbinder- Behandlung ist bei
inzidenten Dialysepatienten mit verbessertem
Überleben assoziiert
Block GA et al., Kidney Int 2005; 68:1815
Proportionen: ca. 40% Ca-haltige PB ca. 40% Sevelamer < 20% Lanthan viele Pat. in Kombinationen
Isakova T et al., JASN 2009; 20:388
Lopes AA et al., AJKD 2012; 60:90-101
Phosphatbinder-Behandlung ist bei Dialysepatienten mit verbessertem Überleben assoziiert
Fernandez-Martin JL et al., Kidney Int 2013; in press
Phosphatbinder-Behandlung ist bei Dialysepatienten mit verbessertem Überleben assoziiert
Verfügbare und neue Phosphatbinder
Calcium-freie Phosphatbinder
• Aluminium-HCl / Aluminium-OH
• Sevelamer-HCl / Sevelamercarbonat
• Lanthanumcarbonat
• Magnesium-OH / Magnesiumcarbonat
• Colestilan
• Niacin / Nicotinamid*
• PA21** , Eisenzitrat**
*Phosphattransporthemmer (keine Binder)
**in Zulassungsstudien
Calcium-basierte Phosphatbinder
• Calciumcarbonat
• Calciumacetat
29
PA21 – Phase III Ergebnisse (a stabilized polynuclear iron(III)-oxyhydroxide-based phosphate binder)
PA21 is a mixture of: Iron ~21% m/m (equivalent to approximately 33% m/m of iron(III)-oxyhydroxide); sucrose ~30% m/m; starch ~28% m/m; water <10% m/m
29 © Galenica Group 30.06.2013
Model structure of PA21
• PA21 will offer a valuable alternative to existing phosphate binders due to unique features
• High binding capacity over the whole physiologically relevant pH range
• Minimal systemic absorption
• Low pill burden
34
PA21 – Phase III Ergebnisse
PA21 and sevelamer carbonate showed a comparable phosphorus-lowering effect from baseline to Week 12, with mean daily number of tablets 2.8 and 7.6, respectively
1Floege J, et al. ASN. 2012; Poster and Abstract
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35
PA21 – Phase III Ergebnisse
-0,97
-0,87
-0,77
-0,67
-0,57
-0,47
-0,37
-0,27
-0,17
-0,07
-3
-2,5
-2
-1,5
-1
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) Weeks on Study Treatment in PA-CL-05A and PA-CL-05B
PA21 Sevelamer
PA-CL-05A PA-CL-05B
Sevelamer is always sevelamer carbonate in the PA21 Phase III programme
Block G A et al. JASN 2012;23:1407-1415 ©2012 by American Society of Nephrology
Frühe Phosphatsenkung, Laborparameter und Gefäßverkalkungen
©2012 by American Society of Nephrology
Serum P Urinary P iPTH FGF23
Block G A et al. JASN 2012;23:1407-1415
Active Placebo Active Placebo
Frühe Phosphatsenkung, Laborparameter und Gefäßverkalkungen
©2012 by American Society of Nephrology Block G A et al. JASN 2012;23:1407-1415
Active Placebo Active Placebo
CAC change AAC change TAC change BMD change
Frühe Phosphatsenkung, Laborparameter und Gefäßverkalkungen
©2012 by American Society of Nephrology Block G A et al. JASN 2012;23:1407-1415
Frühe Phosphatsenkung, Laborparameter und Gefäßverkalkungen
Calcium-Bilanz im CKD-Stadium 3b/4 Hill et al., Kidney Int 2013 [epub]
Phosphatbilanz: Calciumbilanz: