10. Vorlesung Modern Methods in Drug Discovery WS05/06 1 Komplexere Krankheiten Malaria ist die Tropenkrankheit Nr. 1 • jährlich 300-500 Millionen Infektionen davon 1-3 Millionen Todesfälle klinische Symptome: Hohes Fieber, Anemie, Acidosis, multiples Organversagen Aufgrund des Lebenszyklus des Erregers Plasmodium flaciparum und der Übertragung durch die Anopheles Fliege ergeben sich mehrere Ansatzpunkte bei der Bekämpfung und der Therapie Lit. D.A.Fidock et al. Nature Rev. Drug Disc. 3 (2004) 509
Transcript
10. Vorlesung Modern Methods in Drug Discovery WS05/06 1
Komplexere Krankheiten
Malaria ist die Tropenkrankheit Nr. 1
• jährlich 300-500 Millionen Infektionen davon 1-3 Millionen Todesfälle
Aufgrund des Lebenszyklus des ErregersPlasmodium flaciparum und der Übertragung durch die Anopheles Fliege ergeben sich mehrere Ansatzpunktebei der Bekämpfung und der Therapie
Lit. D.A.Fidock et al. Nature Rev. Drug Disc. 3 (2004) 509
10. Vorlesung Modern Methods in Drug Discovery WS05/06 2
Malaria Erreger: Hämoglobin Abbau
Weitere Erregerim Menschen:
P. vivaxP. malariaeP. ovale
Daneben ca.156Species vonPlasmodium
Plasmodium falciparum Trophozoit
10. Vorlesung Modern Methods in Drug Discovery WS05/06 3
10. Vorlesung Modern Methods in Drug Discovery WS05/06 16
Komplexere KrankheitenFettleibigkeit (engl. obesity)
typische Symptome:
• Übergewicht
• erhöhte Cholesterinwerte → Arteriosklerose
• Bluthochdruck
ErhöhtescardiovaskuläresRisiko
Der Zusammenhang konnte über das genetisch bedingte Fehlen von Cholesterinrezeptoren (Hypercholesterolaemia), sowie besonders Cholesterinreicheres Futter im Tierversuch hergestellt werden.
10. Vorlesung Modern Methods in Drug Discovery WS05/06 17
10. Vorlesung Modern Methods in Drug Discovery WS05/06 18
Hemmung der HMG-CoA Reduktase (I)
O
O
H
OH
H
O
O
compactin
O
O
H
OH
H
O
O
lovastatin
Compactin (aus Penicillium citrinum) und Mevinolin (=lovastatin) (aus Aspergillus terreus) wurden als erste Inhibitoren entdeckt.
Lit. J.A.Tobert Nature Rev. Drug Disc. 2 (2003) 517
10. Vorlesung Modern Methods in Drug Discovery WS05/06 19
Hemmung der HMG-CoA Reduktase (II)Der eigentlich wirksame Bestandteil ist der Metabolit
O
COOH
SCoA
OH
CH3
OH
COOHOH
CH3
HMG-CoA
mevalonic acid
HMG-CoAReductase
cholesterolbiosynthesis
OOH
HO
H
CH3
H
CH3
OCH3
O
CH3
lovastatin
OH
COOHOH
H
H
CH3
H
CH3
OCH3
O
CH3
active metabolite
mevinolin
ester cleavage
Ki = 1 nM
10. Vorlesung Modern Methods in Drug Discovery WS05/06 20
Marktpotential von StatinenMarktvolumen von Cholesterinsenkern
Lit. J.Quirk et al. Nature Rev. Drug Disc. 2 (2003) 769
Umsatz in Milliarden US$ für USA, Frankreich, Deutschland, Italien, Spanien, England und Japan, (Marktanteil in %)CEPT= cholesteryl ester transferase protein
10. Vorlesung Modern Methods in Drug Discovery WS05/06 21
Weitere Statine
O
O
H
OH
H
O
O
simvastatin (Merck & Co)
OH
O
H
H
O
OH
HOOCOH
pravastatin (Sankyo)
OH
N N
F
NSO
O
OHHOOC
rosuvastatin (Astra-Zeneca)
OH
OHHOOC
N
F
fluvastatin (Sandoz)
N
OH
OHHOOC
O
N
F
H
atorvastatin (Warner-Lambert)
OH
OHHOOC
N
F
O
cerivastatin (Bayer)
10. Vorlesung Modern Methods in Drug Discovery WS05/06 22
Weitere Lipidsenker (I)
Ezetimibe inhibiert den Cholesterin Transporter
Lit. Van Heek Brit.J.Pharmacol. 129 (2000) 1748.
LDL 70% HDL 30%
Cholesterin
NPC1L1Transporter
Ezetimib
Cholesterin aus der Nahrung Aufnahme
N
O
F OH
OH
F
10. Vorlesung Modern Methods in Drug Discovery WS05/06 23
Weitere Lipidsenker (II)
Avasimibe inhibiert die Acetyl-Coenzym-A-Cholesterin- Acetyltransferase (ACAT-Inhibitor)
O
O
SO
N
O
H
10. Vorlesung Modern Methods in Drug Discovery WS05/06 24
Weitere Lipidsenker (III)
OH
H
H
CH3
H
NO
N
furazabol
H
H
H
H
OH
cholesterol
Kompetetive Cholesterinanaloga
H
H H
O
O
Cl
clomestrone
10. Vorlesung Modern Methods in Drug Discovery WS05/06 25
Opinion drugs vs. life style modification
„obesity is a form of depression in which the eating is an antidepressant“
Fat storage is most efficient to preserve energy
10. Vorlesung Modern Methods in Drug Discovery WS05/06 26
Anorexic drugs (I)
Lit. B.L.Roth et al.Nature Rev. Drug Disc. 3 (2004) 353.
Aufgrund ihres komplexen Affinitätsprofils bezüglich einer ganzen Reihe von Rezeptoren modifizieren psychoaktive Wirkstoffe auch das Appetitverhalten
10. Vorlesung Modern Methods in Drug Discovery WS05/06 27
Anorexic drugs (II)Prominente Beispiele für psychoaktive Wirkstoffe mit appetitzügelender (Neben-)wirkung:
