ASC – MMSTU VIENNA
Einführung in die Modellbildung und Simulation in
HTA (Health Technology Assessment), EBM (Evidence Based Medicine)
und Gesundheitsökonomie
8.11.2010 N.Popper, F. Breitenecker
ASC – MMSTU VIENNA
Unangenehme Tatsachen – Teil 1Daten & Modellannahmen
ASC – MMSTU VIENNA
Gratuliere, meine Herren, laut Skala hat sich ihre Krankheitsaktivitätum je 7 Punkte verbessert!
Ja, ich muss sagen, ich fühle mich fantastisch
Ah, gar nichts merk ich, mir geht’s um nichts besser als vorher- Lug und Betrug!
Unangenehme Tatsachen – Teil 1Daten & Modellannahmen
ASC – MMSTU VIENNA
Wesentlich schlechter
Schlechter
Unverändert
Besser
Wesentlich besser
Patienten mit neuer Verschreibung
Bewertung der Änderung der Krankheitsaktivität auf
einer vorgegebenen Skala durch die Patienten
3 Monate später
Unangenehme Tatsachen – Teil 1Daten & Modellannahmen
ASC – MMSTU VIENNA
ASC – MMSTU VIENNA
Unangenehme Tatsachen – Teil 1Daten & Modellannahmen
Studie 1 Studie 2
..+αx+… ..+αx+…
α ?
ASC – MMSTU VIENNA
Unangenehme Tatsachen – Teil 2Methoden der Modellbildung
ASC – MMSTU VIENNA
Unangenehme Tatsachen – Teil 3„Zielfunktionen“
ASC – MMSTU VIENNA
Unangenehme Tatsachen – Teil 3„Zielfunktionen“
ASC – MMSTU VIENNA
Modellierung - Status Quo
• Statische/statistische Modelle
• Retrospektive Betrachtung
• Lineare Extrapolation
• Anstieg messbarer und gemessener Daten
ASC – MMSTU VIENNA
Modellierung – Reminder HTA
• HTA ersetzt keine Entscheidung -> Modellierung als „White Box“
• HTA nicht rein ökonomisch -> Unterschiedliche Werzeuge
• HTA hinterfragt -> Neue Lösungen notwendig
ASC – MMSTU VIENNA
Modellierung – Notwendigkeiten
• Aufbereitung komplexer Inputdaten
• Evaluierung der bestmöglichen Modellierungstechnik
• Hybride Kombination der Teilmodelle
• Nachvollziehbarkeit der Lösung für alle interdisziplinären Partner
ASC – MMSTU VIENNA
• Elektrotechnik
• Mechanik
• Umwelt
• Medizin
• Ökonomie
• Soziologie
• Gesetze
• Gesetze u. Beobacht.
• Gesetze u. Beobacht.
• Beobachtungen und .Erklärungen
• Beobachtungen und.Erklärungen
Anwendungen vs. Modellbildungsgrundlagen
ASC – MMSTU VIENNA
• Elektrotechnik
• Mechanik
• Umwelt
• Medizin
• Ökonomie
• Soziologie
• Gesetze
• Gesetze u. Beobacht.
• Gesetze u. Beobacht.
• Beobachtungen und .Erklärungen
• Beobachtungen und.Erklärungen
Anwendungen vs. Modellbildungsgrundlagen
ASC – MMSTU VIENNA
realesSystem
abstraktesModell
Lösung in derRealität
Lösung imModell
künstlich, natürlichexistent oder geplant
formal odersprachlich, gedanklich
Modellierung
AbstraktionIdealisierung
VereinfachungAggregierung Problemlösen im Modell
analytisch oderAufbau einesAnalogiemodells
Übertragung
Interpretation
ErkenntnisseEingriffe
Simulation als Problemlösungsverfahren
ASC – MMSTU VIENNA
Top Down• Differentialgleichungen et al• System Dynamics• Markov Prozesse
Bottom Up• Zelluläre Automaten• Agentenbasierte Modellierung
Top Down vs. Bottom Up
ASC – MMSTU VIENNA
ASC – MMSTU VIENNA
• r … Infektionsrate • a … Gesundungsrate • S(t) … Ansteckbare Individuen • I(t) … Infizierte Individuen• R(t) … Gesundete Individuen
)()(
)()()()(
)()()(
tIat
tR
tIatItSrt
tI
tItSrt
tS
Differentialgleichungsmodell SIR
ASC – MMSTU VIENNA
Ausgangspunkt–Infusion einer
Flüssigkeit über den Zeitraum einer Stunde
–gemessene Reaktion alle 15 Minuten
–Vorlaufverhalten
Ansätze–Polynomial –Exponentialfunktionen–Übertragungsfunktion
Infusionsmodell
ASC – MMSTU VIENNA
Infusionsmodell
ASC – MMSTU VIENNA
System
Umwelt
Element
Element
Element
Element
Element
Element
Element
Element
Grenze
System Dynamics - Aufbau
ASC – MMSTU VIENNA
• Verbindungen
• Strukturierung
• Ursache – Wirkung
• Richtung
• Rückkopplung (feed-back loops)
– Verstärkend (+)
– Stabilisierend (-)
System Dynamics - Eigenschaften
ASC – MMSTU VIENNA
Populationsdynamik Angebot und Nachfrage
System Dynamics - Beispiele
ASC – MMSTU VIENNA
• 25 Millionen Menschen leiden an Typ II Diabetes in Europa
• DM ist verantwortlich für 5% – 10% der Gesundheitskosten
• WHO: +37% zwischen 2000 und 2025
• Rückkopplungseffekte möglich
• Lange Zeitskalen umsetzbar
System Dynamics - Anwendungsbeispiel
ASC – MMSTU VIENNA
Normoglyc.Population
Prediabetesnicht-diagn.
Prediabetesdiagnostiziert
Diabetesnicht-diagn.
Diabetesdiagnostiziert
+Komplikationnicht-diagn.
+Komplikationdiagnostiziert
Diagnos
e Diagnos
e Diagnos
e
ZuflussErwachsene
System Dynamics - Modellaufbau
ASC – MMSTU VIENNA
System Dynamics - Haupteinflussfaktoren
ASC – MMSTU VIENNA
Mathematisch: Stabilität
Sozioökonomisch: Verschiedene Maßnahmen
• z.B. Diät bzw. Sport: Reduktion der täglichen Kalorienaufnahme um 200 kcal
• z.B. Prädiabetesmanagement: Frühdiagnose
System Dynamics - Vorteile
ASC – MMSTU VIENNA
1980 1990 2000 2010 2020 2030 2040 20500,00
0,05
0,10
0,15
0,20
0,25
0,30
Diabetesanteil in Wien
Diabetes Diagnostiziert Pre-Diabetes
1980 1990 2000 2010 2020 2030 2040 20500,00
0,05
0,10
0,15
0,20
0,25
0,30
Diabetesanteil mit Diät ab 2007
Diabetes Diagnostiziert Pre-Diabetes
1980 1990 2000 2010 2020 2030 2040 20500,00
0,05
0,10
0,15
0,20
0,25
0,30
Mit Pre-Diabetes Management
Diabetes Diagnostiziert Pre-Diabetes
System Dynamics - Ergebnisbeispiel
ASC – MMSTU VIENNA
Markovprozesse
ASC – MMSTU VIENNA
X… stochastische Größe
T … Indexmenge
z.B.: (diskret) oder
(stetig)
stochastischer Prozess
Markov - Stochastische Prozesse
tX t ,
,0R
ASC – MMSTU VIENNA
Für stochastische Prozesse in diskreter Zeit:
Für stochastische Prozesse in stetiger Zeit:
wobei die Vergangenheit von
bis zum Zeitpunkt t beschreibt
Gedächtnislos, Vergangenheit irrelevant
Die Markoveigenschaft
]|[],...,|[ 1001 nnnnnn iXjXPiXiXjXP
)]()(|)([
]0),()(|)([
txtXjstXP
tuuxuXstXP
}),({ tuux tX
ASC – MMSTU VIENNA
Markovketten sind Markovprozesse in diskreter Zeit
Das ‚Update‘ von einem Zustand zum nächsten kann mittels Übergangsmatrizen realisiert werden.
Markovketten sind die in der Gesundheitsökonomie gebräuchlichen Markovmodelle
Markovketten
ASC – MMSTU VIENNA
• Diskreter Raum• Diskrete Zeit• Diskrete Zustände • Synchrone Modifikation • feste Transformationsregeln• räumlich lokale Regeln • zeitlich lokale Regeln
Zelluläre Automaten – Charakterisierung
ASC – MMSTU VIENNA
• Geometrie der Zellanordnung
• Nachbarschaften
• Anzahl der möglichen Zustände einer Zelle
• Regeln, die den Zustand einer Zelle in der ..nächsten Generation bestimmen
Zelluläre Automaten – Kenngrößen
ASC – MMSTU VIENNA
• 2-dimensionaler zellulärer Automat • Partikel können unterschiedliche Zustände haben • Physikalische Größen wie Masse und Moment
bleiben erhalten (Herkunft des Ansatzes)• Die Bewegung der Partikel besteht aus Ausbreitung
und Kollision
Zelluläre Automaten – Beispiel LGCA
ASC – MMSTU VIENNA
Quadratisches Gitter oder Hexagonal Struktur
Zelluläre Automaten – HPP vs. FHP
http://seth.asc.tuwien.ac.at/sim/c17/
ASC – MMSTU VIENNA
Einflußnahme auf Großveranstaltungen bei Auftreten einer infektiösen Erkrankung mit verschiedenen Verursacherszenarien
Vortrag, Matthias Schröter,
Landeszentrum für den öffentlichen Gesundheitsdienst NRW
- Dezernat 5.3 –
Infektionsepidemiologie
Agent Based - Anwendungsbeispiel
ASC – MMSTU VIENNA
Zoltan Toroczkai, Center of Nonlinear Studies, Los Alamos National Laboratory
Stephen Eubank, Virginia Bioinformatics Institute,
Virginia Tech
Agent Based - Modeling as a decision making Tool: How to halt a Smallpox Epedemic
ASC – MMSTU VIENNA
•liefen makroskopische Eigenschaften eines bekannten Systems, aber keine Erklärung für die Ursachen der Eigenschaften (SIR Modelle)
•können kaum und wenn dann nur schwierig auf Situationen angewandt werden, in denen die Annahmen hinter den Gleichungen nicht mehr stimmen (Bsp. Hookessches Gesetz: F=-kx)
•sind schlecht geeignet, um diskontinuierliche (diskrete und hybride) Systeme zu beschreiben
•Inhomogenität in Populationen schwierig
Zusammenfassung – klassische Modelle
ASC – MMSTU VIENNA
•Agenten haben einen räumlichen Aufenthaltsort. Solche Modelle können Mobilität beinhalten
Zelluläre Automaten (CA)•Sind eine Untermenge von ABMs (Gitterbasierte, spatial, immobile ABMs). Abgrenzung: CA- Simulation basiert auf einem dichten einheitlichen Ausschnitt des Raumes. Agentenbasierte Simulation basiert auf spezifischen Individuen, die im Raum verteilt sind.
Zusammenfassung – räumliche Modelle
ASC – MMSTU VIENNA
• Reaktivität – Sie sind fähig ihre Umwelt zu erkennen, auf Veränderungen zu reagieren um ihren Zweck zu erfüllen, ihre Ziele zu verfolgen
•Pro-aktives Verhalten - Sie sind fähig zu zielorientiertem Verhalten, in dem sie selbst die Initiative ergreifen um ihre Ziele zu verfolgen.
• Soziale Fähigkeiten - Sie sind fähig mit anderen Agenten zu kommunizieren um ihre Ziele zu verfolgen.
Zusammenfassung – räumliche Modelle
ASC – MMSTU VIENNA
Ist der bewusste, ausdrückliche und wohlüberlegte Gebrauch der jeweils besten Informationen für Entscheidungen in der Versorgung eines individuellen Patienten.
Sackett DL, Rosenberg WMC, Gray JAM, Haynes RB, Richardson WS. Evidence-based Medicine: What It Is and What It Isn't. In: British Medical Journal. 312, 1996, S. 71-72
EBM – Evidence Based Medicine
ASC – MMSTU VIENNA
Beispiel: Herdenimmunität
Impfung
Herdenimmunität
ASC – MMSTU VIENNA
keine Beachtung von Kreuzreaktionen
konkurrierende Serotypengruppen (70/30)
Definition der Serotypenverschiebung:Vermehrtes Auftreten anderer nicht im Impfstoff enthaltener Serotypen
Beispiel: Serotypenverschiebung
Impftypen Nicht Impftypen
Serotypenverschiebung
ASC – MMSTU VIENNA
Modellierungsprozess
ASC – MMSTU VIENNA
Simulator
Simulations ergebnisse
Problemlösung
ModellanalyseNumerik/Programmierung
Grundsimulation
Validierung: VergleichSimulation / Realität
Validierung: AnalyseParameter / Modell
Identifikation:Parameterbestimmung
schlechte Abbildunggute Abbildung
schlechte Modellstruktur
gute Modellstruktur
Experimente mit dem Modell („Simulation“)
Problem
Modell
Modellbildung
ASC – MMSTU VIENNA
Methode -> Anwendung• Hochspezialisierung auf Anwendungen• Fachexpertise auch für Detailschwierigkeiten• Numerische und Implementierungssicherheit
Problem -> Anwendung• Optimale Lösungsvariante• Erschließung neuer Bereiche
Methode <-> Anwendung
ASC – MMSTU VIENNA
• Eignung der Methode für Problem
• Rechenaufwand
• Analysierbarkeit der Methode
• Identifizierbarkeit mit Daten
• Aufwand der Modellierung
• Darstellbarkeit der Strukturen
• Kommunizierbarkeit der Methoden
Unterschiede der Methoden
Beweisbarkeit
Qualitätssicherung
ASC – MMSTU VIENNA
DGL Basisversion
AB Erweiterung
Kombination & Vergleich: Pneumokokken
Markov Modell - Entscheidungsbaum - Statistik
Realsystem
DGL Erweiterung
AB Basisversion
Dynamische Gleichungen
Gesamt-
Population
Einzelindividuen
Rechenaufwand
ASC – MMSTU VIENNA
OVERALL MODEL STRUCTURE
Dynamische Bevölkerung
Träger & Ausbreitung
Krankheitsverläufe
Kosten
Bevölkerung
Sen
sitiv
itäts
anal
yse
ASC – MMSTU VIENNA
• N … total number of nodes (cells) • Sk … number of susceptible individuals
• Probability of one susceptible individual to become infected
• expected number of susceptible individuals who become infected
N
Ik
r)1(1
N
I
k
k
rS )1(1
Vergleichende Modellbildung
ASC – MMSTU VIENNA
• For a “well stirred population”
• Taylor expansion for small r
• keeping only the first two terms and defining
kkk
kN
I
kkk
N
I
kk
IaRR
IarSII
rSS
k
k
1
1
1
)1(1
)1(
2
2
2
)(1)1(
N
rNII
N
Irr kkkN
Ik
,)(N
Sk k
S
Vergleichende Modellbildung
ASC – MMSTU VIENNA
• System of difference equations of equal structure as the previously given system of differential equations
• LGCA implemented in MATLAB vs ODEs• HPP model: Spurious Invariants and Chessboard
Instability
)()()1(
)()()()()1(
)()()()1(
kakk
kakkrkk
kkrkk
IRR
IISII
ISSS
Vergleichende Modellbildung
ASC – MMSTU VIENNA
• Runge-Kutta (4,5) vs. FHP-LGCA, Domain 100 x 100
• 10 Simulationsläufe• a = 0.2, r = 0.6, S0 = 16.000, I0 = 100, R0 = 0
Vergleichende Modellbildung
ASC – MMSTU VIENNA
• Ausbreitung im Automaten langsamer
– Problem: Räumliche Inhomogenität– Lösung: Durchmischen
– Problem: Bevölkerungsdichte
– Lösung: S0 erhöhen
– S0 = 40.000
Vergleichende Modellbildung
ASC – MMSTU VIENNA
• jährliche Infektionen: 5 – 20% der Weltpopulation
• Jährliche Todesfälle:mehrere 100.000 in nicht-pandemischen Jahren!
• Extrem Mutationsfreudig– jährlich andere aktive Stämme– Impfstoff schwer & unsicher zu
bestimmen
Hybrid – Anwendungsbeispiel Influenza
ASC – MMSTU VIENNA
• besseres Verständnis über Ausbreitung• Prüfung von Gegenmaßnahmen
– Impfungen– Schulschließungen bzw. „Quarantäne“– etc.
• gute Ausgangssituation– verbesserte Datenlage– höhere Rechenleistung verfügbar
Hybrid – Anwendungsbeispiel Influenza
ASC – MMSTU VIENNA
• klassische (ODE) Modelle haben Nachteile– homogene Populationen– „Top-Down“ Ansatz– Individualverhalten vernachlässigt
• alternative Modellansätze möglich– CA– AB-Systeme– „Bottom-up“ – beziehen sich auf
Individuen
Hybrid – Wiederholung allg. Unterschiede
ASC – MMSTU VIENNA
• Unterteilung der Bevölkerung– Babies– Kindergartenkinder– Volksschüler– Mittelschüler– Erwachsene– Senioren
• demographische Daten– Altersstruktur– Familiengrößen– Größe der
Arbeitsplätze– Größe der Schulen– Größe der Kinder-
betreuungseinrich-tungen
Datenquelle: Statistik Austria
Hybrid – Modellierung
ASC – MMSTU VIENNA
• agentenbasierte Rahmenstruktur+ einzelne Individuen+ unterschiedliche
Eigenschaften+ leicht erweiterbar+ einfach zu
verwalten- rechenintensiv
Hybrid – Teil 1
ASC – MMSTU VIENNA
• CA’s für Infektionskalk.+ einfache Regeln+ effiziente
Implementierung+ stabile Arbeitsweise+ komplexes Verhalten- weniger
Modellierungs-Spielraum
Hybrid – Teil 2
ASC – MMSTU VIENNA
ASC – MMSTU VIENNA
Hybrid – Kombination
ASC – MMSTU VIENNA
• gute Laufzeit des Modells– Population: 20.000– Simulationsperiode: 100 Tage– Wiederholungen: 10– Dauer: 16 h
(Standard-Laptop)• Modell erlaubt Tests von Gegenstrategien
Hybrid – Berechenbarkeit
http://www.xjtek.com/anylogic/demo_models/13/
ASC – MMSTU VIENNA
Anteil der infizierten Volksschüler…
…wenn um 22% mehr Erkrankte zuhause bleiben
Peak: + 45% Kranke!
z.B.: Auswirkung von „freiwilliger Quarantäne“
Hybrid – Beispielergebnisse
ASC – MMSTU VIENNA
ASC – MMSTU VIENNA
Modularer Aufbau von Modellen
Dynamische Bevölkerung
Dynamisches Modell
Statistische Modelle
Ökonomische Bewertung
Struktur & Daten
Sen
sitiv
itäts
anal
yse