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1. Vorlesung Modern Methods in Drug Discovery WS04/05 1 Modern Methods in Drug Discovery Ziele...

Date post: 05-Apr-2015
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1. Vorlesung Modern Methods in Drug Discovery WS04/05 1 Modern Methods in Drug Discovery Ziele dieser Vorlesung: • Umfassende Kenntnisse der Vorgänge in einer drug discovery pipeline • Im Besonderen die in silico Methoden des drug designs
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1. Vorlesung Modern Methods in Drug Discovery WS04/05 1

Modern Methods in Drug Discovery

Ziele dieser Vorlesung:

• Umfassende Kenntnisse der Vorgänge in einer drug discovery pipeline

• Im Besonderen die in silico Methoden des drug designs

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Informationsfluß in einer drug discovery pipeline

Bioinformatik

Stoff dieser Vorlesung

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Was diese Vorlesung nicht behandelt

Medizinische Chemie Organische SyntheseBiopharmazeutische Aspekte (Hautmodelle, nicht orale Applikationen)Klinische AspekteMolecular Modelling TheorieHomology Modelling TheorieDocking GrundlagenComputational ChemistryGenom, Proteom, MetabolomBioethik und Patentrecht

sepa

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Vor

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Erforderliche Kenntnisse

Umgang mit Sequenzanalyse-Tools, z.B. BLAST, CLUSTALWUmgang mit Visualisierungs-Tools, z.B. RASMOL, BALL, VMDHomologymodelling, z.B. Swissmodel, WHATIF, …

Empfohlene Veranstaltungen:

Softwarewerkzeuge der BioinformatikComputational ChemistryBioinformatik I + II

Konkrete Anwendungen in den Übungen:

Multiples Alignment, Homologie in Sequenzen

Einfaches Homologymodelling

Protein-Ligand Wechselwirkungen

Docking

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Was ist drug discovery ?

Gezielte Wirkstoffsuche

Therapeutic Target

Lead Discovery

Lead Optimization

Clinical Candidate

Commerical Drug

drug design

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Typische Targets

Anteil am menschlichen Genom und Pharmaka am Markt

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Vorlesungsplan1. Einleitung, Überblick

2. Typische Krankheiten

3. Wirkstoffeigenschaften

4. Kombinatorische Ansätze

5. Substanzbibliotheken und Bioisostere

6. QSAR, Statistik und Deskriptoren

7. ADME-Modelle

8. Metablismus und Toxikologie

9. Target Identification, Animal Models

10. Cytochrom P450, Polymorphismus, Transporter

11. Vorhersage von Molekül-eigenschaften

12. Aktuelle Trends,disease vs. lifestyle drugs

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DatenbankenVorhandene Substanzbibliotheken

ACD >100,000 chemicals

World Drug Index 58,000 compounds

USAN <10,000 in clinical trial

virtual library 100,000 compounds

Investment per new chemical entity: >500,000 $New chemical entities per year: ca. 15

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Kominatorische Synthesemethoden für dasHigh Throughput Screening (HTS)

N N

S

R1

R2

H

H

R3

O

Cl

H R4 N

S

N

R1

R2

R4

R3+

H2O, HCl+

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Komponentenauswahl für dasHigh Throughput Screening (HTS)

N R3

R1 R2

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Predictive ADME

Absorption

Distribution

Metabolism

Elimination

Pharmacokinetic

Bioavailability

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Warum ist die Voraussage der ADME Parameter so wichtig ?

Gründe die zum Fehlschlag eines potentiellen Wirkstoffs führen

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Pharmakokinetik und Bioverfügbarkeit

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Molekülbasierte Deskriptoren zurVoraussage der ADME Eigenschaften

logP Wasser/Octanol Verteilungskoeffizient

Lipinski‘s rule of five

Topologische Indices

Polar surface area

Similarität / Dissimilarität

QSAR quantitative structure activity relationship

QSPR quantitative structure property rel.

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Metabolismus (I)

(Bio-)chemische Reaktionen von Xenobiotica im Körper

Phase I:

Oxidation, Reduktion und Hydrolyse v.a. Cytochrom P450 Enzyme

Phase III:

Elimination durch Transporter

Phase II:

Konjugation mit kleinen Molekülen (z.B. Glutamin)

First pass effect:

Extensive Umsetzung von vorwiegend lipophilen Molekülen, solchen mit MW>500, oder die eine spezifische Affinität zu bestimmten Transportern haben,bei der ersten Passage durch die Leber

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Cytochrom P450 Enzyme (I)

Flavin Monooxygenase Isoenzme

Alkohol Dehydrogenase

Aldehyd Oxidase

Monoamin Dehydrogenase (MAO)

Die Redoxaktivität wird durch ein Eisenporphyrin im aktiven Zentrum ermöglicht

Drug-RCYP

+ O2Drug-OR + H2O

NADPH NADP

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Cytochrom P450 Gene families

CYP450

Human 14+

Plants 22

Insects 3

Fungi 11

Yeasts 2 Nematodes 3

Bacteria 18

Molluscs 1

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Cytochrom P450 Polymorphismus

„Jeder Mensch ist (mehr oder minder) anders“

D.h. der gleiche Genotyp läßt verschiedene Phänotypen zu

Der Genotyp widerum ist durch die individuelle DNA Sequenz bestimmt.

Der Phenotyp läßt sich anhand der tatsächlichen Aktivität oder der Menge des exprimierten Enzyms unterscheiden

Entsprechend der metabolischen Aktivität unterscheidet man bei CYP normale (extensive metabolizer), schwache (poor metabolizer), und verstärkte (ultra-rapid metabolizer) Umsetzer.

Lit: K. Nagata et al. Drug Metabol. Pharmacokin 3 (2002) 167

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Vorhersage von Moleküleigenschaften (I)

Leitmotiv beim rational drug design

Prinizipielle Frage ist:

Wie hängt der biologische Raum (Aktivität) mit dem chemischen Raum (Struktur) bei Verbindungen zusammen ?

Lassen sich aus der Struktur Voraussagen treffen ?

QSAR und QSRP

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Vorhersage von Moleküleigenschaften (II)

Was sind Moleküleigenschaften ?

Molekülmasse MW (aus der Summenformel C12H11N3O2)

Schmelzpunkt

Siedepunkt

Dampfdruck

Wasserlöslichkeit

Ladung

Dipolmoment

Polarisierbarkeit

Ionisationspotential

Elektrostatisches Potential

Unmittelbar aus der Wellenfunktion des Moleküls berechenbar

Ob

serv

abl

en

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1. Vorlesung Modern Methods in Drug Discovery WS04/05 21

Andrew R. Leach* Molecular Modelling. Principles and Applications 2nd edition, Prentice Hall, 2001

Rolf Knippers* Molekulare Genetik 8. Auflage, Thieme, 2001

The Merck Index* 13th edition, Merck & CO., Inc., 2001

N. K. TerrettKombinatorische Chemie, SpringerVerfügbar in SULB Magazin

*Im Semesterapparat vorhanden

Begleitendende und weiterführende Bücher

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Voraussetzungen zum Erlangen des Scheins / der Leistungspunkte

1. 50% der erreichbaren Punkte aus den ÜbungsblätternZwei Drittel (66.7%) der Übungsblätter müssen abgegeben werden. Die Übungsblätter müssen bis zum Beginn der jeweils nächsten Übungseinheit eingereicht werden.

2. 50% der erreichbaren Punkte aus der Klausur. Termin gegen Ende des Vorlesungszeitraumes.


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