36
Antikoagulation bei Heparin induzierter Thrombozytopenie G. R. Hetzel, Düsseldorf 20. Berliner Dialyseseminar 2007 Gemeinschaftspraxis Karlstraße
Antikoagulation bei Heparin induzierter Thrombozytopenie
G. R. Hetzel, Düsseldorf
20. Berliner Dialyseseminar 2007
Gemeinschaftspraxis
KarlstraßeGemeinschaftspraxis
Karlstraße
HIT : ein Problem?
Zahl der Patienten Anteil mit HIT-AK Komplikationen
Boon 1996 128 2,3% Keine
Luzzato 1998 50 6% keine
Greinacher 1996 165 4,2% nicht erhöht
Palomo 2005 207 17,9% nicht erhöht
Nakamoto 2005: Korrelation zwischen Höhe der HIT-AK und Inzidenz von Fistelverschlüssen
HIT : ein Problem?
Prävalenz von HIT-AK bei chronischen HD-Patienten
Verma et al.,Pharmacotherapy 2003; 23: 745 - 753
267 intern. Patienten mit Heparin > 5 Tage
40 Patienten:
Thrombozyten < 150000/yl oder > 33%-Abfall nach mehr als 5 Tagen Heparin
1 Patient mit positivem Funktionstest
Selleng et al.,Crit Care Med 2007; 35: 1165 - 1176
3559 intern. und chir.Patienten
143 Patienten:
Verdacht auf HIT
17 Patienten mit positivem Assay
HIT : Inzidenz auf der Intensivstation
Gegenspieler 1:Antithrombin
Gegenspieler 2:Plasmin
Heparin
Die Gerinnungskaskade
Nach Mutschler, 2001
Faktor Xa
Thrombin
Antithrombin
Unfraktioniertes Heparin
Pentasaccharid-sequenz
Antithrombin
Fraktioniertes HeparinPentasaccharid-sequenz
Faktor Xa
Aktivierung und Aggregationvon Thrombozyten
FcγRIIa
Aktivierung derplasmatischen Gerinnung
Tissue factor
Thrombozyten
Endothel
Heparin-PF4-Complex HIT-Antibodies
Aktivierung vonEndothelzellen
PF4
Thrombozyten
Aktivierung und Aggregationvon Thrombozyten
FcγRIIa
Aktivierung derplasmatischen Gerinnung
Tissue factor
Thrombozyten
Endothel
Heparin-PF4-Complex HIT-Antibodies
Aktivierung vonEndothelzellen
PF4
Thrombozyten
HIT:HIT: PathogenesePathogenese
5,4Lupus Anticoagulant
11,3Dysfibrinogenämie
24,1Angeborener Antithrombin Mangel
10,9Angeborener Protein S Mangel
14,4Angeborener Protein C Mangel
6,6Faktor V - Leiden
36,9
6,0
Heparininduzierte Thrombozytopenie:
Thrombozytenzahl < 150 x 109/
Thrombozyten < 50% aber Thrombozytenzahl > 150 x 109/l
Odds ratiofür
Thrombosen
Warkentin et al. 1995, 2003
Nach Warkentin TE. Br J Haematol 2003,121:535
ThrombocytopeniaPositivewashedplateletactivationassay Positive
PF4antigenassay
Thrombosis
Numbers of Patients
HIT: Das „HIT: Das „IcebergIceberg modelmodel““
50%
20%
2%1%
HIT : Labortestsysteme
• Antikörpersuchtests:
• überall verfügbar
• detektieren IgG-, IgM- und IgA-Antikörper
• hohe Sensitivität
• rel. geringe Spezifität
• hoher negativ-prädiktiver Wert
• Funktionstests (z.B. HIPA-Test):
• in speziellen Laboratorien verfügbar
• benötigen Spenderthrombozyten definierter Qualität
• detektieren IgG-Antikörper
• höhere Spezifität als Antikörpersuchtests
HIPA negEIA pos, n=28
HIT neg, n=73
HIPA posEIA pos, n=12
0
0,2
0,4
0,6
0,8
1,0
0 60 120 180 240 300
Dauer des Unterstützung in Tagen
Schenk et al, J Thorac Cardiovasc Surg 2006; 131: 1373-81
HIT : Labortests und Thrombosewahrscheinlichkeit
113 Patienten mit Ventricular Assist Device, Labortest an Tag 7
Platelet count decrease< 30% or platelet nadir<10 x 109/L
Platelet count decrease 30–50% (or > 50% decreaseresulting from surgery) orplatelet nadir 10–19 x 109/L
Platelet count decrease > 50%and platelet nadir >20 x 109/L
Thrombocytopenia
DefinitePossibleNone apparentoTher causes forthrombocytopenia
NoneProgressive or recurrentthrombosis; nonnecrotizing(erythematous) skin lesions;suspected thrombosis notyet proven
New thrombosis (confirmed);skin necrosis; acute systemicreaction postintravenous UFHbolus
Thrombosis or othersequelae
Platelet count decrease< 4 days without recentexposure
Consistent with immuni-zation but unclear history;onset after day 10; decrease>1 day (heparin exposure 1–3 months ago)
Clear onset between days 5and 10 or platelet decreasewithin 1 day (heparin exposurewithin 30 days)
Timing of plateletcount decrease
0 Points1 Point2 Points4 T´s
HIT : Scoring-System
Warkentin et al, Curr Hematol Rep 2003; 2: 148-157
30-
20-
10-
40-
0-
5 10 15 20 30 50 70 100 150 200 300 500
Pat
ient
enm
itH
IT
Thrombozytenzahl (x109/l
HIT:medianer Thrombozytennadir ~60 x 109/l
Medikamenten- induzierteThrombozytopenie
HIT : Thrombozytenzahlen
Nach Warkentin, Grienacher 2001
Platelet count decrease< 30% or platelet nadir<10 x 109/L
Platelet count decrease 30–50% (or > 50% decreaseresulting from surgery) orplatelet nadir 10–19 x 109/L
Platelet count decrease > 50%and platelet nadir >20 x 109/L
Thrombocytopenia
DefinitePossibleNone apparentoTher causes forthrombocytopenia
NoneProgressive or recurrentthrombosis; nonnecrotizing(erythematous) skin lesions;suspected thrombosis notyet proven
New thrombosis (confirmed);skin necrosis; acute systemicreaction postintravenous UFHbolus
Thrombosis or othersequelae
Platelet count decrease< 4 days without recentexposure
Consistent with immuni-zation but unclear history;onset after day 10; decrease>1 day (heparin exposure 1–3 months ago)
Clear onset between days 5and 10 or platelet decreasewithin 1 day (heparin exposurewithin 30 days)
Timing of plateletcount decrease
0 Points1 Point2 Points4 T´s
HIT : Scoring-System
Warkentin et al, Curr Hematol Rep 2003; 2: 148-157
Platelet count decrease< 30% or platelet nadir<10 x 109/L
Platelet count decrease 30–50% (or > 50% decreaseresulting from surgery) orplatelet nadir 10–19 x 109/L
Platelet count decrease > 50%and platelet nadir >20 x 109/L
Thrombocytopenia
DefinitePossibleNone apparentoTher causes forthrombocytopenia
NoneProgressive or recurrentthrombosis; nonnecrotizing(erythematous) skin lesions;suspected thrombosis notyet proven
New thrombosis (confirmed);skin necrosis; acute systemicreaction postintravenous UFHbolus
Thrombosis or othersequelae
Platelet count decrease< 4 days without recentexposure
Consistent with immuni-zation but unclear history;onset after day 10; decrease>1 day (heparin exposure 1–3 months ago)
Clear onset between days 5and 10 or platelet decreasewithin 1 day (heparin exposurewithin 30 days)
Timing of plateletcount decrease
0 Points1 Point2 Points4 T´s
HIT : Scoring-System
6-8 Punkte: hohe Wahrscheinlichkeit
4-5 Punkte intermediäre Wahrscheinlichkeit
0-3 Punkte: geringe Wahrscheinlichkeit mit hoher neg. Prädiktion
Warkentin et al, Curr Hematol Rep 2003; 2: 148-157
HIT : Labortestsysteme
• Antikörpersuchtests:
• überall verfügbar
• detektieren IgG-, IgM- und IgA-Antikörper
• hohe Sensitivität
• rel. geringe Spezifität
• hoher negativ-prädiktiver Wert
• Funktionstests (z.B. HIPA-Test):
• in speziellen Laboratorien verfügbar
• benötigen Spenderthrombozyten definierter Qualität
• detektieren IgG-Antikörper
• höhere Spezifität als Antikörpersuchtests
Crit Care Med 2007 Vol. 35, No 4: 1169 - 1176
Crit Care Med 2007 Vol. 35, No 4: 1169 - 1176
HeparinoidHeparinoid:: DalteparinDalteparin ((OrgaranOrgaran))
Gemisch aus Glykosaminoglykanen, überwiegend
Heparansulfat
Bindet an Antithrombin III
Anti-Xa/Anti-IIa-Ratio 28 : 1
Kreuzreaktion bei HIT in 5 – 10 %
Lange Eliminationshalbwertszeit 25 h
Kein Antagonist, ggf. Plasmapherese
Crit Care Med 2007 Vol. 35, No 4: 1169 - 1176
Aus Hirudo medicinalisgewonnen
Polypeptid aus 65 AS
R-Hirudin: Lepirudin(Refludan) und Desirudin(Revasc)
Renale Elimination
HWZ 60 – 100 min, beiterminaler NI 1.5 – 50 h
Kein Antidot
Direkter Thrombin-Antagonist,sowohl freies als auch fibrin-gebundenes
HirudinHirudin als direkterals direkter ThrombinantagonistThrombinantagonist
Ecarin
Hirudin
Fibrinogen Fibrin
Meizothrombin
Prothrombin
Thrombin
Ecarin Clotting Time
HirudinHirudin--PlasmakonzentrationPlasmakonzentration
0
50
100
150
200
250
0 0,5 1 1,5
r-Hirudin-Konzentration (µg/ml)
Sek
und
en ACTaPTTECT
Therapiekontrolle
Crit Care Med 2007 Vol. 35, No 4: 1169 - 1176
L-Arginin Derivat
Direkter Thrombin-Antagonist (freies und fibringebundenes)
Metabolismus in der Leber
Keine Dosisreduktion bei Niereninsuffizienz
Argatroban
Argatroban
Initiale Standarddosierung: 2 µg/kg/min als kontinuierliche Infusion(bei lebergesunden Erwachsenen)
aPTT nach 10-20 Min auf das 1,5fache des Ausgangswerts erhöht
steady state nach 1 bis 3 Stunden erreicht
Gerinnungsparameter 2-4 Stunden nach Infusionsende im Normbereich
Argatroban: Dosis bei Nierenersatztherapie ?
Murray et al, Kidney Int 2004
• 13 stabile HD-Patienten: 2 x Bolus / Bolus + 2 µg/kg/min / 2 µg/kg/min
Reddy et al, Ann Pharmacotherapy 2005
• 47 Patienten unter Nierenersatztherapie (HD, CVVH, PD)
• 18 mit normaler Leberfunktion: mittlere Erhaltungsdosis 1,7 (0,2-2,8) µg/kg/min
• 4 mit eingeschr. Leberfunktion: mittlere Erhaltungsdosis 0,7 (0,1-1,7) µg/kg/min
Williamson et al, Pharmacotherapy 2004
• 4 Patienten mit ANV und eingeschränkter Leberfunktion (CVVH)
• Startdosis: 0,4-2,0 µg/kg/min
• Erhaltungsdosis: 0,125-0,55 µg/kg/min
Argatroban: Dosis bei Nierenersatztherapie ?
De Denus et al, Ann Pharmacotherapy 2003
• 1 Patient mit deutlich verstärkter und verlängerter Wirkung
bei ANV und Überwässerung
Beiderlinden et al, Ann Pharmacother 2007
• 24 Patienten mit vermutetem HIT: Erhaltungsdosis 0,22 + 0,15 µg/kg/min
empfohlene Startdosis: 0,2 µg/kg/min
Bartholomew et al 2007
• 62 Patienten >65 Jahre: Mediane Anfangsdosis 1 µg/kg/min
empfohlene Startdosis: 1 µg/kg/min
Crit Care Med 2007 Vol. 35, No 4: 1169 - 1176
Citrat
Dosis-Ziel:Citratkonzentration 3-5 mmol/lCa++ <0,4 mmol/l
Selleng et al, Crit Care Med 2007; 35: 1165-1176
Neue Antikoagulantien
Dabigatran- oraler Thrombinantagonist: Phase III bei Vorhofflimmern
Bivalirudin- Analog des Hirudin mit kürzerer Halbwertszeit
Odiparcil- ß-D-Xylosid, das Chondroitin- und Dermatansulfat freisetzt: Phase II bei TVT
Rivaroxaban- oraler, direkter Faktor Xa-Inhibitor: Phase III bei Vorhofflimmern und Koronarsyndrom
Apixaban- oraler, direkter Faktor Xa-Inhibitor: Studien bei Vorhofflimmern, Koronarsyndrom und TVT
Otamixaban- parenteraler, direkter Faktor Xa-Inhibitor: Phase II bei Koronarintervention
Faktor Ixa-Inhibitoren- in Entwicklung
Antikoagulation bei Heparin induzierter Thrombozytopenie
20. Berliner Dialyseseminar 2007
