Aus der Klinik fr Allgemeine, Viszeral-, Transplantations-, Gef-, und

Thoraxchirurgie der Ludwig-Maximilians-Universitt Mnchen

Direktor: Prof. Dr. med. Jens Werner

Vormals Direktor: Prof. Dr. med. Dr. h.c.mult. Karl-Walter Jauch

Afferente Sensibilitt und morphologische Charakterisierung

des Dnndarms in der Frhphase des postoperativen Ileus

bei der Maus

Dissertation

zum Erwerb des Doktorgrades der Medizin

an der Medizinischen Fakultt der

Ludwig-Maximilians-Universitt zu Mnchen

vorgelegt von

Martina Brandlhuber, geb. Karpitschka

aus

Hof

2015

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Mit Genehmigung der Medizinischen Fakultt

der Universitt Mnchen

Berichterstatter: Prof. Dr. med. Martin E. Kreis

Mitberichterstatter: Prof. Dr. Helmut Bartels

Priv. Doz. Dr. Martin Storr

Prof. Dr. Thomas Mussack

Prof. Dr. Jens Waschke

Mitbetreuung durch den

promovierten Mitarbeiter: Priv. Doz. Dr. med. Mario H. Mller

Dekan: Prof. Dr. med. dent. Reinhard Hickel

Tag der mndlichen Prfung: 01.10.2015

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Meinem liebsten Bernhard

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Inhaltsverzeichnis

1 EINLEITUNG .......................................................................................................................... 10

1.1 DAS KRANKHEITSBILD DES POSTOPERATIVEN ILEUS UND SEINE KLINISCHE RELEVANZ ............................... 10

1.2 ANATOMISCHE GRUNDLAGEN ................................................................................................... 15

1.3 DAS ENTERISCHE NERVENSYSTEM (ENS) ...................................................................................... 16

1.3.1 ORGANISATION DES ENTERISCHEN NERVENSYSTEMS (ENS) .................................................................. 16

1.3.1.1 Allgemeine Merkmale ............................................................................................................ 16

1.3.1.2 Neuronale Morphologie ......................................................................................................... 18

1.3.2 MORPHOLOGISCHE UND NEUROCHEMISCHE CHARAKTERISTIKA DER ENS-NEURONE ................................. 20

1.3.2.1 Musculomotorische Neurone (MMN) .................................................................................... 23

1.3.2.2 Intrinsische sensorische Neurone .......................................................................................... 24

1.3.2.3 Interneurone .......................................................................................................................... 26

1.3.3 NEUROPHYSIOLOGIE ENTERISCHER NEURONE ..................................................................................... 28

1.3.3.1 Enterische AH- und S-Neurone............................................................................................... 28

1.3.3.2 Synaptische bertragung ....................................................................................................... 31

1.3.4 ENS UND IMMUNABWEHR .............................................................................................................. 34

1.3.5 DIE ORGANISATION ENTERISCHER REGELKREISE: MOTILITT VS. SEKRETION ............................................ 35

1.4 DIE INNERVATION DURCH SPINALE UND VAGALE AFFERENTE NERVEN .................................................. 39

1.4.1 ANATOMIE DER AFFERENTEN INNERVATION ........................................................................................ 39

1.4.1.1 Anatomie peripherer Nervenendigungen .............................................................................. 39

1.4.1.2 Anatomie zentraler Nervenendigungen ................................................................................. 45

1.4.2 STRUKTUR-FUNKTIONS-BEZIEHUNGEN UND IHRE PHYSIOLOGISCHE BEDEUTUNG ....................................... 46

1.4.2.1 Mucosale afferente Nervenendigungen ................................................................................ 46

1.4.2.2 Muskulre afferente Nervenendigungen ............................................................................... 47

1.4.2.3 Serosale und mesenteriale afferente Nervenendigungen ..................................................... 50

1.4.2.4 Mechanisch insensitive afferente Nervenfasern ................................................................... 52

1.4.3 PERIPHERE GANGLIEN, VISZERALE AFFERENTE NEURONE UND REFLEXE ................................................... 53

1.4.3.1 Periphere Ganglien ................................................................................................................. 53

1.4.3.2 Afferente viszerale Neurone .................................................................................................. 54

1.4.3.3 Reflexe ber periphere Ganglien ........................................................................................... 59

1.4.4 DIE WEITERVERARBEITUNG SENSORISCHER SIGNALE IM GEHIRN ............................................................ 60

1.5 BERBLICK BER DIE NEUROGENEN MECHANISMEN DES POI ............................................................ 64

1.6 INFLAMMATORISCHE MECHANISMEN DES POI .............................................................................. 65

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1.6.1 LEUKOZYTEN DER INTESTINALEN MUSCULARIS .................................................................................... 66

1.6.2 DIE AUSWIRKUNG DER ENTZNDUNG AUF DIE INTESTINALE FUNKTIONSFHIGKEIT .................................... 68

1.6.2.1 ICCs ......................................................................................................................................... 68

1.6.2.2 Plexus myentericus................................................................................................................. 69

1.6.3 SPINALE AFFERENTE NERVENFASERN ................................................................................................. 71

1.6.4 CHOLINERGIC ANTI-INFLAMMATORY PATHWAY ................................................................................... 72

1.7 PHARMAKOLOGISCHE MECHANISMEN DES POI ............................................................................. 73

1.7.1 DIE WIRKUNG VON ANSTHETIKA..................................................................................................... 73

1.7.2 DIE WIRKUNG VON ENDOGENEN UND EXOGENEN OPIOIDEN ................................................................. 73

1.8 HYPOTHESEN UND ZIELSETZUNG DER ARBEIT................................................................................. 74

2 MATERIAL UND METHODEN .................................................................................................. 76

2.1 VERSUCHSTIERE ..................................................................................................................... 76

2.2 VERSUCHSDURCHFHRUNG ...................................................................................................... 76

2.2.1 BERSICHT ................................................................................................................................... 76

2.2.2 AUSLSEN DES POSTOPERATIVEN ILEUS ............................................................................................. 76

2.2.3 GEWEBEENTNAHME UND GEWEBEAUFBEREITUNG ............................................................................... 78

2.2.3.1 Entnahme des Jejunums fr MPO-Frbung und Nervenfaserableitung ................................ 78

2.2.3.2 Fixierung des Versuchstiers und Entnahme des Gehirns ....................................................... 80

2.3 NERVENFASERABLEITUNG UND INTRALUMINALE DRUCKMESSUNG ...................................................... 82

2.4 IMMUNHISTOCHEMISCHER NACHWEIS DES FOS-PROTEINS ............................................................... 84

2.4.1 IMMUNHISTOCHEMIE ZUR BESTIMMUNG DER NEURONALEN AKTIVITT .................................................. 84

2.4.2 IMMUNHISTOCHEMISCHE AUFBEREITUNG DES GEHIRNPRPARATES ....................................................... 85

2.4.3 FOS-PROTEIN-KONTROLLEN ............................................................................................................ 88

2.5 MYELOPEROXIDASE-FRBUNG .................................................................................................. 88

2.5.1 LPS-KONTROLLEN .......................................................................................................................... 89

2.6 VERSUCHSPROTOKOLL ELEKTROPHYSIOLOGIE ................................................................................ 91

2.7 AUSWERTUNG ....................................................................................................................... 92

2.7.1 ELEKTROPHYSIOLOGIE UND MOTILITTSMESSUNGEN ........................................................................... 92

2.7.1.1 Ruhephase .............................................................................................................................. 92

2.7.1.2 Distensionsexperiment........................................................................................................... 92

2.7.1.3 Chemische Stimulation ...........................................................