Pharmazeutische BiologieDepartment Pharmazie
Zentrum für PharmaforschungLMU München
Prof. Dr. Angelika M. Vollmar
Aggression gegen Selbst und Fremd: Wie entstehen Autoimmunerkrankungen?
Montag, 7. Juni 2010
Fremd von Eigen zu unterscheiden
Physiologische Rolle des Immunsystems
Pathogene zu beseitigen
Körpereigene Strukturenunversehrt zu lassen
Fremdes aber harmloses zu
tolerierenMontag, 7. Juni 2010
Immunantwort: falsche Zielvorgaben
Autoimmunerkrankung
fremd
Gelenks-innenhaut
eigen
pankreas
Montag, 7. Juni 2010
Zwei wichtige Fragen
Wie schafft es das Immunsystem im normalen Fall gegen „Fremd“
aber nicht „Eigen“ zu reagieren
1.
Und was geht schief bzw. welche Faktoren sind verantwortlich für die
Entwicklung eine Autoimmun-erkrankung
2.
Montag, 7. Juni 2010
Aufbau des Immunsystem
Montag, 7. Juni 2010
Ablauf einer Immunantwort
angeboren erworben
Erkennung
Montag, 7. Juni 2010
Was wird als Fremd erkannt – und von wem?
Makromoleküle (z.B. Proteine, Zucker, Lipide, DNA/RNA) von Erregern = Antigene
Was ?
Von Wem ?
Antigenrezeptoren auf T- und B-Zellen
B-Zelle
T-Zelle
TCR
BCR
Montag, 7. Juni 2010
Antigenrezeptoren
Mit variablen Bereichen = complementarity determining regions (CDR) in TCR und BCR
Montag, 7. Juni 2010
… und konstanten Bereichen, die für die Reaktionen der B- bzw. T-Zellen verantwortlich sind,
Aktivierung und Proliferation
Bildung löslicher Antikörper
Antigenrezeptoren
Montag, 7. Juni 2010
Erkennung von Fremd durch TCR und BCR
MHC- II
vesikulär
MHC II
CD4+
TH2
TCR
CD4+
THTCR
CD8TC
TCR
zytosolisch
APCMHC I
BCRB-
Zelle
Montag, 7. Juni 2010
Antikörper-vermittelte Abwehr Zell-vermittelte Abwehr
………………………………… und die Folge
Komplement-aktivierung
Opsonisierung
Neutralisation
Montag, 7. Juni 2010
Im Laufe unseres Lebens wird unser Immunsystem mit unzählig vielen möglichen Antigenen konfrontiert
Jedes Antigen wird spezifisch erkannt werden, wie kanndas sein?
Überlegungen
Montag, 7. Juni 2010
Pro-T-Zelle
Somatische Rekombinationu.a.
Nach dem Zufallsprinzip!
108 bis 1011 unterschiedliche T- bzw. B-Zellen
NaiveT-Zelle
Montag, 7. Juni 2010
Im Laufe unseres Lebens wird unser Immunsystem mit unzählig vielen möglichen Antigenen konfrontiert
Jedes Antigen wird spezifisch erkannt werden, wie kanndas sein?
Überlegungen
Wie wird bei einer antigenunabhängigen, zufälligen Generierung von Antigenrezeptoren gewährleistet, daß nur auf „fremd“ reagiert wird ?
Montag, 7. Juni 2010
Toleranzmechanismen
Summe von Prozessen, die zur Eliminierung oder Neutralisierung
selbstreaktiver Lymphozyten führen
Montag, 7. Juni 2010
Immunologische Toleranz
• Zentrale Toleranzmechanismen
• Periphere Toleranzmechanismen
Montag, 7. Juni 2010
Zentrale ToleranzmechanismenMedulla
Kortex
Antigen-präsentierendeZelle
MHCEigen-peptid
mittlere Affinität Reifung positiveSelektion
naivereife
T-Zelle
überlebende Zellen
verlassen den Thymus
CD25+CD4+
T-regZelle
TCR
negativeSelektion
Apoptosehohe AffinitätT-Zelle
fehlendes Antigensignal Apoptose keine
Selektion
Montag, 7. Juni 2010
T-regulatorische Zellen
Keine Selektion Positive Selektion Negative Selektion
Tod durchVernachlässigung
Aktivierungs-induzierter Zelltod
CD25- naiveT-Zellen
CD25+ „natürliche“
Avidität des TCR für die MHC-Peptid-Komplexe im Thymus
Übe
rlebe
nsw
ahrs
chei
nlic
hkei
t
Montag, 7. Juni 2010
Periphere Toleranzmechanismen
anatomische Barriere
APC
autoreaktiveT-Zelle
TCR
MHCAuto-antigen
Ignoranz
APC
Apoptosedurch
Aktivierung
FasLFas
Deletion
APC
autoreaktiveEffektor-
zelle
Gewebe-schädigung
APC
Anergie
CTLA-4
Inhibierung
autoreaktiveZelle
APC
Anergie
Suppression
autoreaktiveZelle
TregIL-10
TGF-β
CD4+
CD25+
Montag, 7. Juni 2010
Regulatorische T-Zellen
Aktivierung
natürlicheT-reg Zellen
CD4+
CD25+
Thymusnaivereife
T-Zelle
autoreaktiveEffektor-
zelle
Th3 TGF
Induzierte T-regPopulationen
Tr1 IL-10
Tolerogene / Anti-inflammatorischeStimuli
Montag, 7. Juni 2010
Periphere Toleranzmechanismen
anatomische Barriere
APC
autoreaktiveT-Zelle
TCR
MHCAuto-antigen
Ignoranz
APC
Apoptosedurch
Aktivierung
FasLFas
Deletion
APC
autoreaktiveEffektor-
zelle
Gewebe-schädigung
APC
Anergie
CTLA-4
Inhibierung
autoreaktiveZelle
APC
Anergie
Suppression
autoreaktiveZelle
TregIL-10
TGF-β
CD4+
CD25+
Montag, 7. Juni 2010
Zwei wichtige Fragen
Wie schafft es das Immunsystem im normalen Fall gegen „Fremd“
aber nicht „Eigen“ zu reagieren
1.
Und was geht schief bzw. welche Faktoren sind verantwortlich für die
Entwicklung eine Autoimmun-erkrankung
2.
Montag, 7. Juni 2010
Beispiel: Rheumatoide Arthritis
normalesGelenk
rheumatoidesGelenk
Pannus
Synovial-membran
Binde-gewebe
TNFα,IL-1β,IFNγ
B-Zelle
Komplement
Blutgefäß
Makrophage
NO, MMP, TNFα
Autoreaktive T- Zellen
Auto-antikörper
Proinflammatorische Zytokine
Zerstörung Knorpel/Knochen
Montag, 7. Juni 2010
anatomische Barriere
APC APC APC APC APC
autoreaktiveEffektor-
zelleautoreaktive
T-Zelle
Apoptosedurch
Aktivierung
Anergie Anergie
CTLA-4
FasLFas
TCR
MHCAuto-antigen
Ignoranz Deletion Inhibierung Suppression
autoreaktiveZelle
autoreaktiveZelle
TregIL-10
TGF-β
CD4+
CD25+
Zusammenbruch der Toleranzmechanismen
Wodurch?
Montag, 7. Juni 2010
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Infektion
Montag, 7. Juni 2010
Zusammenhang zwischen Infektionskrankheit und Autoimmunerkrankung
Zusammenhang zwischen Infektionskrankheit und Autoimmunerkrankung
Pathogen Autoimmunerkrankung
Gruppe-A-Streptokokken rheumatisches Fieber, Psoriasis
Hepatitis-C-Virus Myasthenia gravis
Epstein-Barr-Virus Lupus erythematodes
Coxsackie-Virus, Rubella-Virus Diabetes mellitus Typ I
Montag, 7. Juni 2010
anatomische Barriere
APC APC APC APC APC
autoreaktiveEffektor-
zelleautoreaktive
T-Zelle
Apoptosedurch
Aktivierung
Anergie Anergie
CTLA-4
FasLFas
TCR
MHCAuto-antigen
Ignoranz Deletion Inhibierung Suppression
autoreaktiveZelle
autoreaktiveZelle
TregIL-10
TGF-β
CD4+
CD25+
Zusammenbruch der peripheren Toleranz - Entzündung
EntzündungsreaktionenPrivilegierte Antigene
werden frei Aber auch Stimulation
schützender Zellen
Erreger induzierte Costimulation
und inflammatorische Zytokinfreisetzung
Montag, 7. Juni 2010
_
Genetische Prädisposition
Montag, 7. Juni 2010
• HLA-Typ d.h. präferentielle Präsentation von Autoantigenen durch bestimmte HLA-Typen
• Polymorphismen bzw. Mutationen in immunologisch relevanten Molekülen
z.B. - CTLA4 Polymorphismen assoziert mit
Graves Disease oder Diabetes mellitus Typ 1 - Fas Mutation assoziert mit ALPS =
autoimmune lymphoproliferative syndrome
Genetische Prädisposition
Montag, 7. Juni 2010
anatomische Barriere
APC APC APC APC APC
autoreaktiveEffektor-
zelleautoreaktive
T-Zelle
Apoptosedurch
Aktivierung
Anergie Anergie
CTLA-4
FasLFas
TCR
MHCAuto-antigen
Ignoranz Deletion Inhibierung Suppression
autoreaktiveZelle
autoreaktiveZelle
TregIL-10
TGF-β
CD4+
CD25+
Zusammenbruch der peripheren Toleranz
Mutation in Fas
ALPS
Polymorphismen in CTLADiabetes mellitusGraves Disease
Montag, 7. Juni 2010
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Defekte in der Toleranz
Montag, 7. Juni 2010
Kontrolle der Differenzierung
von T-regulatorischen Zellen
FOXP3
CTLA-4
CD25+
Defekte in regulatorischen T-Zellen
CD4+
IPEX
Immune dysregulation, Polyendocrinopathy, Enteropathy, X-linked syndrome
Montag, 7. Juni 2010
CD4+
CD25-Autoimmun-Erkrankung
CD4+ CD25+
Regulatorische T-Zellen
Sahaguchi et al. J Immunol 1995
Regulatorische T-Zellen und Toleranzinduktion
Montag, 7. Juni 2010
Natürlichvorkommendeautoreaktive
Zellen
RegulatorischeZellen
InflammatorischeZytokine
AntiinflammatorischeZytokine
Immunologische Homeostase
Autoimmunität
Entzündung
Zusammenbruch der Immuntoleranz
Montag, 7. Juni 2010
Therapeutischer Ansatz
Induktion von regulatorischen T-Zellen
in vivo
Autoreaktive T-ZellenT-Zell Vakzinierung
Unspezifisch:Anti-TNF-alfa AntikörperGlucocorticoide
Spezifisch:Schleimhautverabreichung von Autoantigenen z.B.• MBP• Insulin
in vitro
Isolation CD4+CD25+ Zellen
Stimulation mit z.B.• Anti CD 28 Antikörper• Alloantigenen plus Zytokine wie IL-10, TGF-ß
Montag, 7. Juni 2010
Vielen Dank !
Montag, 7. Juni 2010
