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Aus der Frauenklinik des Universitätsklinikums der
Friedrich Alexander Universität Erlangen-Nürnberg
Direktor: Prof. Dr. M. W. Beckmann
Assoziation von anamnestischen und epidemiologische n Faktoren mit der
Endometriose – eine krankenhausbasierte Fall-Kontro ll-Studie
Inaugural-Dissertation zur Erlangung
der Doktorwürde
der Medizinischen Fakultät
der Friedrich-Alexander-Universität
Erlangen-Nürnberg
vorgelegt von
Monika Stefanie Schmid
aus München
Erlangen, im Mai 2011
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Gedruckt mit Erlaubnis der Medizinischen Fakultät der
Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg
Dekan: Prof. Dr. med. Dr. h.c. J. Schüttler
Referent: Priv.-Doz. Dr. med. S. P. Renner
Korreferent: Prof. Dr. med. M. W. Beckmann
Tag der mündlichen Prüfung: 6. Juli 2011
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Inhaltsverzeichnis
1. Zusammenfassung - 6 -
2. Einleitung - 10 -
2.1. Epidemiologie und Ätiologie der Endometriose - 10 -
2.2. Symptomatik - 12 -
2.3. Assoziierte Krankheitsbilder - 12 -
2.3.1. Subfertilität, Infertilität und Sterilität - 12 -
2.3.2. Migräne - 13 -
2.3.3. Fibromyalgiesyndrom - 13 -
2.4. Klinische Assoziationsfaktoren - 14 -
2.5. Genetische Assoziationsfaktoren - 15 -
3. Material und Methoden - 20 -
3.1. Fragestellung - 20 -
3.2. Studienteilnehmer - 21 -
3.2.1. Patientinnenkollektiv - 21 -
3.2.2. Kontrollkollektiv - 21 -
3.3. Fragebögen - 21 -
3.4. Statistische Auswertung - 24 -
4. Ergebnisse - 25 -
4.1. Vergleich verschiedener Charakteristika von Patientinnen und Kontrollen - 25 -
4.1.1. Metrische Merkmale - 25 -
4.1.2. Kategoriale Merkmale - 27 -
4.2. Risikoschätzer - 31 -
4.3. Ergebnisse der logistischen Regression für Fall-Kontroll-Analyse (finales Modell)
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5. Diskussion - 34 -
5.1. Vergleich der eigenen Ergebnisse mit Ergebnissen aus der Literatur - 34 -
5.2. Kritische Betrachtung der eigenen Untersuchung - 39 -
5.2.1. Studiendesign - 39 -
5.2.2. Definition „Risikofaktor“ - 40 -
6. Literaturverzeichnis - 42 -
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1. Zusammenfassung
Hintergrund
Obwohl die Endometriose eine der häufigsten gynäkologischen Erkrankungen ist, sind
Pathogenese und Ätiologie der Erkrankung noch nicht geklärt. Verschiedene Studien
haben die Assoziation der Endometriose mit verschiedenen Faktoren untersucht. Ziel
dieser Fall-Kontroll-Studie ist es einige der möglicherweise relevanten anamnestischen
und epidemiologischen Faktoren an einem großen Kollektiv erneut zu untersuchen,
sowie bisher unbekannte Assoziationsfaktoren zu ermitteln.
Material und Methoden
Insgesamt wurden 546 Patientinnen mit der Diagnose Endometriose, die im Zeitraum
2001 bis 2010 in der Universitätsfrauenklinik Erlangen operiert worden sind, in die
Untersuchung eingeschlossen. Die Endometriose wurde bei allen Patientinnen per
Laparoskopie oder Laparotomie gesichert. 456 Frauen nahmen als Kontrollpatientinnen
an der Studie teil. Im Kontrollkollektiv wurde die Endometriose anamnestisch
ausgeschlossen, insbesondere durften keine Endometriose-typischen Schmerzen oder
Bauchoperationen in der Vorgeschichte bestehen. Alle Patientinnen wurden
retrospektiv befragt. Wissenschaftliche Grundlage der Untersuchung war ein
Fragebogen, der in der Universitätsfrauenklinik Erlangen entwickelt worden war. Zur
statistischen Auswertung wurde das Programm SPSS Version 15 verwendet. Für
ausgewählte Charakteristika (Partnerschaft, Anzahl geborener Kinder, PAP jemals
auffällig, Allergien, Migräne, Migräne durch Arzt festgestellt, Erstlinienverwandte mit
Endometriose und Erstlinienverwandte mit Migräne) wurden Odds-Ratios mit
zugehörigem 95 %-Konfidenzintervall berechnet. Zur multivariaten Analyse wurde eine
logistische Regression durchgeführt. Variablen, die in die Gleichung eingingen, waren
Alter bei Diagnose, body-mass-index (BMI), Parität, Alter bei erster Periodenblutung,
Zyklusdauer in Tagen, Periodenblutungsdauer in Tagen, Alter bei erstem
Geschlechtsverkehr, PAP jemals auffällig, Migräne vorhanden, Anzahl der
Erstlinienverwandten mit Endometriose, Anzahl der Erstlinienverwandten mit Migräne.
Das Signifikanzniveau wurde auf p < 0,05 festgelegt.
Ergebnisse
Fall-und Kontrollgruppe unterschieden sich nicht signifikant in folgenden Merkmalen:
Alter, BMI, Anzahl der Schwangerschaften oder Geburten, Alter bei Menarche,
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Zyklusdauer, Alter beim ersten Geschlechtsverkehr und Migräneprävalenz. Signifikante
Unterschiede bestanden für die Dauer der Periodenblutung, Ausbildung, Partnerschaft
(OR = 1,8; 95 % CI 1,3 – 2,6), auffälligen PAP-Abstrich (OR = 3,6; 95 % CI 1,6 – 8,3),
Allergien (OR = 2,0; 95 % CI 1,4 – 2,8), Migräne durch Arzt diagnostiziert (OR = 1,9; 95
% CI 1,2 – 3,0), Endometriose bei Erstlinienverwandten (OR = 14,6; 95%CI 3,5 – 61,0)
und Migräne bei Erstlinienverwandten (OR = 0,5; 95 % CI 0,3 – 0,7). Die Studie zeigte
die stärksten Assoziationen für jemals auffälligen PAP-Abstrichbefund (OR = 3,6; 95 %
CI 1,6 – 8,3) und für mindestens ein Erstlinienverwandter mit Endometriose in der
Familie (OR = 14,6; 95%CI 3,5 – 61,0).
Die logistische Regression bestätigte die starke Assoziation zwischen Endometriose
und auffälligem PAP-Abstrichbefund (OR = 8,6; 95%CI 1,74 - 42,06). Darüber hinaus
wurde pro zusätzlichem Tag der Periodenblutung ein OR von 1,4 (95 % CI 1,2 – 1,8)
berechnet.
Schlussfolgerung
Die Ergebnisse unserer Fall-Kontroll-Studie unterstützen die These, dass es sich bei
der Endometriose um eine multifaktoriell verursachte Erkrankung handelt. Unsere
Daten zu Erstlinienverwandten mit Endometriose bei Erkrankten bestätigen die
genetische Komponente, als wesentlichen Faktor in der Ätiopathogenese der
Endometriose. Mit vorangegangenen Studien übereinstimmend zeigten wir
Zusammenhänge zwischen Dauer der Periodenblutung, Migräne, PAP-Abstrichbefund
und dem Auftreten einer Endometriose. Die Ergebnisse verdeutlichen jedoch auch,
dass prospektive Kohortenstudien notwendig sind, um die Kausalität zwischen
Risikomerkmal und Endometrioseerkrankung nachzuweisen.
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Summary
Background
Although endometriosis is one of the most frequent gynecological diseases, the
pathogenesis and etiology is still unclear. Several studies have addressed the
association between endometriosis and different factors. The aim of this case-control-
study was to analyze anamnestic and epidemiologic factors that are supposed to
influence the disease and also to find out unknown risk factors.
Methods
The group of cases included 546 patients with endometriosis, who underwent surgery
at the “Universitätsfrauenklinik Erlangen” in the period between 2001 and 2010. All
patients had a diagnosis confirmed by laparoscopy or laparotomy. The control group
included 456 women without endometriosis. In these cases endometriosis was ruled out
by anamnesis, especially no typical pain and no abdominal or pelvic surgery. Both
groups were interviewed retrospectively. Scientific basis was a questionnaire developed
at the Universitätsfrauenklinik Erlangen. SPSS version 15 was used for statistical
analyses. We computed odds ratios and the corresponding 95% confidence intervals
for selected characteristics (marital status, number of births, pathologic Pap smear,
allergies, migraine, migraine - diagnosed by a doctor, first-degree relatives with
endometriosis and first-degree relatives with migraine). To account simultaneously for
the effects of several potential confounding factors, we performed multiple logistic
regression. The variables included in the model were age at diagnosis, body-mass-
index (BMI), parity, age at menarche, cycle length in days, duration of flow in days, age
at first sexual intercourse, pathologic Pap smear, migraine, number of first-degree
relatives with endometriosis and number of first-degree relatives with migraine. P < 0.05
was considered statistically significant.
Results
There was no significant difference between case and control group regarding the
following characteristics: age, BMI, number of pregnancies or births, none versus at
least one birth, age at menarche, cycle length, age at first sexual intercourse and
prevalence of migraine. In contrast, a significant relation was found between duration of
flow, education level, marital status (OR = 1,8; 95 % CI 1,3 – 2,6), pathologic Pap
smear (OR = 3,6; 95 % CI 1,6 – 8,3), allergies (OR = 2,0; 95 % CI 1,4 – 2,8), migraine –
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diagnosed by a doctor (OR = 1,9; 95 % CI 1,2 – 3,0), first-degree relatives with
endometriosis (OR = 14,6; 95%CI 3,5 – 61,0) and first-degree relatives with migraine
(OR = 0,5; 95 % CI 0,3 – 0,7) and the presence of endometriosis.
The strongest association was shown for ever pathologic Pap smear (OR = 3.6; 95%CI
1.6 – 8.3) and for at least one first-degree relative with endometriosis (OR = 14.6,
95%CI 3.5 – 61.0). After multiple logistic regression analysis a strong association
between endometriosis and pathologic Pap test was shown with OR = 8.6 (95%CI 1.74
- 42.06). Moreover an OR of 1.4 (95%CI 1.2 – 1.8) was computed for every day of
monthly bleeding.
Conclusion
The results of our case-control-study support the thesis of endometriosis being a
multifactorial disease. The strong association between first-degree relatives with
endometriosis and presence of endometriosis supports the role of genetics as a
relevant factor in the aetiopathology of endometriosis. Our data are consistent with prior
studies demonstrating a relationship between length of flow, migraine, Pap smear and
the development of endometriosis. But these findings also suggest the need for a
prospective cohort study to prove causality between possible risk factors and
endometriosis.
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2. Einleitung
2.1. Epidemiologie und Ätiologie der Endometriose
Die Endometriose ist definiert als das Vorkommen von endometriumartigen
Zellverbänden außerhalb des Cavum uteri. Sie ist eine der häufigsten gutartigen
gynäkologischen Erkrankungen. Schätzungen zufolge sind ca. 10 bis 15 % aller Frauen
im reproduktionsfähigen Alter betroffen. Eine exakte Angabe der Inzidenz und
Prävalenz ist nicht möglich, da zur Diagnosesicherung eine Laparoskopie mit
Gewebeentnahme erforderlich ist und die Endometrioseerkrankung auch
asymptomatisch verlaufen kann. Angaben zur Prävalenz variieren stark in Abhängigkeit
vom laparoskopierten Patientenkollektiv. Bei Sterilitätspatientinnen ist die Prävalenz der
Endometriose mit 16 bis 47 % besonders hoch [1-8].
Betroffen sind vor allem Frauen von der Menarche bis zur Menopause. Bei
Diagnosestellung sind die Frauen im Mittel 28 Jahre alt. Meist bestehen dann schon
seit mehreren Jahren Beschwerden [9]. Auch bei Jugendlichen wurde Endometriose als
häufigste Ursache einer sekundären Dysmenorrhö nachgewiesen [10]. Nach der
Menopause wird die Erkrankung nur noch in Einzelfällen diagnostiziert [11, 12].
Da gerade Frauen, die im Berufsleben stehen, erkranken und die Erkrankung oft
chronisch verläuft, ist die Endometriose auch aus volkswirtschaftlicher Sicht eine ernst
zu nehmende Erkrankung. Zu den Therapiekosten kommen Einnahmeausfälle durch
eventuell monatlich wiederholte Arbeitsunfähigkeit.
Die Pathogenese ist unklar, wobei zwei Haupttheorien zur Krankheitsentstehung
existieren. Die Meyer’sche Metaplasietheorie [13] geht von metaplastischen Zellen aus,
die in der frühen Embryonalentwicklung oder aber auch in der Adoleszenz eine
Fehldifferenzierung zu Endometriumzellen durchlaufen haben. Die allgemein
favorisierte Theorie jedoch ist die Transplantations- oder Verschleppungstheorie nach
Sampson [14]. Durch retrograde Menstruation gelangen Zellen in den Bauchraum. Es
kommt dann zur Adhäsion und Invasion. Tierexperimentell konnte durch intraperitoneal
Injektion von Menstrualblut [15] oder Transplantation [16] von Endometrium eine
Induktion von Endometriose gezeigt werden. Obwohl bei mehr als 90 % der Frauen
eine retrograde Menstruation beobachtet werden kann, bleibt unklar, warum nur ein Teil
dieser Frauen Endometriose bzw. eine Endometriosesymptomatik entwickelt. Als
Ursache werden neben peritonealen Veränderungen auch Veränderungen des eutopen
Endometriums sowie Immunfaktoren diskutiert.
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Heute geht man von einem multifaktoriellen Pathomechanismus der
Endometrioseentstehung aus. Die Wirkung der Geschlechtshormone und die
Schmerzentstehung sind zwei der relevanten Mechanismen, deren Einfluss auf das
Krankheitsgeschehen diskutiert und untersucht wird. Die Endometriose ist eine
östrogenabhängige Erkrankung [17]. Dies wird durch die klinische Charakteristik der
Erkrankung belegt. Typisch sind menstruationsabhängige Beschwerden, Erkrankungen
vor der Menarche oder nach der Menopause sind selten und eine medikamentöse
Hemmung der Östrogenproduktion durch GnRH-Analoga, orale Kontrazeptiva,
Progesteron oder Aromatase-Hemmer bewirkt eine Verkleinerung der
Endometrioseherde und eine Besserung der Symptomatik [18]. Östrogene und
Wachstumsfaktoren fördern das Wachstum der Endometriose, während Prostaglandine
und Zytokine eine Entzündung der Endometrioseherde fördern und zur
Schmerzentstehung beitragen. Zwischen diesen beiden Prozessen besteht ein positiver
Feedbackmechanismus. In Endometriosegewebe wird die Aromatase, welche
Androgene in Östrogene umwandelt, überexprimiert. Eine Überexpression von
Aromatase in Endometriosezellen führt über eine Hochregualtion der COX-2 zur
Stimulation der Prostaglandin E2-Produktion. Prostaglandin E2 fördert wiederum die
Expression der Aromatase und damit die Östrogenproduktion [19]. Die vermehrte
Produktion von Prostaglandin E2 könnte ursächlich für eine östrogenabhängige
Schmerzentstehung sein. Zudem bewirken Östrogene auch eine Zunahme des NGF im
Uterus [20]. Bei Frauen mit Endometriose kommt es zur vermehrten Einsprossung von
Nervenfasern in Endometrium und peritoneale Endometrioseherde [21-23]. In der
nahen Umgebung der Nervenfasern wurden vermehrt Mastzellen gefunden, so dass
vermutet wird, dass diese zusammen mit proinflammatorischen Zytokinen, wie TNF
alpha und Interleukin-6 zur Entstehung der Endometriose beitragen [24].
Auch Entzündungen werden als Ursache der Endometriose diskutiert. Eine positive
Korrelation zwischen Endometrioseerkrankung und auffälligen PAP-Abstrichbefunden
in der Anamnese spricht dafür, dass eine Entzündung bei der Krankheitsentstehung
eine Rolle spielt. Auffällige PAP-Abstriche sind Folge einer Infektion des Zervixepithels
mit dem Humanen Papillomavirus (HPV).
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2.2. Symptomatik
Das Beschwerdebild der Endometriose ist vielfältig. Während manche Frauen unter
ausgeprägten Schmerzen und Infertilität leiden, verläuft die Erkrankung bei anderen
milder oder sogar asymptomatisch und wird nur zufällig im Rahmen einer Laparoskopie
oder Laparotomie diagnostiziert. Das klinische Bild ist nicht primär vom Schweregrad
der Erkrankung abhängig [25]. Welche Mechanismen und Faktoren für die
unterschiedliche Ausprägung der Erkrankung verantwortlich sind, ist noch nicht im
Detail geklärt. Leitsymptom der Endometriose ist der Unterbauchschmerz. Typisch ist
ein Beginn der Schmerzen wenige Tage vor dem Einsetzen der Menstruation und oft
bereits Besserung während der Periodenblutung. Neben diesen
menstruationsabhängigen zyklischen Unterleibschmerzen, kommen auch azyklische
und chronische Unterbauchschmerzen vor. Endometriose ist auch der häufigste Grund
für chronische Unterbauchschmerzen der Frau [26]. Weitere häufige Beschwerden sind
Dyspareunie, Dyschezie, Dysurie sowie Rückenschmerzen. Diese Symptome sind oft
abhängig von der Lokalisation der Endometriose. Bei Befall des Darm werden neben
Schmerzen beim Stuhlgang, Blähungen, Tenesmen und blutiger Stuhlgang angegeben.
Endometrioseherde in der Blase können schmerzhafte Miktionen, häufigen Harndrang
und Hämaturie verursachen [27]. Sehr selten sind andere organabhängige
Beschwerden, wie Pneumothorax bei Lungenbefall oder Kopfschmerzen bei vereinzelt
beschriebenen Endometrioseherden im Gehirn [28], [29].
Ein Teil der Symptome wird durch die Lokalisation und Invasivität der
Endometrioseherde verständlich. Ungeklärt bleiben die asymptomatischen Verläufe und
die fehlende Korrelation zwischen anatomischem Befund und Ausprägung der
Schmerzsymptomatik.
2.3. Assoziierte Krankheitsbilder
In der Literatur sind verschiedene Krankheitsbilder beschrieben, die bei
Endometriosepatientinnen gehäuft vorkommen. Untersuchungen dieser kombiniert
auftretenden Krankheitsbilder können bei der Erforschung von Ursache und
Pathomechanismus der Endometriose helfen.
2.3.1. Subfertilität, Infertilität und Sterilität
Die Endometriose assoziierte Subfertilität oder Infertilität stellt neben der
Schmerzsymptomatik die größte Problematik für Patientinnen mit Endometriose da.
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Nicht selten wird erst im Rahmen einer Infertilitätsabklärung eine Endometriose
diagnostiziert, da asymptomatische und milde Verläufe vorkommen. Subfertilität und
Infertilität sind bei Endometriosepatientinnen häufiger als bei nicht an Endometriose
erkrankten Frauen [1-6]. Entsprechend erkranken infertile Frauen 6 bis 8mal häufiger
an Endometriose als Frauen mit normaler Fertilität [30]. Es ist jedoch umstritten, ob ein
kausaler Zusammenhang zwischen Endometriose und Infertilität besteht. Verschiedene
Faktoren werden als Ursache der Infertilität von Endometriosepatientinnen diskutiert.
Die mechanische Alteration der Adnexe oder eine Störung der Ovulation durch
Adhäsionen ist zweifelsfrei als Sterilitätsursache akzeptiert. Ob die Endometriose eine
für die Implantation immunologisch ungünstige Umgebung erzeugt oder zu einer
Beeinträchtigung des Spermatozoentransports, der Eileiterbeweglichkeit und der
Eizellreifung führt, ist dagegen unklar. Allerdings weisen Ergebnisse aus Eizellspende-
Programmen darauf hin, dass die Eizellentwicklung und die frühe
Embryonalentwicklung bei Frauen mit Endometriose gestört sein können [31].
2.3.2. Migräne
Die Migräne ist wie die Endometriose eine hormonabhängige Erkrankung, die
hauptsächlich Frauen in ihrer reproduktiven Phase betrifft. Die Prävalenz der Migräne
unter Frauen wird mit 15-18 % angegeben, ähnlich der geschätzten
Endometrioseprävalenz [32]. Verschiedene Studien legen nahe, dass die beiden
Krankheitsbilder miteinander assoziiert sind [33-35]. Die Hintergründe dieser
Komorbidität sind noch nicht ausreichend untersucht. Möglicherweise spielt die zentrale
Schmerzsensibilisierung, ausgehend von Endometrioseherden bei der
Migräneentstehung eine Rolle. Das zyklische Auftreten der Schmerzen lässt einen
Zusammenhang der Schmerzperzeption mit der Wirkung der Geschlechtshormone und
dem Pathomechanismus der Migräne vermuten. Neuere Untersuchungen weisen auf
eine genetische Komponente der Komorbidität von Migräne und Endometriose hin.
Welche Gene dabei eine Rolle spielen ist Bestandteil wissenschaftlicher
Untersuchungen. Da es sich um zwei hormonabhängige Erkrankungen handelt,
könnten unter anderem Gene der Hormonregulation in diesem Zusammenhang
besonders interessant sein [36].
2.3.3. Fibromyalgiesyndrom
Das Fibromyalgiesyndrom gehört zu den funktionell somatischen Syndromen. Die
Patienten leiden unter chronischen Schmerzen in mehreren Körperregionen und haben
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druckschmerzhafte Körperstellen, sogenannte „Tenderpoints“. Die Schmerzen sind
häufig mit Druckschmerzempfindlichkeit, Steifigkeits- und Schwellungsgefühl der
Hände, der Füße und des Gesichts, Müdigkeit, Schlafstörungen sowie seelischen
Beschwerden wie Ängstlichkeit und Depressivität assoziiert. Auch bei diesem
Krankheitsbild sind Ätiologie und Pathogenese bisher nicht geklärt. Eine Assoziation
der Erkrankung mit Endometriose ist beschrieben [37]. Beiden Krankheitsbildern ist der
chronische Schmerz als zentrales Symptom gemeinsam. Dies macht Gemeinsamkeiten
im Pathomechanismus der Schmerzentstehung bei Endometriose und Fibromyalgie
denkbar. Aus neurophysiologischer Sicht werden Veränderungen der zentralen
Schmerzverarbeitung bei Fibromyalgie im Sinne einer zentralen Sensibilisierung oder
einer dysfunktionalen zentralen Hemmung peripherer Reize interpretiert [38].
Möglicherweise bestehen Gemeinsamkeiten zwischen Endometrioseschmerzen und
neuropathischen Schmerzen. Hyperalgesie und zentrale Schmerzsensibilisierung sind
bei Endometriose beschrieben und für ihre Rolle bei neuropathischen Schmerzen
bekannt [39, 40]. Auch Immunzellen, NGF und proinflammatorische Zytokine fördern
die Entstehung von chronischen Schmerzen, insbesondere von neuropathischen
Schmerzen [41, 42].
2.4. Klinische Assoziationsfaktoren
Die Endometriose wird heute als multifaktoriell verursachte komplexe Erkrankung
verstanden. Wahrscheinlich führt das Zusammenspiel von genetischer Prädisposition,
persönlichen und umweltbedingten Risikofaktoren zur Krankheitsentstehung. Bisher
sind nur wenige Assoziationsfaktoren hinreichend untersucht. Frühe Menarche (≤ 11
Jahre), kurze Zyklusdauer (≤ 27 Tage), lange und starke Periodenblutung und
geringere Geburtenzahl sind mit der Endometrioseerkrankung assoziiert [43, 44].
Dieser Zusammenhang wird durch die Östrogenabhängigkeit der Erkrankung erklärt.
Es wurde auch untersucht, ob die Einnahme oraler Kontrazeptiva mit dem Auftreten der
Endometriose korreliert. Die Einnahmedauer oraler Kontrazeptiva beeinflusste das
Endometrioserisiko nicht. Allerdings wird eine Endometriose temporär durch die
Einnahme orale Kontrazeptiva unterdrückt [45].
Untersucht wurde auch der Zusammenhang zu gynäkologischen Unterleibsoperationen
in der Vorgeschichte. In einer Fall-Kontroll-Studie an Rhesusaffen erhöhten eine oder
mehrere Hysterotomien das Endometrioserisiko, während ein bis zwei Laparoskopien
keinen Einfluss auf das Risiko hatten [46].
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Auch zu Größe und Gewicht wurden Zusammenhänge beschrieben. Große schlanke
Frauen hatten in einer Studie ein erhöhtes Risiko für Endometriose [44]. Für
Lifestylefaktoren, wie Rauchgewohnheiten, Alkoholkonsum und sportliche Aktivität
konnte in einigen Studien eine Assoziation mit Endometriose gezeigt werden. Die
Studienergebnisse hierzu sind nicht eindeutig. Es wird beschrieben, dass Rauchen
über eine Senkung des Östrogenspiegels das Endometrioserisiko reduziert [47].
Andere Studien beschreiben, dass das Risiko durch Rauchen nicht beeinflusst wird [44,
48]. Ebenso unklar ist die Datenlage zum Alkoholkonsum und zur Auswirkung von
körperlicher Aktivität. Zum Teil ist eine Risikozunahme durch Alkohol beschrieben [49,
50]. Ein Anstieg des Östradiol und Östron durch Alkohol ist beschrieben und würde
diesen Zusammenhang erklären [51]. In einer anderen Studie konnte für Frauen, die
mindestens vier Stunden pro Woche sportlichen Aktivitäten nachgingen, ein niedrigeres
Risiko gezeigt werden [44].
Auch Ernährungsgewohnheiten wurden im Zusammenhang mit hormonassoziierten
Erkrankungen diskutiert [52]. Möglicherweise beeinflussen Ernährungsgewohnheiten
die Karzinogenese von Ovarial- und Endometriumkarzinomen und gutartigen
gynäkologischen Erkrankungen, wie Fibromen oder Ovarialzysten [53-55]. Es ist
denkbar, dass auch bei der Endometriose als hormonabhängiger Erkrankung die
Ernährung eine Rolle in der Ätiologie der Erkrankung spielt. In einer Fall-Kontroll-Studie
mit 504 Endometriosepatientinnen und 504 Kontrollpatientinnen wurde eine Assoziation
mit der Endometriose beobachtet. Rotes Fleisch, Schinken und Rindfleisch waren in
der Endometriosegruppe signifikant häufiger gegessen worden und stellen
möglicherweise einen Risikofaktor dar, während größere Portionen von grünem
Gemüse und Obst einen protektiven Effekt vermuten ließen. Zu weiteren
Nahrungsmitteln wie Milch, Leber, Karotten, Käse, Fisch, und Volkornprodukten, wie
auch zu Kaffee und Alkohol war kein Zusammenhang gefunden worden [56].
2.5. Genetische Assoziationsfaktoren
Der Einfluss genetischer Faktoren zur Endometrioseentstehung wird durch eine
Vielzahl von Studien unterstützt. Verwandte von Endometriosepatientinnen haben ein
bis zu 10fach höheres Risiko ebenfalls eine Endometriose diagnostiziert zu bekommen,
als Verwandte der Kontrollgruppe [57-60]. Das relative Risiko für Geschwister von
Endometriosepatientinnen ist gegenüber dem Endometrioserisiko der
Allgemeinbevölkerung erhöht [61]. Darüber hinaus unterstützen Zwillingsstudien zur
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Endometriose eine genetische Komponente der Erkrankung [62, 63]. Genanalysen
können helfen wichtige Wege der Pathogenese zu entdecken und zu verstehen. Für
multifaktoriell verursachte Erkrankungen sind genetische Varianten in verschiedenen
Genen typisch, die jeweils einen Teil zur Krankheitsentstehung beitragen. Die meisten
genetischen Studien bei Endometriosepatientinnen haben Kandidatengene auf
genetische Varianten untersucht. Dies sind Gene, die basierend auf biologischen
Mechanismen vermutlich eine Rolle im Krankheitsmechanismus spielen. Untersucht
wurden u. a. Gene des Sexualhormonmetabolismus (Östrogenrezeptor alpha,
Progesteronrezeptor), der Schmerzentstehung (NGF, COX 2), der Zellzyklusregulation
(p53), des Immunsystems (TNF alpha, ACP 1, Interleukine) und der Biotransformation
(NAT 2, GSTP1). Die Rolle der Schmerzentstehung und der Sexualhormone wurde
bereits erläutert. Trotz der großen Anzahl der Studien konnte bisher keine genetische
Variation sicher nachgewiesen werden, die das Endometrioserisiko eindeutig erhöht. In
einigen Studien wurden zwar Assoziationen gefunden, andere Studien kamen jedoch
zu komplett konträren Ergebnissen. Größere Fall-Kontroll-Studien fehlen um mögliche
genetische Assoziationen nachzuweisen. Aufgrund der weitgehend ungeklärten und
unverstandenen zellulären und molekularen Mechanismen, die bei der Entstehung der
Endometriose beteiligt sind, wird verständlich, weshalb die Untersuchung von
Kandidatengenen schwierig und oft erfolglos ist.
Die Tabelle gibt einen Überblick über Gene, die in Fall-Kontroll-Studien zur
Endometriose auf Polymorphismen untersucht wurden.
Jahr Autor Land
Anzahl
Fälle
Anzahl
Kontrollen Gen Ergebnis
2008 Ammendola [64] Italien 129 143 p53 nicht signifikant
2008 Ammendola [65] Italien 113 744 ACP 1 signifikant
2004 Ashgar [66] Japan 130 185 TNF alpha nicht signifikant
2005 Ashgar [67] Japan 94 97 Cyp 17 nicht signifikant
130 179 MspA1 nicht signifikant
2004 Babu [68] Indien 252 264 NAT2 nicht signifikant
1997 Baranova [69] Frankreich 50 72 GSTM1 nicht signifikant
2007 Bau [70] Taiwan 141 100 XRCC1 signifikant
2001 Baxter [71] Australien 84 219 GSTM1 null nicht signifikant
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2006 Bedaiwy [72] Kanada 75 43 PAI-1 signifikant
2005 Bhanoori [73] Indien 215 210 VEGF signifikant
2005 Bhanoori [74] Indien 232 210 Il-6 nicht signifikant
2007 Bhanoori [75] Indien 232 210 STAT6 signifikant
2008 Bhanoori [76] Indien 232 210 eNOS nicht signifikant
2008 Borghese [77] Frankreich 223 240 ALOX15 nicht signifikant
2002 Chang [78] Taiwan 118 140 p53 nicht signifikant
2004 Dogan [79] Deutschland 51 55 PPAR-gamma2 signifikant
2005 Ertunc [80] Türkei 150 150 GSTP1 signifikant
2008 Gentilini [81] Italien 203 140 VEGF signifikant
2008 Gentilini [82] Italien 199 300 PR nicht signifikant
2007 Govindan [83] Indien 100 108 PR nicht signifikant
1999 Hadfield [84] UK 91 95 nicht signifikant
57 53
2008 Hsieh [85] Taiwan 136 112 XRCC4 signifikant
2005 Hsieh [86] Taiwan 150 159 Il-2 Rbeta signifikant
Il-12 Rbeta1 nicht signifikant
Il-18 nicht signifikant
2004 Hsieh [87] Taiwan 150 159 GSTM1 signifikant
MPO nicht signifikant
2003 Hsieh[88] Taiwan 130 133 Il-10 signifikant
2004 Hsieh [89] Taiwan 119 128 CyP450 nicht signifikant
2005 Hsieh [90] Taiwan 122 139 EGFR signifikant
2005 Hsieh [91] Taiwan 150 159 TGF-B1 signifikant
2001 Hsieh [92] Taiwan 110 99 AR signifikant
2004 Hsieh [93] Taiwan 122 131 VEGF signifikant
2001 Hsieh [94] Taiwan 102 119 p21 nicht signifikant
2007 Ikuhashi [95] Japan 147 181 VEGF nicht signifikant
2008 Juo [96] Taiwan 196 397 IL-10 signifikant
Il-6 nicht signifikant
Il-1beta nicht signifikant
COX-2 nicht signifikant
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2005 Kang [97] China 100 150 MMP-1 signifikant
MMP-3 nicht signifikant
2004 Kim [98] Korea 79 105 AHSG signifikant
2009 Kim [99] Korea 485 352 TGF beta1 nicht signfikant
2008 Kim [100] Korea 105 101 MCP-1 nicht signfikant
2005 Kim[101] Korea 215 289 VEGF +405C/G signifikant
VEGF -460 C/T nicht signifikant
2005 Kim [102] Korea 180 165 ER alpha nicht signifikant
2001 Kitawaki [103] Japan 109 179 ER alpha signifikant
2002 Kitawaki [104] Japan 196 160 Il-10 nicht signifikant
2004 Lattuada [105] Italien 131 127 PR signifikant
2004 Lattuada [106] Italien 151 152 TP53 nicht signifikant
2007 Lee [107] Korea 239 287 ER beta nicht signifikant
2009 Li [108] China 55 45 CyP1B1 signifikant
2008 Lu [109] China 76 87 TNF alpha nicht signifikant
TNF beta nicht signifikant
2006 Luo [110] China 82 80 TNF beta signifikant
2007 Luo [111] China 82 80 TNF beta
2008 Marino [112] USA 235 545 T3111ChClock signifikant
2004 Omori [113] Japan p53 nicht signifikant
2009 Polski [114] Polen 171 310 PTPN22 nicht signifikant
2008 Ramon [115] Spanien 170 219 PAI 1 nicht signifikant
2006 Renner [116] Deutschland 98 98 ER alpha Nicht signifikant
2007 Tsuchiya[117] Japan ESR 2 signifikant
2007 van Kaam [118] Niederlande 72 188 TGF beta1 nicht signifikant
2007 van Kaam [119] Niederlande 72 93 PR nicht signifikant
2007 Vietre [120] Italien 104 88 p53 nicht signifikant
2001 Wang [121] China 40 50 HLA1A nicht signifikant
HLA1B46 signifikant
HLA1B48 signifikant
2002 Wang [122] China 40 50 HLA DRB1 signifikant
2001 Watanabe [123] Japan AHR nicht signifikant
- 19 -
2003 Wieser [124] Österreich 94 70 Il-6 signifikant
2003 Wieser [125] Österreich 92 69 Il-1 beta nicht signifikant
2002 Wieser [126] Österreich 95 107 PR signifikant
2002 Wieser [127] Österreich 91 92 COMT nicht signifikant
2003 Zervou [128] UK eNOS signifikant
Tab. 1 Übersicht über Fall-Kontroll-Studien zur End ometriose mit untersuchten Genen
Anders als die Sequenzierung von Kandidatengenen, machen Linkage-Analysen eine
genetische Untersuchung unabhängig von Krankheitshypothesen möglich. Linkage-
Analysen können Genomregionen ausfindig machen, in denen mit großer
Wahrscheinlichkeit Gene vorkommen, die mit der Krankheit assoziiert sind. So können
neue Krankheitsgene und ihre Lokalisation identifiziert werden. Um
endometrioserelevante Genomorte zu entdecken, wurde bei 1176 Familien mit
wenigstens zwei Erstlinienverwandten mit Endometriose eine große Linkage Analyse
des gesamten Genoms durchgeführt. Auf Chromosom 10q26 wurde ein signifikanter
Linkage nachgewiesen (Maximum LOD-Score = 3,09) [129]. Nachfolgestudien haben
wiederum einzelne Kandidatengene (PTEN, EMX2) in dieser Region untersucht. Hier
konnten jedoch bislang keine Genvariationen gefunden werden, die mit dem Risiko
einer Endometriose assoziiert sind [130]. In den Familien mit drei oder mehr
Betroffenen wurde eine weitere Linkage-Analyse durchgeführt, die eine Region mit
signifikantem Linkage auf Chromosom 7 ergab. Möglicherweise liegt hier ein Gen, das
mit starker Penetranz das Endometrioserisiko erhöht, aber nur in wenigen Familien
vorkommt. Sollte ein solches Gen gefunden werden, wäre dies mit dem Vorhandensein
von BRCA1 und BRCA2 Genen bei Mammakarzinom vergleichbar [131].
- 20 -
3. Material und Methoden
3.1. Fragestellung
In der vorliegenden Arbeit soll die Assoziation anamnestischer und epidemiologischer
Faktoren mit der Endometriose untersucht werden. Bisherige Studien zu Risikofaktoren
der Endometriose konnten verschiedene mögliche Assoziationen aufzeigen. Ziel dieser
Fall-Kontroll-Studie mit einer großen Fallzahl ist es, einige der möglicherweise
relevanten Faktoren erneut zu untersuchen, sowie neue Assoziationsfaktoren zu
ermitteln. Ein Schwerpunkt ist die Untersuchung anamnestischer Faktoren. Aus der
gynäkologischen Anamnese und Schwangerschaftsanamnese werden Merkmale der
Periodenblutung, Alter bei Menarche und Anzahl der Schwangerschaften und Geburten
verglichen. Hierbei handelt es sich um Faktoren, die in Zusammenhang mit einer
möglichen Östrogenabhängigkeit der Erkrankung eine Rolle spielen könnten. Ein
weiterer Schwerpunkt ist die Untersuchung assoziierter Erkrankungsbilder von Frauen
mit Endometriose. Neben Migräne sind dies Allergien und ein auffälliger PAP-
Abstrichbefund. Um die genetische Komponente der Endometriose zu erfassen,
werden Daten aus der Familienanamnese verglichen. Darüber hinaus werden
epidemiologische Daten (Ausbildung, Partnerschaft, Kinder) erhoben und auf eine
Assoziation mit der Endometriose analysiert.
Da mit dem Begriff des Risikofaktors häufig ein so nicht nachgewiesener
Kausalitätsnachweis assoziiert wird, soll zunächst bewusst auf diesen Begriff verzichtet
werden. Aus diesem Grund werden, um rein deskriptiv zu bleiben, Assoziationsfaktoren
diskutiert.
- 21 -
3.2. Studienteilnehmer
3.2.1. Patientinnenkollektiv
Insgesamt wurden 546 Patientinnen mit der Diagnose Endometriose, die im Zeitraum
2001 bis 2010 in der Frauenklinik Erlangen operiert worden sind, in die Untersuchung
eingeschlossen. Alle Patientinnen wurden retrospektiv befragt. Die Endometriose wurde
bei allen Patientinnen per Laparoskopie oder Laparotomie makroskopisch und/oder
histologisch gesichert. Die Patientinnen gaben zur Untersuchung ihr schriftliches
Einverständnis. Das Ethikvotum der Ethikkommission der Friedrich-Alexander-
Universität Erlangen-Nürnberg lag vor. Die Patientinnen wurden telefonisch oder falls
nicht erreichbar per Post kontaktiert. Die Fragebögen wurden per Post verschickt und
von den Patientinnen eigenständig ausgefüllt zurück gesendet. Bei Schwierigkeiten
wurden Fragen auch telefonisch geklärt und Fragebögen in Interviewform ergänzt.
Zusätzlich wurde von Doktoranden eine Sprechstunde in der Studienzentrale der
Frauenklinik eingerichtet, in der sich Endometriosepatientinnen persönlich vorstellen
konnten, um an der Studie teilzunehmen.
3.2.2. Kontrollkollektiv
Insgesamt nahmen 456 gesunde Frauen als Kontrollpatientin an der Studie teil. Ein Teil
dieser Frauen wurde durch eine Zeitungsanzeige, sowie Informationsblätter auf die
Studie aufmerksam und meldete sich in der Sprechstunde der Studienzentrale zur
Studienteilnahme. Weitere Daten wurden in zwei gynäkologischen Praxen in der
Umgebung von Erlangen erhoben. Dabei nahmen vor allem Frauen, die zur jährlichen
Krebsvorsorgeuntersuchung kamen, an der Studie teil. Es wurden ausdrücklich
gesunde Frauen gesucht. Keine Endometriose-typischen Schmerzen, keine
Bauchoperation in der Vorgeschichte und kein Hinweis aus der Anamnese auf
Endometriose waren Voraussetzung für die Studienteilnahme. Alle Teilnehmerinnen
wurden über die Studie aufgeklärt und unterzeichneten die Aufklärung über Studie und
Datenschutz. Weder den Endometriosepatientinnen, noch den Kontrollpatientinnen
wurde eine Aufwandsentschädigung gezahlt.
3.3. Fragebögen
Wissenschaftliche Grundlage der Untersuchung war ein Fragebogen, der in der
Frauenklinik Erlangen entwickelt wurde. Mithilfe des Fragebogens wurden die Daten
von 1002 Frauen (546 Endometriosepatientinnen, 456 Kontrollen) retrospektiv erhoben
- 22 -
und ausgewertet. Der Fragebogen wurde in zwei Versionen herausgegeben. Eine
Version für Endometriosepatientinnen und eine kürzere Version für Kontrollpatientinnen
(siehe Anhang).
Beide Versionen umfassen folgende Abschnitte: Teil A: Grunddaten, Teil B:
Schwangerschaften und Geburten, Teil C: Menarche und Menopause, Teil D:
Kontrazeptiva, Teil E: Hormonersatztherapie, Teil F: Anamnese, Teil G:
Familiengeschichte und Teil H: Lifestyle. Die Version für Endometriosepatientinnen
beinhaltet zusätzlich den Teil J: Endometriose, bei dem explizit nach Schmerzentität
und Intensität sowie Wiederauftreten von Beschwerden gefragt wurde.
Grunddaten
Dieser Abschnitt umfasst Alter, Herkunft, Ausbildungsgrad, Familienstand, sowie Größe
und Gewicht zur Berechnung des BMI. Die Erfassung von Basisdaten ist für die
Vergleichbarkeit von Fall-und Kontrollgruppe notwendig.
Schwangerschaften und Geburten
Hier werden Fragen zur Anzahl der Schwangerschaften und Geburten gestellt. Darüber
hinaus wird nach Fertilitätsproblemen gefragt sowie detaillierte Informationen zu den
einzelnen Schwangerschaften abgefragt.
Menarche und Menopause
Dieser Fragebogenteil beinhaltet wichtige Informationen aus der gynäkologischen
Anamnese. Das Alter bei Menarche und Charakteristika der Periodenblutung, wie
Zyklusdauer und Blutungsdauer sollen angegeben werden.
Kontrazeptiva und Hormonersatztherapie
In diesem Abschnitt wird nach der Einnahme der Antibabypille oder östrogenhaltiger
Hormonersatztherapie gefragt.
- 23 -
Anamnese
Dieser Abschnitt umfasst Fragen zur allgemeinen Krankengeschichte. Die
Studienteilnehmerinnen sollen Angaben zu Operationen, Erkrankungen und
Medikamenteneinnahme in der Vorgeschichte machen. Zudem wird nach dem Alter
beim ersten Geschlechtsverkehr, nach jemals auffälligem PAP-Abstrichbefund und
nach Allergien oder Migräne gefragt.
Familiengeschichte
Hier können Angaben zu in der Familie aufgetretenen Erkrankungen (Migräne,
Endometriose, Krebserkrankungen) gemacht werden. Die Patientinnen geben hier
zusätzlich die Verwandtschaftsbeziehung (Eltern, Geschwister, etc.) zu den betroffenen
Familienmitgliedern an.
Lifestyle
Dieser Abschnitt umfasst die Kategorien sportliche Aktivität, Ernährung, Alkohol und
Rauchen. Es wird unterschieden zwischen leichter sportlicher Aktivität und
Ausdauersport und jeweils nach aktueller und früherer Ausübung gefragt.
Um die Ernährungsgewohnheiten der Studienteilnehmerinnen zu erfassen, sollten aus
einer Liste mit Nahrungsmitteln diejenigen angekreuzt werden, welche die
Teilnehmerinnen mindestens einmal pro Woche zu sich nahmen. Zur Auswahl standen
Pizza, Fast Food, Milch, Eiscreme und Milchshakes, Kuchen/Plätzchen, Fruchtsäfte,
Kartoffelchips/Popcorn, Diätgetränke, Cola/Limonade, Rindfleisch, Schweinefleisch,
Fisch, Geflügel, Tomaten, sonstiges Gemüse, Weißbrot/Brötchen, Getreidebrot/-
Getreidebrötchen, Eier, Käse und Süßigkeiten. Grundlage des Fragebogens war das
Ernährungskonzept nach Wenzl et al., welches Ernährungsempfehlungen für
Endometriosepatientinnen in einer Ernährungspyramide zusammenfasst [132]. Um
einen relevanten Alkoholkonsum festzustellen, wurde nach täglichem Alkoholkonsum
über mindestens ein halbes Jahr im Leben gefragt. Fragen zu den Rauchgewohnheiten
ermöglichten eine Trennung zwischen Nichtraucherinnen, früheren und aktuellen
Raucherinnen.
Endometriose
Dieser Fragebogenabschnitt wurde nur von Endometriosepatientinnen ausgefüllt. Für
die Fall-Kontroll-Studie waren die Art der Diagnosesicherung und die Frage nach
Schmerzen von Bedeutung. Die Patienten konnten die Art der Diagnosesicherung
- 24 -
ankreuzen. Zur Auswahl standen histologisch (per Operation und Probenentnahme),
makroskopisch (per Operation), im Gespräch durch den Arzt (anamnestisch) oder
unbekannt. Die Patientinnen wurden nach Schmerzen, untergliedert in
Unterbauchschmerzen, Schmerzen beim Stuhlgang, beim Wasserlassen und beim
Geschlechtsverkehr gefragt.
3.4. Statistische Auswertung
Die Daten aus den Fragebögen wurden in einer Microsoft Access Datenbank
systematisch erfasst. Die statistische Auswertung erfolgte mit dem Programm SPSS
Version 15.
Zum Vergleich metrischer Merkmale wurden Mittelwerte und Standardabweichungen
und mit dem t-Test für unabhängige Variablen p-Werte für die Mittelwertgleichheit
berechnet. Zum Vergleich der kategorialen Variablen wurde der Chi-Quadrat-Test nach
Pearson angewendet.
Für ausgewählte Charakteristika (Partnerschaft, Anzahl geborener Kinder, PAP jemals
auffällig, Allergien, Migräne, Migräne durch Arzt festgestellt, Erstlinienverwandte mit
Endometriose und Erstlinienverwandte mit Migräne) wurden Odds Ratios (ORs) mit
zugehörigem 95 %-Konfidenzintervall berechnet.
Zur multivariaten Analyse wurde eine logistische Regression durchgeführt. Mit der
multiplen logistischen Regression wurden Odds Ratios berechnet. In das volle Modell
gingen folgende Variablen ein: Alter bei Diagnose, BMI, Parität, Alter bei erster
Periodenblutung, Zyklusdauer in Tagen, Blutungsdauer in Tagen, Alter beim ersten
Geschlechtsverkehr, PAP jemals auffällig, Migräne vorhanden, Anzahl der
Erstlinienverwandten mit Endometriose, Anzahl der Erstlinienverwandten mit Migräne.
Mit der Methode der schrittweisen Rückwärtselimination wurden nach und nach
Variablen entfernt bis ein Modell entstand, das den Fall-Kontroll-Status am besten
voraussagt (finales Modell). Das Signifikanzniveau wurde auf p < 0,05 festgelegt.
- 25 -
4. Ergebnisse
4.1. Vergleich verschiedener Charakteristika von Patientinnen und Kontrollen
4.1.1. Metrische Merkmale
Patientinnencharakteristika Anzahl
Gesamt
Gesamt Fälle Kontrollen p-Wert *
Alter 1002 32,2 (±7,7) 32,2 (±6,9) 32,1 (±8,5) 0,935
BMI 953 23,1 (±4,1) 23,3 (±4,1) 22,9 (±4,0) 0,074
Anzahl
Schwangerschaften
990 1,0 (±1,3) 1,0 (±1,2) 1,1 (±1,4) 0,154
Anzahl Geburten 968 0,7 (±1,0) 0,7 (±0,9) 0,8 (±1,0) 0,138
Alter Menarche 980 12,9 (±1,4) 12,8 (±1,4) 13,0 (±1,4) 0,069
Zyklusdauer 850 27,8 (±3,3) 28,0 (±3,4) 27,5 (±3,3) 0,045
Blutungsdauer 916 5,3 (±1,4) 5,5 (±1,6) 5,0 (±1,2) < 0,001
Alter erster
Geschlechtsverkehr
529 17,1 (±2,4) 17,4 (±2,7) 17,0 (±2,3) 0,079
Tab. 2 Vergleich metrischer anamnestischer Merkmale (*t-Test bei unabhängigen
Stichproben)
Altersverteilung
Insgesamt wurden 1002 Frauen im Alter zwischen 18,2 und 50,0 Jahren in die Studie
eingeschlossen. Der Altersmittelwert des gesamten Studienkollektivs lag bei 32,2
Jahren mit einer Standardabweichung von 7,7 Jahren. Der Mittelwert der
Kontrollgruppe (n=456) lag bei 32,1 Jahren, Standardabweichung 8,5 Jahre und damit
nahe am Mittelwert der Fallgruppe (n=546) mit 32,2 Jahren, Standardabweichung 6,9
Jahre. Somit liegt bezogen auf die Altersverteilung eine gute Vergleichbarkeit der
beiden Kollektive vor.
- 26 -
Body-Mass-Index
953 Teilnehmerinnen machten Angaben zu Größe und Gewicht, womit der Body-Mass-
Index berechnet werden konnte. Der Mittelwert aller Teilnehmerinnen lag bei 23,1
(±4,1) kg. Der BMI-Mittelwert der Kontrollgruppe war mit 22,9 (±4,0) kg etwas niedriger
als der der Fallgruppe mit 23,3 (±4,1) kg. Der Gewichtsunterschied zeigte sich als nicht
signifikant.
Anzahl der Schwangerschaften
Fragen zur Anzahl der Schwangerschaften (inklusive Frühgeburten, Fehlgeburten,
Schwangerschaften außerhalb der Gebärmutter und Schwangerschaftsabbrüchen)
wurden von 990 Frauen beantwortet. In der Endometriosegruppe hatten Frauen
durchschnittlich 1,0 (±1,2), in der Kontrollgruppe 1,1 (±1,4) Schwangerschaften. Damit
gab es keinen signifikanten Unterschied in der Anzahl der Schwangerschaften von Fall-
und Kontrollgruppe.
Anzahl der Geburten
968 Teilnehmerinnen machten Angaben zu Geburten (inklusive Totgeburten). Der
Mittelwert für Geburten in der Fallgruppe lag bei 0,7 (±0,9), in der Kontrollgruppe bei 0,8
(±1,0). Die Kontrollen waren damit etwas häufiger schwanger und hatten auch mehr
Geburten. Der Unterschied war allerdings nicht signifikant.
Alter bei Menarche
980 Studienteilnehmerinnen erinnerten das Alter ihrer ersten Periodenblutung. In der
Fallgruppe lag das Durschnittsalter bei Menarche mit 12,8 (±1,4) nur 2 Monate vor dem
der Kontrollgruppe mit 13,0 (±1,4) Jahren. Auch hier bestand kein wesentlicher
Unterschied zwischen den Gruppen.
Zyklusdauer
Die Kontrollpatientinnen hatten mit einer Zyklusdauer von 27,5 (±3,3) Tagen einen
geringfügig kürzeren Zyklus als die Endometriosepatientinnen mit 28,0 (±3,4) Tagen.
Die Zyklusdauer konnte von 850 Frauen angegeben werden. Der Unterschied war nicht
signifikant.
- 27 -
Blutungsdauer
916 konnten die Dauer der Periodenblutung in Tagen angeben. In der Fallgruppe
hatten Frauen 5,5 (±1,6) Tage ihre Periode, in der Kontrollgruppe 5,0 (±1,2) Tage. Für
die Blutungsdauer ergab sich ein signifikanter Unterschied zwischen Fall- und
Kontrollgruppe (p < 0,001). Die Endometriosepatientinnen hatten eine längere
Periodenblutung.
Alter beim ersten Geschlechtsverkehr
Die Frage nach dem Alter beim ersten Geschlechtsverkehr wurde von 339 Kontrollen
und 190 Endometriosepatientinnen und damit ungleich beantwortet. In der Fallgruppe
hatten die Frauen mit 17,4 (±2,7) Jahren den ersten Geschlechtsverkehr etwas später
als in der Kontrollgruppe mit 17,0 (±2,3) Jahren. Der Unterschied war nicht signifikant.
Zusammenfassend unterschieden sich Fall-und Kontrollgruppe nicht signifikant im Alter,
BMI, in der Anzahl der Schwangerschaften oder Geburten und auch nicht im Alter bei
Menarche, in der Zyklusdauer oder im Alter beim ersten Geschlechtsverkehr. Ein
signifikanter Unterschied bestand nur in der Dauer der Periodenblutung.
4.1.2. Kategoriale Merkmale
Patientinnencharakteristika Anzahl Gesamt
(%)
Fälle (%) Kontrollen (%) p-Wert *
Ausbildung
Abitur 208 (20,8%) 64 (11,7%) 144 (31,6%)
Ausbildung 281 (28,0%) 151 (27,7%) 130 (28,5%)
Hauptschule/Volksschule 49 (4,9%) 35 (6,4%) 14 (3,1%)
Hochschulabschluss 199 (19,9%) 127 (23,3%) 72 (15,8%)
kein Abschluss 9 (0,9%) 5 (0,9%) 4 (0,9%)
mittlere Reife 184 (18,4%) 103 (18,9%) 81 (17,8%)
Promotion 18 (1,8%) 9 (1,6%) 9 (2,0%)
gesamt 1002 (100,0%) 546 (100,0%) 456 (100,0%) < 0,001
Partnerschaft
partnerlos 173 (18,9%) 68 (14,5%) 105 (23,6%)
in Partnerschaft 742 (81,1%) 402 (85,5%) 340 (76,4%)
gesamt 915 (100,0%) 470 (100,0%) 445 (100,0%) < 0,001
- 28 -
Anzahl Kinder geboren
0 545 (56,3%) 287 (55,7%) 258 (57,0%)
≥ 1 423 (43,7%) 228 (44,3%) 195 (43,0%)
gesamt 968 (100,0%) 515 (100,0%) 453 (100,0%) 0,701
PAP jemals auffällig
nein 582 (95,9%) 193 (92,3%) 389 (97,7%)
ja 25 (4,1%) 16 (7,7%) 9 (2,3%)
gesamt 607 (100,0%) 209 (100,0%) 398 (100,0%) 0,001
Allergien bekannt
nein 327 (51,3%) 80 (39,8%) 247 (56,7%)
ja 310 (48,7%) 121 (60,2%) 189 (43,3%)
gesamt 637 (100,0%) 201 (100,0%) 436 (100,0%) < 0,001
Migräne
nein 476 (74,8%) 289 (72,4%) 187 (78,9%)
ja 160 (25,2%) 110 (27,6%) 50 (21,1%)
gesamt 636 (100,0%) 399 (100,0%) 237 (100,0%) 0,069
Migräne durch Arzt festgestellt
nein 551 (85,3%) 176 (79,6%) 375 (88,2%)
ja 95 (14,7%) 45 (20,4%) 50 (11,8%)
gesamt 646 (100,0%) 221 (100,0%) 425 (100,0%) 0,003
Erstlinienverwandte mit
Endometriose
nein 943 (96,3%) 508 (93,7%) 435 (99,5%)
ja, ≥ 1 36 (3,7%) 34 (6,3%) 2 (0,5%)
gesamt 979 (100,0%) 542 (100,0%) 437 (100,0%) < 0,001
Erstlinienverwandte mit Migräne
nein 887 (88,5%) 501 (91,8%) 386 (84,6%)
ja, ≥ 1 115 (11,5%) 45 (8,2%) 70 (15,4%)
gesamt 1002 (100,0%) 546 (100,0%) 456 (100,0%) < 0,001
Tab. 3 Vergleich kategorialer Charakteristika (*Chi -Quadrat-Test nach Pearson)
Ausbildung
Alle Studienteilnehmerinnen beantworteten die Frage nach dem Ausbildungsgrad. Es
war der höchste abgeschlossene Ausbildungsgrad anzukreuzen. 5 (0,9%) der
- 29 -
Endometriosepatientinnen hatten keinen Abschluss, 35 (6,4%) hatten Hauptschul-
/Volksschulabschluss, 103 (18,9%) mittlere Reife, 151 (27,7%) eine Ausbildung, 64
(11,7%) Abitur, 127 (23,3%) Hochschulabschluss und 9 (1,6%) hatten promoviert. In
der Kontrollgruppe hatten 4 (0,9%) keinen Abschluss, 14 (3,1%) Hauptschul-
/Volksschulabschluss, 81 (17,8%) mittlere Reife, 130 (28,5%) eine Ausbildung, 144
(31,6%) Abitur, 72 (15,8%) Hochschulabschluss und 9 (2,0%) hatten promoviert. Es
zeigte sich ein signifikanter Unterschied zwischen beiden Gruppen, insbesondere durch
mehr Frauen mit Abitur in der Kontrollgruppe (p < 0,001).
Partnerschaft
915 Patientinnen gaben ihren Familienstand an. Aus einer Liste mit den
Auswahlmöglichkeiten verheiratet, in fester Partnerschaft, verwitwet, geschieden,
Single, Single und niemals in einer festen Partnerschaft, sollte das zutreffende gewählt
werden. Die Angaben wurden nachträglich auf die zwei Merkmalsausprägungen
partnerlos oder in Partnerschaft reduziert. 105 (23,6%) der Kontrollen waren partnerlos
versus 68 (14,5%) der Endometriosepatientinnen. 340 (76,4%) der Kontrollgruppe und
402 (85,5%) der Endometriosegruppe waren in einer Partnerschaft. Der Unterschied
zwischen beiden Gruppen, mit mehr Endometriosepatientinnen in einer Beziehung, war
signifikant (p < 0,001).
Anzahl geborener Kinder
Die 968 Frauen, die Angaben zur Anzahl der Geburten machten, wurden in zwei
Untergruppen eingeteilt. Unterschieden wurde zwischen Frauen mit null geborenen
Kindern und jenen, die mindestens ein Kind geboren hatten. 258 (57,0%) der
Kontrollgruppe und 287 (55,7%) der Fallgruppe hatten kein Kind geboren. In der
Endometriosegruppe hatten 228 (44,3%) mindestens ein Kind geboren versus 195
(43,0%) in der Kontrollgruppe. Es zeigte sich kein signifikanter Unterschied in der
Anzahl der Geburten zwischen beiden Gruppen.
PAP-Abstrich
Die Frage nach einem auffälligen PAP-Abstrichbefund in der Anamnese, der einen
Eingriff am Gebärmutterhals (Laserbehandlung, Konisation, Gebärmutterentfernung)
notwendig machte, wurde von 607 Teilnehmerinnen beantwortet. 193 (92,3%) der
Fallgruppe hatten niemals einen derartig auffälligen PAP-Abstrichbefund gehabt,
gegenüber 389 (97,7%) der Kontrollgruppe. Ein jemals auffälliger PAP-Abstrichbefund
- 30 -
war bei Endometriosepatientinnen mit 16 (7,7%) häufiger als in der Kontrollgruppe mit 9
(2,3%). Der Unterschied zwischen beiden Gruppen einen jemals auffälligen PAP-
Abstrich in der Anamnese gehabt zu haben, war signifikant (p = 0,001).
Allergien
436 Frauen der Kontrollgruppe und 201 Endometriosepatientinnen beantworteten die
Frage nach Allergien. 247 (56,7%) der Kontrollen hatten keine Allergien, versus 80
(39,8%) in der Fallgruppe ohne Allergien. 189 (43,3%) der Kontrollen gaben an
Allergien zu haben, gegenüber 121 (60,2%) mit Allergien in der Fallgruppe. Es zeigte
sich, dass die Endometriosepatientinnen signifikant häufiger Allergien hatten
(p < 0,001).
Migräne
Die Frage nach Migräne wurde in zwei Formen gestellt. Einmal wurde einfach gefragt,
ob eine Migräne bekannt sei, darüber hinaus wurde gefragt, ob jemals eine Migräne
durch einen Arzt festgestellt worden sei. Die Frage nach Migräne wurde von 399
Endometriosepatientinnen beantwortet. Davon gaben 110 (27,6%) eine Migräne an,
289 (72,4%) hatten keine Migräne. Von den 237 Kontrollpatientinnen, die die Frage
ankreuzten, hatten 50 (21,1%) eine Migräne und 187 (78,9%) keine. Die Frage nach
einer ärztlich diagnostizierten Migräne wurde von 221 Frauen der Fallgruppe und von
425 der Kontrollgruppe beantwortet. 45 (20,4%) der Endometriosepatientinnen hatten
eine ärztlich diagnostizierte Migräne, versus 50 (11,8%) in der Kontrollgruppe. 176
(79,6%) der Endometriosepatientinnen und 375 (88,2%) der Kontrollpatientinnen
verneinten eine durch einen Arzt festgestellte Migräne zu haben. Sowohl bei der
Beantwortung der Frage Migräne ja/nein, als auch bei der Frage Migräne durch einen
Arzt festgestellt ja/nein, zeigte sich eine höhere Migräneprävalenz in der
Endometriosegruppe. Bei der einfachen Frage nach Migräne ja/nein war der
Unterschied mit 27,6%, versus 21,1% nicht signifikant. Bei der Beantwortung der Frage
Migräne durch einen Arzt festgestellt zeigte sich zwischen beiden Gruppen mit 20,4%,
gegenüber 11,8% ein relevanter Unterschied. Endometriosepatientinnen hatten
signifikant häufiger eine durch einen Arzt festgestellte Migräne (p = 0,003).
Erstlinienverwandte mit Migräne
In der Endometriosegruppe gaben 45 (8,2%) Frauen an, mindestens einen Verwandten
1.Grades mit Migräne in der Familie zu haben, gegenüber 70 (15,4%) in der
- 31 -
Kontrollgruppe. 501 (91,8%) der Endometriosepatientinnen und 386 (84,6%) der
Kontrollen hatten keinen Erstlinienverwandten mit Migräne. Der Vergleich beider
Gruppen zeigte einen signifikanten Unterschied (p <0,001).
Erstlinienverwandte mit Endometriose
34 (6,3%) der Endometriosepatientinnen hatten mindestens eine Erstlinienverwandte
mit Endometriose, 508 (93,7%) hatten keine Person mit Endometriose unter den
Erstlinienverwandten. In der Kontrollgruppe gaben 2 (0,5%) an mindestens eine
Erstlinienverwandte mit Endometriose zu haben, 435 (99,5%) hatten keine. Der
Unterschied zwischen Fall-und Kontrollgruppe war signifikant (p <0,001).
Zusammenfassend zeigte der Vergleich von Fall- und Kontrollkollektiv keinen
signifikanten Unterschied für kein versus mindestens ein Kind geboren und auch nicht
für die Migräneprävalenz. Die Gruppen unterschieden sich jedoch wesentlich in den
Merkmalen Ausbildung, Partnerschaft, auffälliger PAP-Abstrich, Allergien, Migräne
durch Arzt diagnostiziert, Endometriose bei Erstlinienverwandten und Migräne bei
Erstlinienverwandten.
4.2. Risikoschätzer
Charakteristikum OR 95% Konfidenzintervall
unteres oberes
Partnerschaft partnerlos 1
in Partnerschaft 1,8 1,3 2,6
Anzahl geborener Kinder 0 1
≥ 1 1,1 0,8 1,4
PAP jemals auffällig nein 1
ja 3,6 1,6 8,3
Allergien nein 1
ja 2,0 1,4 2,8
Migräne nein 1
ja 1,4 1,0 2,1
Migräne durch Arzt festgestellt nein 1
ja 1,9 1,2 3,0
- 32 -
Erstlinienverwandte mit
Endometriose
nein 1
ja 14,6 3,5 61,0
Erstlinienverwandte mit Migräne nein 1
ja 0,5 0,3 0,7 Tab. 4 Quotenverhältnisse
Für die Patientinnencharakteristika Partnerschaft, Anzahl geborener Kinder, PAP
jemals auffällig, Allergien, Migräne, Migräne durch Arzt festgestellt, Erstlinienverwandte
mit Endometriose und Erstlinienverwandte mit Migräne wurden Quotenverhältnisse
berechnet. Für in Partnerschaft gegenüber partnerlos ergab sich ein Odds Ratio von
1,8 (95%CI 1,3 – 2,6). Für mindestens ein Kind geboren versus null Kinder geboren
ergab sich ein OR von 1,1 (95%CI 0,8 – 1,4). Ein starker Zusammenhang zeigte sich
zwischen Endometriose und jemals auffälligem PAP-Abstrichbefund (OR = 3,6; 95%CI
1,6 – 8,3). Auch mit bekannten Allergien wurde eine Assoziation bei einem OR von 2,0
(95%CI 1,4 – 2,8) gefunden. Der Zusammenhang mit einer Migräne war weniger
deutlich (OR = 1,4; 95%CI 1,0 – 2,1). Stärker jedoch die Assoziation mit einer ärztlich
festgestellten Migräne (OR = 1,9; 95%CI 1,2 – 3,0). Der stärkste Zusammenhang ergab
sich für mindestens ein Erstlinienverwandter mit Endometriose in der Familie. Das
Quotenverhältnis hierfür war 14,6 (95%CI 3,5 – 61,0). Wider Erwarten zeigte sich für
mindestens ein Erstlinienverwandter mit Migräne ein negativer Zusammenhang zur
Endometriose (OR = 0,5; 95%CI 0,3 – 0,7).
4.3. Ergebnisse der logistischen Regression für Fall-Kontroll-Analyse (finales Modell)
Charakteristikum OR Konfidenzintervall
p-
Wert*
oberes unteres
Blutungsdauer in
Tagen 1 Tag 1 0,001
OR pro
zusätzlichem Tag 1,4 1,2 1,8
PAP jemals
auffällig nein 1 0,008
ja 8,6 1,7 42,1 Tab. 5 Ergebnisse der logistischen Regression
- 33 -
Mit der multiplen logistischen Regression wurden Odds Ratios berechnet und Fälle mit
Kontrollen verglichen. Im finalen Modell blieben die Variablen Blutungsdauer in Tagen
und PAP jemals auffällig als signifikante Variablen bestehen. Die übrigen Variablen
(Alter bei Diagnose, BMI, Parität, Alter bei erster Periodenblutung, Zyklusdauer in
Tagen, Alter beim ersten Geschlechtsverkehr, Migräne vorhanden, Anzahl der
Erstlinienverwandten mit Endometriose, Anzahl der Erstlinienverwandten mit Migräne),
die das volle Modell berücksichtigte, wurden im Variablenselektionsprozess entfernt
und waren somit nicht signifikant unterschiedlich im Vergleich
Endometriosepatientinnen mit Kontrollen.
Pro zusätzlichem Tag der Periodenblutung wurde ein Odds Ratio von 1,4 (95%CI 1,2 -
1,8) berechnet. Das Quotenverhältnis für PAP jemals auffällig ergab einen OR von 8,6
(95%CI 1,7 - 42,1).
- 34 -
5. Diskussion
5.1. Vergleich der eigenen Ergebnisse mit Ergebnissen aus der Literatur
Altersverteilung
Das mittlere Alter der Endometriosepatientinnen in der Studie war 32,2 Jahre (±6,9)
und damit fast gleich dem der Kontrollpatientinnen mit 32,1 Jahren (±8,5). Damit waren
die Kollektive auf das Alter bezogen sehr gut vergleichbar. Die Altersspanne reichte von
18 bis 50 Jahren. Da bekanntlich vor allem Frauen im reproduktionsfähigen Alter
erkranken und Frauen bei Diagnosestellung im Mittel 28 Jahre alt sind [9], lag der
Studie eine für die Endometriose typische Altersverteilung zugrunde.
Body-Mass-Index
Der Vergleich der BMI-Werte erbrachte keine Auffälligkeiten. Mit einem BMI von 23,3
(±4,1) waren Endometriosepatientinnen im Durchschnitt normalgewichtig, genauso wie
Kontrollpatientinnen mit einem BMI von 22,9 (±4,0). Nach der WHO-Klassifikation ist
Normalgewicht bei Frauen durch einen BMI zwischen 18,5 und 24,99 definiert. In
einigen Studien war Endometriose mit niedrigeren BMI-Werten assoziiert gewesen
[133], [49], [44]. Eine Erklärung für diesen Zusammenhang war, dass übergewichtige
Frauen häufiger anovulatorische Zyklen haben. Damit verkürze sich die lebenslange
Blutungsdauer und damit das Endometrioserisiko. Andererseits könnten Frauen mit
höherem Fettgewebsanteil auch ein höheres Endometrioserisiko haben. Im Fettgewebe
ist die Aromatase erhöht, so dass ein erhöhtes Risiko über den dadurch erhöhten
Östrogenspiegel denkbar wäre. In einer prospektiven Kohortenstudie konnte nur für
einen höheren BMI im Alter von 18 Jahren, nicht aber für den aktuellen BMI ein inverser
Zusammenhang mit der Endometriose gezeigt werden [47]. Für einen höheren BMI im
Alter von 10 Jahren wurde hingegen ein positiver Zusammenhang nachgewiesen. In
der gleichen Studie ergab sich kein relevanter Zusammenhang mit dem BMI im Alter
von 16 Jahren [134]. In anderen Studien zeigte sich kein signifikanter Zusammenhang
zwischen BMI und Endometriose [135], [136], [137]. Diese Ergebnisse verdeutlichen,
dass die Datenlage zu diesem Faktor unklar bleibt. Bei den gefundenen
Zusammenhängen ist auch zu bedenken, dass Gewichtsunterschiede auch eine Folge
der Erkrankung und ihrer Symptome sein könnten. Wir konnten den BMI nicht als
Endometriose-assoziierten Faktor nachweisen.
- 35 -
Schwangerschafts- und Geburtenanamnese
Hinsichtlich der Schwangerschaftsanamnese lassen klinische und epidemiologische
Daten vermuten, dass Kinderlosigkeit mit einer erhöhten Endometrioserate assoziiert ist
[133], [138], [49]. In unserer Studie gab es keinen signifikanten Unterschied in der
Anzahl der Geburten oder Schwangerschaften zwischen Endometriosepatientinnen und
Kontrollen. Der Anteil der Frauen mit mindestens einem geborenen Kind war in beiden
Gruppen nahezu gleich. Bei der Betrachtung von Studien zu Infertilität bei
Endometriosepatientinnen ist unbedingt die Auswahl der Kontrollgruppe zu beachten.
Häufig werden Frauen, die im Rahmen einer Infertilitätsabklärung laparoskopisch
untersucht worden sind, als Kontrollpersonen verwendet. Diese Frauen hatten aber
bereits eine Infertilitätsproblematik und somit sind diese Studien einem ausgedehntem
Bias ausgesetzt. Der Vergleich infertiler Kontrollen mit Endometriosepatientinnen
gemischter oder unbekannter Fertilität kann somit zu einer Verzerrung der Ergebnisse
führen [135]. Obwohl sich unsere Kontrollgruppe nicht einseitig aus fertilen oder
infertilen Frauen zusammensetzte, konnten wir keine Assoziation zwischen
Endometriose und Infertilität nachweisen.
Gynäkologische Anamnese
In vorausgegangenen Studien war wiederholt der Zusammenhang zwischen
Merkmalen der Periodenblutung und dem Endometrioserisiko diskutiert worden. Frühe
Menarche, kurze Zyklusdauer, längere und auch stärkere Periodenblutung gelten als
mögliche Risikofaktoren für die Entstehung einer Endometriose [135]. Auch in einer
prospektiven Kohortenstudie war frühe Menarche (< 10 Jahren) und kurze Zyklusdauer
(< 26 Tagen) mit einer höheren Endometrioserate verbunden [43]. In einer weiteren
Studie wurde für eine Zyklusdauer < 27 Tage eine positive Korrelation zur
Endometriose gefunden, nicht jedoch für frühe Menarche oder Blutungsdauer [49].
Diese Charakteristika würden aufgrund der vermehrten Menstruation und konsekutiv
vermehrten retrograden Menstruation die Transplantationstheorie unterstützen. Obwohl
bei nahezu allen Frauen retrograd über die Tuben Blut in die Bauchhöhle gelangt,
würden häufigere und stärkere Menstruationen nicht erklären, dass nur bei einigen eine
Endometriose entsteht. Auch die Östrogenabhängigkeit der Erkrankung lässt sich mit
den vermuteten Risikofaktoren vereinbaren. Allerdings konnten diese Ergebnisse nicht
konstant bestätigt werden. In weiteren Studien wurde keine signifikante Assoziation mit
dem Alter bei Menarche, der Zyklusdauer oder der Blutungsdauer gefunden [133], [48],
[136]. In unserer Studie konnten wir für das Alter bei Menarche und die Zyklusdauer
- 36 -
gleichfalls keine Unterschiede feststellen. Endometriosepatientinnen hatten allerdings
eine signifikant längere Blutungsdauer. Grundsätzlich sollten Angaben zur Zyklusdauer
und Blutungsdauer kritisch hinterfragt werden, da ein nicht zu vernachlässigender Anteil
der Befragten durch die Einnahme oraler Kontrazeptive keinen natürlichen Zyklus hat.
Dadurch können mögliche Unterschiede in der Periodenblutung unter Umständen nicht
erkannt werden.
Ausbildungsgrad und Partnerschaft
Diese beiden Faktoren wurden bereits in anderen Studien ohne Nachweis eines
relevanten Zusammenhangs untersucht [133], [136], [49], [44]. Der in dieser Studie
gesehene Unterschied ist am ehesten durch die unterschiedliche Rekrutierung der
Teilnehmer verursacht. Während die Patientinnen mit Endometriose einen Querschnitt
durch das Kollektiv der Universitätsfrauenklinik Erlangen darstellte, unterlag das
Kontrollkollektiv einer deutlichen Auswahlverzerrung durch Rekrutierung per
Zeitungsannonce und insbesondere auch im persönlichen Umfeld.
PAP-Abstrichbefunde und Alter beim ersten Geschlech tsverkehr
Unsere Studie zeigte eine deutliche positive Korrelation zwischen auffälligen PAP-
Abstrichbefunden in der Anamnese und dem Auftreten einer Endometriose. Dieser
Zusammenhang unterstützt die Theorie, dass Entzündungen bei der
Krankheitsentstehung eine Rolle spielen. Auffällige PAP-Abstriche werden durch eine
HPV-Infektion verursacht. Über die PAP-Abstrichbefunde wäre es dann möglich ein
Kollektiv mit einem erhöhten Risiko für Endometriose auszumachen.
Im Zusammenhang mit den PAP-Abstrichbefunden ist auch das Alter beim ersten
Geschlechtsverkehr zu erwähnen. Ein frühes Alter (< 16-17 Jahre) ist als Risikofaktor
für das Zervixkarzinom und die schwere Zervixdysplasie (CIN 3) beschrieben,
unabhängig von der Anzahl der Geschlechtspartner [139], [140]. In unserer Studie
bestand kein signifikanter Unterschied im Alter beim ersten Geschlechtsverkehr. Die
auffälligen PAP-Abstriche sind damit wahrscheinlich nicht allein durch ein
unterschiedliches Sexualverhalten zu erklären. Denkbar wäre auch, dass
Endometriosezellen zu falsch positiven Befunden in den PAP-Abstrichen geführt haben.
In mehreren Studien ist beschrieben, dass eine endozervikale Endometriose
Schwierigkeiten in der Befundung der Drüsenzellen eines endozervikalen Abstriches
bereiten kann [141, 142, 143]. Eine Endometriose kann als zervikales Carcinoma in situ
oder als Zervixdysplasie (CIN 3) fehlinterpretiert werden [144]. Unser Ergebnis, das
- 37 -
häufigere Vorkommen auffälliger PAP-Abstriche bei Endometriosepatientinnen, sollte in
weiteren Studien kontrolliert werden. Bislang existiert keine Studie, die eine Assoziation
des Zervixkarzinoms und der Endometriose festgestellt hat. Allerdings wurde ein
erhöhtes Vorkommen von Ovarialkarzinomen bei Endometriosepatientinnen
festgestellt, so dass eine maligne Entartung von Endometriosezellen nicht
ausgeschlossen werden kann [145].
Allergien
In unserer Studie stellten wir eine Assoziation der Endometriose mit dem Auftreten von
Allergien fest. Von den untersuchten Merkmalen ergab sich für bekannte Allergien der
drittstärkste Risikofaktor mit 2,0. Zu dieser Komorbidität gibt es bislang kaum
Beschreibungen. In einer Studie aus den USA hatten Frauen mit Endometriose deutlich
mehr Allergien (61%) angegeben, als der Durchschnitt der weiblichen Bevölkerung der
USA (25%).
Migräne
Ein Ziel dieser Studie war es, die Komorbidität von Migräne und Endometriose zu
untersuchen. Die Assoziation beider Erkrankungen ist mittlerweile anerkannt und es
gibt Hinweise, dass das gemeinsame Vorkommen genetisch begründet ist [36], [34],
[33], [35]. Auch in unserer Studie waren mehr Endometriosepatientinnen an Migräne
erkrankt als Kontrollpatientinnen. Signifikant war dieser Unterschied für die ärztlich
diagnostizierte Migräne. Damit stellt sich die Frage warum dieser Unterschied nur bei
der ärztlich diagnostizierten Migräne deutlich war. Denkbar wäre, dass bei
Endometriosepatientinnen durch häufigeren Arztkontakt auch eher eine ärztliche
Abklärung der Kopfschmerzen erfolgte. Ein höherer Leidensdruck bei
Endometriosepatientinnen könnte ein anderer Grund für das Aufsuchen eines Arztes
und die ärztliche Diagnose gewesen sein. Dies wäre insbesondere dann denkbar, wenn
Endometriose mit häufigeren Migräneepisoden und einer deutlicheren Einschränkung
der Lebensqualität, wie in einer Studie gezeigt [35], verbunden ist. Nicht
auszuschließen ist, dass gerade bei den Selbstdiagnoseangaben andere
Kopfschmerzformen mit einer Migräne verwechselt worden sind. In zukünftigen Studien
sollte möglichst eine ausführliche Migränediagnostik erfolgen. Da es sich um eine
klinische Diagnose handelt, würde eine ausführlichere Befragung zur
Kopfschmerzsymptomatik und Auswertung unter Verwendung der Diagnosekriterien
nach der IHS (International Headache Society) schon eine Verbesserung darstellen.
- 38 -
Trotz möglicher Diagnoseprobleme konnten wir mit unserem Ergebnis die Assoziation
von Migräne und Endometriose bestätigen.
- 39 -
Endometriose bei Erstlinienverwandten
Endometriosepatientinnen hatten signifikant häufiger mindestens eine
Erstlinienverwandte mit Endometriose. Mit einem Risikofaktor von 14,6 konnten wir
damit eine positive Familienanamnese als stärksten Risikofaktor nachweisen. Mit
diesem Ergebnis unterstützen wir die Vermutung, dass eine genetische Komponente
wesentlich in der Ätiopathogenese der Endometriose ist. Das Ergebnis ist mit dem einer
anderen Fall-Kontroll-Studie vergleichbar, in der ein Odds Ratio von 10,21 für
Erstlinienverwandte gezeigt wurde [60]. In einer weiteren Studie konnte sowohl für
Erstlinienverwandte, aber auch für entferntere Verwandte ein erhöhtes Risiko
nachgewiesen werden [59].
5.2. Kritische Betrachtung der eigenen Untersuchung
5.2.1. Studiendesign
Bei der Interpretation der Ergebnisse sollten potentielle Schwächen des Fall-Kontroll-
Studiendesigns berücksichtigt werden. Ein Hauptproblem epidemiologischer Studien
zur Endometriose ist die richtige Auswahl der Kontrollpatientinnen [146]. Um mit größter
Sicherheit auch asymptomatische Endometriosen festzustellen, ist eine diagnostische
Laparoskopie notwendig. Da die Frauen der Kontrollgruppe nicht laparoskopisch
untersucht wurden, kann nicht ausgeschlossen werden, dass Frauen mit
asymptomatischer Endometriose darunter waren. Allerdings sollte ihr Anteil am
Kontrollkollektiv sehr gering sein. Wahrscheinlich ist er mit der Prävalenz
asymptomatischer Endometriosen in der weiblichen Bevölkerung vergleichbar. Hierzu
gibt es keine eindeutigen Daten. Bei prämenopausalen Kaukasierinnen (n = 598), die
im Rahmen einer Sterilisation laparoskopiert wurden, betrug die
Endometrioseprävalenz 6% [2], in einer anderen Studie wurde bei 2% der
laparoskopierten Kontrollen eine Endometriose diagnostiziert [4]. Es ist anzunehmen,
dass die Prävalenz asymptomatischer Endometriosen in der deutschen Bevölkerung im
Bereich dieser Werte liegt.
Durch das retrospektive Design ist die Studie zudem auch für Information Bias anfällig.
So ist es denkbar, dass an Endometriose erkrankte Frauen auch besser über
Endometriosefälle in ihrer Familie informiert sind, als gesunde Frauen der
Kontrollgruppe. Die Angaben zu den weiteren untersuchten Faktoren sind eher nicht
durch Informations-Bias beeinflusst. Fragen zur gynäkologischen Anamnese,
Schwangerschaftsanamnese und zu weiteren Erkrankungen (Migräne, Allergien,
- 40 -
auffälliger PAP-Abstrich) wurden von Kontrollen und Endometriosepatientinnen am
ehesten gleichermaßen und unabhängig von Kenntnissen zur Endometrioseerkrankung
beantwortet.
Eine Schwäche der Studie war die unvollständige Beantwortung der Fragebögen. Nur
ein Teil der Fragen wurde von allen Frauen beantwortet. Die Fallzahl war
dementsprechend für einige der untersuchten Faktoren geringer. Am schlechtesten
wurde die Frage nach dem Alter beim ersten Geschlechtsverkehr beantwortet (n=529).
Aufgrund der insgesamt jedoch großen Studienfallzahl wurde auch bei Fragen, die nicht
alle Teilnehmerinnen beantwortet hatten, Signifikanz erreicht. Die Fallzahl der Studie ist
zugleich die große Stärke der Studie. Bislang gibt es nur wenige Studien zu
Risikofaktoren bei Endometriose mit Teilnehmerzahlen von n >1000. Eine Studie zur
Ernährung im Zusammenhang mit Endometriose (n=1002) [56], eine große Studie aus
Kanada, zu epidemiologischen und klinischen Risikofaktoren (n=2777) [136] und eine
isländische Studie zur familiären Häufung der Endometriose (n=1500) [59]. Die meisten
Fall-Kontroll-Studien zu Risikofaktoren bei Endometriose wurden mit kleineren
Kollektiven durchgeführt.
5.2.2. Definition „Risikofaktor“
Ziel dieser Arbeit war es epidemiologische und klinische Assoziationsfaktoren der
Endometriose zu ermitteln. In den veröffentlichten Studien zu diesem Thema wird in der
Regel statt Assoziationsfaktor der Begriff des Risikofaktors verwendet. Bevor von
Risikofaktoren der Endometriose gesprochen wird, sollte dieser Begriff definiert werden.
Häufig führt der Ausdruck Risikofaktor zu der falschen Annahme eines kausalen
Zusammenhangs des untersuchten Faktors mit der untersuchten Erkrankung. Der
statistisch ermittelte Risikofaktor beweist jedoch keinen verursachenden
Zusammenhang zwischen Eigenschaft und Erkrankung. Er beschreibt lediglich
beobachtete Häufigkeiten. In der Statistik wird der Risikofaktor durch das
Quotenverhältnis (Odds Ratio) oder das relative Risiko ausgedrückt. Der Risikofaktor
ist demnach eine Zahl, die die Stärke eines Zusammenhangs beschreibt und ist nicht
das untersuchte Merkmal selbst. Nur aufgrund von Risikofaktoren die Aussage zu
treffen „ein hoher BMI ist ein Risikofaktor für die Entstehung einer Endometriose“ ist
falsch. Genauso wäre auch der der Umkehrschluss „Frauen mit Endometriose haben
ein Risiko für einen hohen BMI“ möglich. Beachtet man diese Grundsätze, ist es
durchaus korrekt von Risikofaktoren zu sprechen. Um einen kausalen Zusammenhang
- 42 -
6. Literaturverzeichnis
64. 1. Ammendola, M., Gloria-Bottini, F., Sesti, F., Piccione, E., Bottini, E., Association of p53 codon 72 polymorphism with endometriosis. Fertil Steril, 2008. 90(2): p. 406-8. 65. 2. Ammendola, M., Pietropolli, A., Saccucci, P., Piccione, E., Bottini, E., Gloria-Bottini, F., Acid phosphatase locus 1 genetic polymorphism, endometriosis, and allergy. Fertil Steril, 2008. 90(4): p. 1203-5. 24. 3. Anaf, V., Chapron, C., El Nakadi, I., De Moor, V., Simonart, T., Noel, J. C., Pain, mast cells, and nerves in peritoneal, ovarian, and deep infiltrating endometriosis. Fertil Steril, 2006. 86(5): p. 1336- 43. 29. 4. Arunthari, V., Sevin, B. U., Krishna, M., Johnson, M. M., Catamenial pneumothorax with umbilical and diaphragmatic endometriosis: a case report and review of the literature. South Med J, 2008. 101(10): p. 1043-5. 66. 5. Asghar, T., Yoshida, S., Kennedy, S., Negoro, K., Zhuo, W., Hamana, S., Motoyama, S., Nakago, S., Barlow, D., Maruo, T., The tumor necrosis factor-alpha promoter -1031C polymorphism is associated with decreased risk of endometriosis in a Japanese population. Hum Reprod, 2004. 19(11): p. 2509-14. 67. 6. Asghar, T., Yoshida, S., Nakago, S., Morizane, M., Ohara, N., Motoyama, S., Kennedy, S., Barlow, D., Maruo, T., Lack of association between endometriosis and the CYP17 MspA1 polymorphism in UK and Japanese populations. Gynecol Endocrinol, 2005. 20(2): p. 59-63. 68. 7. Babu, K.A., Rao, K. L., Reddy, N. G., Kanakavalli, M. K., Zondervan, K. , T., Deenadayal, M., Singh, A., Shivaji, S., Kennedy, S., N-acetyl transferase 2 polymorphism and advanced stages of endometriosis in South Indian women. Reprod Biomed Online, 2004. 9(5): p. 533-40. 28. 8. Baisi, A., Raveglia, F., De Simone, M., Calati, A. M., Leporati, A., Cioffi, U., Endometriosis-related pneumothorax after in vitro fertilization embryo transfer procedure: A case report. J Thorac Cardiovasc Surg, 2009. 39. 9. Bajaj, P., H. Madsen, and L. Arendt-Nielsen, Endometriosis is
associated with central sensitization: a psychophysical controlled study. Pain, 2003. 4(7): p. 372-80.
- 43 -
69. 10. Baranova, H., Bothorishvilli, R., Canis, M., Albuisson, E., Perriot, S., Glowaczower, E., Bruhat, M. A., Baranov, V., Malet, P., Glutathione S-transferase M1 gene polymorphism and susceptibility to endometriosis in a French population. Mol Hum Reprod, 1997. 3(9): p. 775-80. 70. 11. Bau, D.T., Hsieh, Y. Y., Wan, L., Wang, R. F., Liao, C. C., Lee, C., Lin, C. C., Tsai, C. H., Tsai, F. J., Polymorphism of XRCC1 codon arg 399 Gln is associated with higher susceptibility to endometriosis. Chin J Physiol, 2007. 50(6): p. 326-9. 71. 12. Baxter, S.W., E.J. Thomas, and I.G. Campbell, GSTM1 null
polymorphism and susceptibility to endometriosis and ovarian cancer. Carcinogenesis, 2001. 22(1): p. 63-5.
72. 13. Bedaiwy, M.A., Falcone, T., Mascha, E. J., Casper, R. F., Genetic polymorphism in the fibrinolytic system and endometriosis. Obstet Gynecol, 2006. 108(1): p. 162-8. 22. 14. Berkley, K.J., Dmitrieva, N., Curtis, K. S., Papka, R. E., Innervation of ectopic endometrium in a rat model of endometriosis. Proc Natl Acad Sci U S A, 2004. 101(30): p. 11094-8. 21. 15. Berkley, K.J., A.J. Rapkin, and R.E. Papka, The pains of
endometriosis. Science, 2005. 308(5728): p. 1587-9. 49. 16. Berube, S., S. Marcoux, and R. Maheux, Characteristics related to
the prevalence of minimal or mild endometriosis in infertile women. Canadian Collaborative Group on Endometriosis. Epidemiology, 1998. 9(5): p. 504-10.
73. 17. Bhanoori, M., Arvind Babu, K., Pavankumar Reddy, N. G.,
Lakshmi Rao, K., Zondervan, K., Deenadayal, M., Kennedy, S., Shivaji, S., The vascular endothelial growth factor (VEGF) +405G>C 5'-untranslated region polymorphism and increased risk of endometriosis in South Indian women: a case control study. Hum Reprod, 2005. 20(7): p. 1844-9.
74. 18. Bhanoori, M., Babu, K. A., Deenadayal, M., Kennedy, S., Shivaji, S., The interleukin-6 -174G/C promoter polymorphism is not associated with endometriosis in South Indian women. J Soc Gynecol Investig, 2005. 12(5): p. 365-9.
- 44 -
75. 19. Bhanoori, M., Deenadayal, M., Kennedy, S., Shivaji, S., The G2964A 3'-untranslated region polymorphism of the signal transducer and activator of transcription 6 gene is associated with endometriosis in South Indian women. Hum Reprod, 2007. 22(4): p. 1026-30. 76. 20. Bhanoori, M., Kameshwari, D. B., Zondervan, K. T., Deenadayal, M., Kennedy, S., Shivaji, S., The endothelial nitric oxide synthase Glu298Asp polymorphism is not a risk factor for endometriosis in south Indian women. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol, 2008. 139(1): p. 53-8. 144. 21. Biscotti, C.V. and N. Ray, Papanicolaou tests associated with
cervical mucosal endometriosis: An analysis of cellular features and comparison to endocervical adenocarcinoma in situ. Diagn Cytopathol, 2009.
77. 22. Borghese, B., Gayet, V., Chiche, J. D., Vernerey, D., de Ziegler, D., Bonaiti-Pellie, C., Chapron, C., Absence of association between a functional polymorphism of ALOX15 gene and infertility in endometriosis. Fertil Steril, 2008. 53. 23. Britton, J.A., Westhoff, C., Howe, G., Gammon, M. D., Diet and benign ovarian tumors (United States). Cancer Causes Control, 2000. 11(5): p. 389-401. 19. 24. Bulun, S.E., Yang, S., Fang, Z., Gurates, B., Tamura, M., Zhou, J., Sebastian, S., Role of aromatase in endometrial disease. J Steroid Biochem Mol Biol, 2001. 79(1-5): p. 19-25. 40. 25. Campbell, J.N. and R.A. Meyer, Mechanisms of neuropathic pain.
Neuron, 2006. 52(1): p. 77-92. 78. 26. Chang, C.C., Hsieh, Y. Y., Tsai, F. J., Tsai, C. H., Tsai, H. D., Lin, C. C., The proline form of p53 codon 72 polymorphism is associated with endometriosis. Fertil Steril, 2002. 77(1): p. 43-5. 55. 27. Dalvi, T.B., A.J. Canchola, and P.L. Horn-Ross, Dietary patterns,
Mediterranean diet, and endometrial cancer risk. Cancer Causes Control, 2007. 18(9): p. 957-66.
139. 28. Deacon, J.M., Evans, R. Yule, M. Desai, W. Binns, C. Taylor and J. Peto., Sexual behaviour and smoking as determinants of cervical HPV infection and of CIN3 among those infected: a case- control study nested within the Manchester cohort. Br J Cancer, 2000. 83(11): p. 1565-72.
- 45 -
15. 29. D'Hooghe, T.M., C. S. Bambra, I. De Jonge, P. N. Machai, R. Korir and P. R. Koninckx, A serial section study of visually normal posterior pelvic peritoneum from baboons (Papio cynocephalus, Papio anubis) with and without spontaneous minimal endometriosis. Fertil Steril, 1995. 63(6): p. 1322-5. 79. 30. Dogan, S., F. Machicao, D. Wallwiener, H. U. Haering, K. Diedrich and D. Hornung, Association of peroxisome proliferator-activated receptor gamma 2 Pro-12-Ala polymorphism with endometriosis. Fertil Steril, 2004. 81(5): p. 1411-3. 80. 31. Ertunc, D., M. Aban, E. C. Tok, L. Tamer, M. Arslan, S. Dilek,
Glutathione-S-transferase P1 gene polymorphism and susceptibility to endometriosis. Hum Reprod, 2005. 20(8): p. 2157- 61.
42. 32. Evans, S., G. Moalem-Taylor, and D.J. Tracey, Pain and
endometriosis. Pain, 2007. 132 Suppl 1 : p. S22-5. 26. 33. Fauconnier, A., X. Fritel, and C. Chapron, [Endometriosis and
pelvic pain: epidemiological evidence of the relationship and implications]. Gynecol Obstet Fertil, 2009. 37(1): p. 57-69.
34. 34. Ferrero, S., Pretta, S., Bertoldi, S., Anserini, P., Remorgida, V., Del Sette, M., Gandolfo, C., Ragni, N., Increased frequency of migraine among women with endometriosis. Hum Reprod, 2004. 19(12): p. 2927-32. 31. 35. Garrido, N., Navarro, J., Garcia-Velasco, J., Remoh, J., Pellice, A., Simon, C., The endometrium versus embryonic quality in endometriosis-related infertility. Hum Reprod Update, 2002. 8(1): p. 95-103. 81. 36. Gentilini, D., Somigliana, E., Vigano, P., Vignali, M., Busacca, M., Di Blasio, A. M., The vascular endothelial growth factor +405G>C polymorphism in endometriosis. Hum Reprod, 2008. 23(1): p. 211- 5. 82. 37. Gentilini, D., Vigano, P., Carmignani, L., Spinelli, M., Busacca, M. Di Blasio, A. M., Progesterone receptor +331G/A polymorphism in endometriosis and deep-infiltrating endometriosis. Fertil Steril, 2008. 90(4): p. 1243-5. 83. 38. Govindan, S., Ahmad, S. N., Vedicherla, B., Kodati, V., Jahan, P., Rao, K. P., Ahuja, Y. R., Hasan, Q., Association of progesterone receptor gene polymorphism (PROGINS) with endometriosis, uterine fibroids and breast cancer. Cancer Biomark, 2007. 3(2): p. 73-8.
- 46 -
140. 39. Green, J., Berrington de Gonzalez, A., Sweetland, S., Beral, V., Chilvers, C., Crossley, B., Deacon, J., Hermon, C., Jha, P., Mant, D., Peto, J., Pike, M., Vessey, M. P., Risk factors for adenocarcinoma and squamous cell carcinoma of the cervix in women aged 20-44 years: the UK National Case-Control Study of Cervical Cancer. Br J Cancer, 2003. 89(11): p. 2078-86. 50. 40. Grodstein, F., M.B. Goldman, and D.W. Cramer, Infertility in
women and moderate alcohol use. Am J Public Health, 1994. 84(9): p. 1429-32.
84. 41. Hadfield, R.M., Manek, S., Nakago, S., Mukherjee, S., Weeks, D., Mardon, H. J., Barlow, D. H., Kennedy, S. H., Absence of a relationship between endometriosis and the N314D polymorphism of galactose-1-phosphate uridyl transferase in a UK population. Mol Hum Reprod, 1999. 5(10): p. 990-3. 62. 42. Hadfield, R.M., Mardon, H. J., Barlow, D. H., Kennedy, S. H., Endometriosis in monozygotic twins. Fertil Steril, 1997. 68(5): p. 941-2. 46. 43. Hadfield, R.M., Yudkin, P. L., Coe, C. L., Scheffler, J., Uno, H., Barlow, D. H., Kemnitz, J. W., Kennedy, S. H., Risk factors for endometriosis in the rhesus monkey (Macaca mulatta): a case- control study. Hum Reprod Update, 1997. 3(2): p. 109-15. 141. 44. Hanau, C.A., N. Begley, and M. Bibbo, Cervical endometriosis: a
potential pitfall in the evaluation of glandular cells in cervical smears. Diagn Cytopathol, 1997. 16(3): p. 274-80.
10. 45. Harel, Z., Dysmenorrhea in adolescents. Ann N Y Acad Sci, 2008.
1135: p. 185-95. 48. 46. Heilier, J.F., Donnez, J., Nackers, F., Rousseau, R., Verougstraete, V., Rosenkranz, K., Donnez, O., Grandjean, F., Lison, D., Tonglet, R., Environmental and host-associated risk factors in endometriosis and deep endometriotic nodules: a matched case-control study. Environ Res, 2007. 103(1): p. 121-9. 136. 47. Hemmings, R., Rivard, M., Olive, D. L., Poliquin-Fleury, J., Gagne, D., Hugo, P., Gosselin, D., Evaluation of risk factors associated with endometriosis. Fertil Steril, 2004. 81(6): p. 1513-21. 146. 48. Holt, V.L. and N.S. Weiss, Recommendations for the design of
epidemiologic studies of endometriosis. Epidemiology, 2000. 11(6): p. 654-9.
- 47 -
85. 49. Hsieh, Y.Y., Bau, D. T., Chang, C. C., Tsai, C. H., Chen, C. P., Tsai, F. J., XRCC4 codon 247*A and XRCC4 promoter -1394*T related genotypes but not XRCC4 intron 3 gene polymorphism are associated with higher susceptibility for endometriosis. Mol Reprod Dev, 2008. 75(5): p. 946-51. 86. 50. Hsieh, Y.Y., Chang, C. C., Tsai, F. J., Hsu, C. M., Lin, C. C., Tsai, C. H., Interleukin-2 receptor beta (IL-2R beta)-627*C homozygote but not IL-12R beta 1 codon 378 or IL-18 105 polymorphism is associated with higher susceptibility to endometriosis. Fertil Steril, 2005. 84(2): p. 510-2. 87. 51. Hsieh, Y.Y., Chang, C. C., Tsai, F. J., Lin, C. C., Chen, J. M., Tsai, C. H., Glutathione S-transferase M1*null genotype but not myeloperoxidase promoter G-463A polymorphism is associated with higher susceptibility to endometriosis. Mol Hum Reprod, 2004. 10(10): p. 713-7. 88. 52. Hsieh, Y.Y., Chang, C. C., Tsai, F. J., Lin, C. C., Tai, C. T., Ho, M., Association of an A allele for interleukin-10 -627 gene promoter polymorphism with higher susceptibility to endometriosis. J Reprod Med, 2003. 48(9): p. 735-8. 89. 53. Hsieh, Y.Y., Chang, C. C., Tsai, F. J., Lin, C. C., Tsai, C. H., Cytochrome P450c17alpha 5'-untranslated region *T/C polymorphism in endometriosis. J Genet, 2004. 83(2): p. 189-92. 90. 54. Hsieh, Y.Y., Chang, C. C., Tsai, F. J., Lin, C. C., Tsai, C. H., T homozygote and allele of epidermal growth factor receptor 2073 gene polymorphism are associated with higher susceptibility to endometriosis and leiomyomas. Fertil Steril, 2005. 83(3): p. 796-9. 91. 55. Hsieh, Y.Y., Chang, C. C., Tsai, F. J., Peng, C. T., Yeh, L. S., Lin, C. C., Polymorphism for transforming growth factor beta 1-509 (TGF-B1-509): association with endometriosis. Biochem Genet, 2005. 43(5-6): p. 203-10. 92. 56. Hsieh, Y.Y., Chang, C. C., Tsai, F. J., Wu, J. Y., Tsai, C. H., Tsai, H. D., Androgen receptor trinucleotide polymorphism in endometriosis. Fertil Steril, 2001. 76(2): p. 412-3. 93. 57. Hsieh, Y.Y., Chang, C. C., Tsai, F. J., Yeh, L. S., Lin, C. C., Peng, C. T., T allele for VEGF gene-460 polymorphism at the 5'- untranslated region: association with a higher susceptibility to endometriosis. J Reprod Med, 2004. 49(6): p. 468-72.
- 48 -
94. 58. Hsieh, Y.Y., Tsai, F. J., Chang, C. C., Chen, W. C., Tsai, C. H., Tsai, H. D., Lin, C. C., p21 gene codon 31 arginine/serine polymorphism: non-association with endometriosis. J Clin Lab Anal, 2001. 15(4): p. 184-7. 132. 59. http://www.endometriose-wien.at/ernaehrung.htm [01.12.2010] 5. 60. Ikuhashi, Y., Yoshida, S., Kennedy, S., Zondervan, K., Takemura,
N., Deguchi, M., Ohara, N., Maruo, T., Vascular endothelial growth factor +936 C/T polymorphism is associated with an increased risk of endometriosis in a Japanese population. Acta Obstet Gynecol Scand, 2007. 86(11): p. 1352-8.
52. 61. Ingram, D.M., Bennett, F. C., Willcox, D., de Klerk, N., Effect of low-fat diet on female sex hormone levels. J Natl Cancer Inst, 1987. 79(6): p. 1225-9. 38. 62. Julien, N., Goffaux, P., Arsenault, P., Marchand, S., Widespread pain in fibromyalgia is related to a deficit of endogenous pain inhibition. Pain, 2005. 114(1-2): p. 295-302. 003. 4(7): p. 372-80. 96. 63. Juo, S.H., Wu, R., Lin, C. S., Wu, M. T., Lee, J. N., Tsai, E. M., A functional promoter polymorphism in interleukin-10 gene influences susceptibility to endometriosis. Fertil Steril, 2008. 97. 64. Kang, S., Wang, Y., Zhang, J. H., Jin, X., Fang, S. M., Li, Y., [Single nucleotide polymorphism in the matrix metalloproteinases promoter is associated with susceptibility to endometriosis and adenomyosis]. Zhonghua Fu Chan Ke Za Zhi, 2005. 40(9): p. 601- 4. 57. 65. Kennedy, S., H. Mardon, and D. Barlow, Familial endometriosis. J
Assist Reprod Genet, 1995. 12(1): p. 32-4. 6. 66. Khawaja, U.B., Khawaja, A. A., Gowani, S. A., Shoukat, S., Ejaz, S., Ali, F. N., Rizvi, J., Nawaz, F. H., Frequency of endometriosis among infertile women and association of clinical signs and symptoms with the laparoscopic staging of endometriosis. J Pak Med Assoc, 2009. 59(1): p. 30-4. 98. 67. Kim, J.G., Kim, H., Ku, S. Y., Kim, S. H., Choi, Y. M., Moon, S. Y., Association between human alpha 2-Heremans Schmidt glycoprotein (AHSG) polymorphism and endometriosis in Korean women. Fertil Steril, 2004. 82(6): p. 1497-500.
- 49 -
99. 68. Kim, J.J., Choi, Y. M., Choung, S. H., Yoon, S. H., Lee, K. S., Ku, S. Y., Kim, J. G., Moon, S. Y., Analysis of the transforming growth factor beta1 gene -509 C/T polymorphism in patients with advanced-stage endometriosis. Fertil Steril, 2009. 100. 69. Kim, J.Y., Kim, H., Suh, C. S., Kim, S. H., Choi, Y. M., Kim, J. G., The G(-2518)A polymorphism of monocyte chemotactic protein-1 (MCP-1) and its serum and peritoneal fluid levels in Korean women with endometriosis. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol, 2008. 139(1): p. 106-10. 101. 70. Kim, S.H., Choi, Y. M., Choung, S. H., Jun, J. K., Kim, J. G., Moon, S. Y., Vascular endothelial growth factor gene +405 C/G polymorphism is associated with susceptibility to advanced stage endometriosis. Hum Reprod, 2005. 20(10): p. 2904-8. 102. 71. Kim, S.H., Choi, Y. M., Jun, J. K., Kim, J. G., Moon, S. Y., Estrogen receptor dinucleotide repeat polymorphism is associated with minimal or mild endometriosis. Fertil Steril, 2005. 84(3): p. 774-7. 17. 72. Kitawaki, J., Kado, N., Ishihara, H., Koshiba, H., Kitaoka, Y., Honjo, H., Endometriosis: the pathophysiology as an estrogen- dependent disease. J Steroid Biochem Mol Biol, 2002. 83(1-5): p. 149-55. 103. 73. Kitawaki, J., Obayashi, H., Ishihara, H., Koshiba, H., Kusuki, I., Kado, N., Tsukamoto, K., Hasegawa, G., Nakamura, N., Honjo, H., Oestrogen receptor-alpha gene polymorphism is associated with endometriosis, adenomyosis and leiomyomata. Hum Reprod, 2001. 16(1): p. 51-55. 104. 74. Kitawaki, J., Obayashi, H., Ohta, M., Kado, N., Ishihara, H., Koshiba, H., Kusuki, I., Tsukamoto, K., Hasegawa, G., Nakamura, N., Yoshikawa, T., Honjo, H., Genetic contribution of the interleukin-10 promoter polymorphism in endometriosis susceptibility. Am J Reprod Immunol, 2002. 47(1): p. 12-8. 54. 75. Kushi, L.H., Mink, P. J., Folsom, A. R., Anderson, K. E., Zheng, W., Lazovich, D., Sellers, T. A., Prospective study of diet and ovarian cancer. Am J Epidemiol, 1999. 149(1): p. 21-31. 105. 76. Lattuada, D., Somigliana, E., Vigano, P., Candiani, M., Pardi, G., Di Blasio, A. M., Genetics of endometriosis: a role for the progesterone receptor gene polymorphism PROGINS? Clin Endocrinol (Oxf), 2004. 61(2): p. 190-4.
- 50 -
106. 77. Lattuada, D., Vigano, P., Somigliana, E., Abbiati, A., Candiani, M., Di Blasio, A. M., Analysis of the codon 72 polymorphism of the TP53 gene in patients with endometriosis. Mol Hum Reprod, 2004. 10(9): p. 651-4. 107. 78. Lee, G.H., Kim, S. H., Choi, Y. M., Suh, C. S., Kim, J. G., Moon, S., Estrogen receptor beta gene +1730 G/A polymorphism in women with endometriosis. Fertil Steril, 2007. 88(4): p. 785-8. 108. 79. Li, Y.G. and X. Wang, [Association of the CYP1B1 gene
polymorphism with susceptibility to endometriosis]. Zhonghua Yi Xue Yi Chuan Xue Za Zhi, 2009. 26(1): p. 66-9.
109. 80. Lu, D.H., J. Lin, and L. Deng, [Association between susceptibility
of endometriosis and the gene polymorphism of tumor necrosis factor]. Zhonghua Yi Xue Za Zhi, 2008. 88(15): p. 1032-5.
142. 81. Lundeen, S.J., Horwitz, C. A., Larson, C. J., Stanley, M. W., Abnormal cervicovaginal smears due to endometriosis: a continuing problem. Diagn Cytopathol, 2002. 26(1): p. 35-40. 110. 82. Luo, M., He, Y. L., Zhang, H. B., Shen, D. X., Zong, L. L., Guan, T., [Association of tumor necrosis factors-beta gene polymorphism with endometriosis in women in Guangdong Province]. Nan Fang Yi Ke Da Xue Xue Bao, 2006. 26(8): p. 1163-5. 111. 83. Luo, M., Shen, D. X., Zhang, H. B., Wang, J., Zong, L. L., Guan, T. He, Y. L., [Effect of gene polymorphism of TNF-beta on the concentration of TNF in serum of patient with endometriosis]. Zhong Nan Da Xue Xue Bao Yi Xue Ban, 2007. 32(4): p. 656-9. 2. 84. Mahmood, T.A. and A. Templeton, Prevalence and genesis of
endometriosis. Hum Reprod, 1991. 6(4): p. 544-9. 112. 85. Marino, J.L., Holt, V. L., Chen, C., Davis, S., Shift work, hCLOCK T3111C polymorphism, and endometriosis risk. Epidemiology, 2008. 19(3): p. 477-84. 60. 86. Matalliotakis, I.M., Arici, A., Cakmak, H., Goumenou, A. G., Koumantakis, G., Mahutte, N. G., Familial aggregation of endometriosis in the Yale Series. Arch Gynecol Obstet, 2008. 278(6): p. 507-11. 135. 87. Matalliotakis, I.M., Cakmak, H., Fragouli, Y. G., Goumenou, A. G., Mahutte, N. G., Arici, A., Epidemiological characteristics in women with and without endometriosis in the Yale series. Arch Gynecol Obstet, 2008. 277(5): p. 389-93.
- 51 -
145. 88. Melin, A., Sparen, P., Persson, I., Bergqvist, A., Endometriosis and the risk of cancer with special emphasis on ovarian cancer. Hum Reprod, 2006. 21(5): p. 1237-42. 7. 89. Meuleman, C., Vandenabeele, B., Fieuws, S., Spiessens, C., Timmerman, D., D'Hooghe, T., High prevalence of endometriosis in infertile women with normal ovulation and normospermic partners. Fertil Steril, 2009. 92(1): p. 68-74. 13. 90. Meyer, R., Ueber den Stand der Frage der Adenomyositis,
Adenomyome im Allgemeinen und insbesondere über Adenomyositis seroepithelialis und Adenomyometritis sarcomatosa. . Zentralbl Gynakol, 1919. 36: p. 745-750.
43. 91. Missmer, S.A., Hankinson, S. E., Spiegelman, D., Barbieri, R. L., Malspeis, S., Willett, W. C., Hunter, D. J., Reproductive history and endometriosis among premenopausal women. Obstet Gynecol, 2004. 104(5 Pt 1): p. 965-74. 47. 92. Missmer, S.A., Hankinson, S. E., Spiegelman, D., Barbieri, R. L., Marshall, L. M., Hunter, D. J., Incidence of laparoscopically confirmed endometriosis by demographic, anthropometric, and lifestyle factors. Am J Epidemiol, 2004. 160(8): p. 784-96. 41. 93. Moalem, G. and D.J. Tracey, Immune and inflammatory
mechanisms in neuropathic pain. Brain Res Rev, 2006. 51(2): p. 240-64.
63. 94. Moen, M.H., Endometriosis in monozygotic twins. Acta Obstet
Gynecol Scand, 1994. 73(1): p. 59-62. 3. 95. Moen, M.H. and K.M. Muus, Endometriosis in pregnant and non-
pregnant women at tubal sterilization. Hum Reprod, 1991. 6(5): p. 699-702.
134. 96. Nagle, C.M., Bell, T. A., Purdie, D. M., Treloar, S. A., Olsen, C. M., Grover, S., Green, A. C., Relative weight at ages 10 and 16 years and risk of endometriosis: a case-control analysis. Hum Reprod, 2009. 24(6): p. 1501-6. 36. 97. Nyholt, D.R., Gillespie, N. G., Merikangas, K. R., Treloar, S. A., Martin, N. G., Montgomery, G. W., Common genetic influences underlie comorbidity of migraine and endometriosis. Genet Epidemiol, 2009. 33(2): p. 105-13. 18. 98. Olive, D.L. and E.A. Pritts, Treatment of endometriosis. N Engl J
Med, 2001. 345(4): p. 266-75.
- 52 -
113. 99. Omori, S., Yoshida, S., Kennedy, S. H., Negoro, K., Hamana, S., Barlow, D. H., Maruo, T., Polymorphism at codon 72 of the p53 gene is not associated with endometriosis in a Japanese population. J Soc Gynecol Investig, 2004. 11(4): p. 232-6. 56. 100. Parazzini, F., Chiaffarino, F., Surace, M., Chatenoud, L., Cipriani, S., Chiantera, V., Benzi, G., Fedele, L., Selected food intake and risk of endometriosis. Hum Reprod, 2004. 19(8): p. 1755-9. 133. 101. Parazzini, F., Cipriani, S., Bianchi, S., Gotsch, F., Zanconato, G., Fedele, L., Risk factors for deep endometriosis: a comparison with pelvic and ovarian endometriosis. Fertil Steril, 2008. 90(1): p. 174- 9. 114. 102. Ploski, R., Dziunycz, P., Kostrzewa, G., Roszkowski, P. I., Barcz, E., Zabek, J., Milewski, L., Kaminski, P., Malejczyk, J., PTPN22/LYP 1858C>T gene polymorphism and susceptibility to endometriosis in a Polish population. J Reprod Immunol, 2009. 79(2): p. 196-200. 12. 103. Popoutchi, P., dos Reis Lemos, C. R., Silva, J. C., Nogueira, A. A., Feres, O., Ribeiro da Rocha, J. J., Postmenopausal intestinal obstructive endometriosis: case report and review of the literature. Sao Paulo Med J, 2008. 126(3): p. 190-3. 9. 104. Pritts, E.A. and R.N. Taylor, An evidence-based evaluation of
endometriosis-associated infertility. Endocrinol Metab Clin North Am, 2003. 32(3): p. 653-67.
115. 105. Ramon, L.A., Gilabert-Estelles, J., Cosin, R., Gilabert, J., Espana, Castello, R., Chirivella, M., Romeu, A., Estelles, A., Plasminogen activator inhibitor-1 (PAI-1) 4G/5G polymorphism and endometriosis. Influence of PAI-1 polymorphism on PAI-1 antigen and mRNA expression. Thromb Res, 2008. 122(6): p. 854-60. 51. 106. Reichman, M.E., Judd, J. T., Longcope, C., Schatzkin, A., Clevidence, B. A., Nair, P. P., Campbell, W. S., Taylor, P. R., Effects of alcohol consumption on plasma and urinary hormone concentrations in premenopausal women. J Natl Cancer Inst, 1993. 85(9): p. 722-7. 25. 107. Relationship between stage, site and morphological characteristics
of pelvic endometriosis and pain. Hum Reprod, 2001. 16(12): p. 2668-71.
- 53 -
116. 108. Renner, S.P., Strick, R., Oppelt, P., Fasching, P. A., Engel, S., Baumann, R., Beckmann, M. W., Strissel, P. L., Evaluation of clinical parameters and estrogen receptor alpha gene polymorphisms for patients with endometriosis. Reproduction, 2006. 131(1): p. 153-61.
8. 109. Renner SP, O.P., Binder H, Beckmann MW, GebFr-Refresher:
Endometriose. Geburtsh Frauenheilk, 2006. 66: p. R61-R88. 138. 110. Risk factors for pelvic endometriosis in women with pelvic pain or
infertility. Gruppo Italiano per lo Studio dell' endometriosi. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol, 1999. 83(2): p. 195-9.
11. 111. Rosa-e-Silva J.C., Carvalho, B. R., Barbosa Hde, F., Poli-Neto, O.
B., Rosa-e-Silva, A. C., Candido-dos-Reis, F. J., Nogueira, A. A., Endometriosis in postmenopausal women without previous hormonal therapy: report of three cases. Climacteric, 2008. 11(6): p. 525-8.
14. 112. Sampson, J., Peritoneal endometriosis due to menstrual
dissemination of endometrial tissue into the peritoneal cavity. Am J Obst Gynecol, 1927. 14: p. 442-469.
137. 113. Sangi-Haghpeykar, H. and A.N. Poindexter, 3rd, Epidemiology of
endometriosis among parous women. Obstet Gynecol, 1995. 85(6): p. 983-92.
16. 114. Sharpe-Timms, K.L., Using rats as a research model for the study
of endometriosis. Ann N Y Acad Sci, 2002. 955: p. 318-27; discussion 340-2, 396-406.
20. 115. Shi, Z., Arai, K. Y., Jin, W., Weng, Q., Watanabe, G., Suzuki, A. K. Taya, K., Expression of nerve growth factor and its receptors NTRK1 and TNFRSF1B is regulated by estrogen and progesterone in the uteri of golden hamsters. Biol Reprod, 2006. 74(5): p. 850-6. 44. 116. Signorello, L.B., Harlow, B. L., Cramer, D. W., Spiegelman, D., Hill, J. A., Epidemiologic determinants of endometriosis: a hospital- based case-control study. Ann Epidemiol, 1997. 7(4): p. 267-741. 58. 117. Simpson, J.L. and F.Z. Bischoff, Heritability and molecular genetic
studies of endometriosis. Ann N Y Acad Sci, 2002. 955: p. 239-51; discussion 293-5, 396-406.
- 54 -
37. 118. Sinaii, N., Cleary, S. D., Ballweg, M. L., Nieman, L. K., Stratton, P., High rates of autoimmune and endocrine disorders, fibromyalgia, chronic fatigue syndrome and atopic diseases among women with endometriosis: a survey analysis. Hum Reprod, 2002. 17(10): p. 2715-24.
59. 119. Stefansson, H., Geirsson, R. T., Steinthorsdottir, V., Jonsson, H., Manolescu, A., Kong, A., Ingadottir, G., Gulcher, J., Stefansson, K., Genetic factors contribute to the risk of developing endometriosis. Hum Reprod, 2002. 17(3): p. 555-9. 32. 120. Stewart, W.F., A. Shechter, and B.K. Rasmussen, Migraine
prevalence. A review of population-based studies. Neurology, 1994. 44(6 Suppl 4): p. S17-23.
4. 121. Strathy, J.H., Molgaard, C. A., Coulam, C. B., Melton, L. J., 3rd, Endometriosis and infertility: a laparoscopic study of endometriosis among fertile and infertile women. Fertil Steril, 1982. 38(6): p. 667- 72. 143. 122. Symonds, D.A., et al., AGUS in cervical endometriosis. J Reprod
Med, 1997. 42(1): p. 39-43. 35. 123. Tietjen, G.E., Bushnell, C. D., Herial, N. A., Utley, C., White, L., Hafeez, F., Endometriosis is associated with prevalence of comorbid conditions in migraine. Headache, 2007. 47(7): p. 1069- 78. 33. 124. Tietjen, G.E., Conway, A., Utley, C., Gunning, W. T., Herial, N. A., Migraine is associated with menorrhagia and endometriosis. Headache, 2006. 46(3): p. 422-8. 23. 125. Tokushige, N., Markham, R., Russell, P., Fraser, I. S., High density of small nerve fibres in the functional layer of the endometrium in women with endometriosis. Hum Reprod, 2006. 21(3): p. 782-7. 61. 126. Treloar, S., Hadfield, R., Montgomery, G., Lambert, A., Wicks, J., Barlow, D. H., O'Connor, D. T., Kennedy, S., The International Endogene Study: a collection of families for genetic research in endometriosis. Fertil Steril, 2002. 78(4): p. 679-85. 129. 127. Treloar, S.A., Wicks, J., Nyholt, D. R., Montgomery, G. W., Bahlo, M., Smith, V., Dawson, G., Mackay, I. J., Weeks, D. E., Bennett, S. T., Carey, A., Ewen-White, K. R., Duffy, D. L., O'Connor D, T., Barlow, D. H., Martin, N. G., Kennedy, S. H., Genomewide linkage study in 1,176 affected sister pair families identifies a significant susceptibility locus for endometriosis on chromosome 10q26. Am J Hum Genet, 2005. 77(3): p. 365-76.
- 55 -
130. 128. Treloar, S.A., Zhao, Z. Z., Le, L., Zondervan, K. T., Martin, N. G., Kennedy, S., Nyholt, D. R., Montgomery, G. W., Variants in EMX2 and PTEN do not contribute to risk of endometriosis. Mol Hum Reprod, 2007. 13(8): p. 587-94. 117. 129. Tsuchiya, M., Miura, T., Hanaoka, T., Iwasaki, M., Sasaki, H., Tanaka, T., Nakao, H., Katoh, T., Ikenoue, T., Kabuto, M., Tsugane, S., Effect of soy isoflavones on endometriosis: interaction with estrogen receptor 2 gene polymorphism. Epidemiology, 2007. 18(3): p. 402-8. 118. 130. van Kaam, K.J., Romano, A., Dunselman, G. A., Groothuis, P. G., Transforming growth factor beta1 gene polymorphism 509C/T in deep infiltrating endometriosis. Reprod Sci, 2007. 14(4): p. 367-73. 119. 131. van Kaam, K.J., Romano, A., Schouten, J. P., Dunselman, G. A., Groothuis, P. G., Progesterone receptor polymorphism +331G/A is associated with a decreased risk of deep infiltrating endometriosis. Hum Reprod, 2007. 22(1): p. 129-35. 27. 132. Vercellini, P., Meschia, M., De Giorgi, O., Panazza, S., Cortesi, I., Crosignani, P. G., Bladder detrusor endometriosis: clinical and pathogenetic implications. J Urol, 1996. 155(1): p. 84-6. 30. 133. Verkauf, B.S., Incidence, symptoms, and signs of endometriosis in
fertile and infertile women. J Fla Med Assoc, 1987. 74(9): p. 671-5. 45. 134. Vessey, M.P., L. Villard-Mackintosh, and R. Painter, Epidemiology
of endometriosis in women attending family planning clinics. BMJ, 1993. 306(6871): p. 182-4.
120. 135. Vietri, M.T., Molinari, A. M., Iannella, I., Cioffi, M., Bontempo, P., Ardovino, M., Scaffa, C., Colacurci, N., Cobellis, L., Arg72Pro p53 polymorphism in Italian women: no association with endometriosis. Fertil Steril, 2007. 88(5): p. 1468-9. 1. 136. Vigano, P., Parazzini, F., Somigliana, E., Vercellini, P., Endometriosis: epidemiology and aetiological factors. Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol, 2004. 18(2): p. 177-200. 121. 137. Wang, X., Q. Lin, and S. Guo, [Study on polymorphism of human
leukocyte antigen I in patients with endometriosis]. Zhonghua Fu Chan Ke Za Zhi, 2001. 36(3): p. 150-2.
- 56 -
122. 138. Wang, X., Liu, C., Lin, Q., Fang, X., Lin, L., Mei, Q., [Study on polymorphism of human leukocyte antigen-DRB1 allele in patients with endometriosis]. Zhonghua Fu Chan Ke Za Zhi, 2002. 37(6): p. 346-8. 123. 139. Watanabe, T., Imoto, I., Kosugi, Y., Fukuda, Y., Mimura, J., Fujii, Y., Isaka, K., Takayama, M., Sato, A., Inazawa, J., Human arylhydrocarbon receptor repressor (AHRR) gene: genomic structure and analysis of polymorphism in endometriosis. J Hum Genet, 2001. 46(6): p. 342-6. 124. 140. Wieser, F., Fabjani, G., Tempfer, C., Schneeberger, C., Sator, M., Huber, J., Wenzl, R., Analysis of an interleukin-6 gene promoter polymorphism in women with endometriosis by pyrosequencing. J Soc Gynecol Investig, 2003. 10(1): p. 32-6. 125. 141. Wieser, F., Hefler, L., Tempfer, C., Vlach, U., Schneeberger, C., Huber, J., Wenzl, R., Polymorphism of the interleukin-1beta gene and endometriosis. J Soc Gynecol Investig, 2003. 10(3): p. 172-5. 126. 142. Wieser, F., Schneeberger, C., Tong, D., Tempfer, C., Huber, J. C., Wenzl, R., PROGINS receptor gene polymorphism is associated with endometriosis. Fertil Steril, 2002. 77(2): p. 309-12. 127. 143. Wieser, F., Wenzl, R., Tempfer, C., Worda, C., Huber, J., Schneeberger, C., Catechol-O-methyltransferase polymorphism and endometriosis. J Assist Reprod Genet, 2002. 19(7): p. 343-8. 5. 144. Witz, C.A. and W.N. Burns, Endometriosis and infertility: is there a
cause and effect relationship? Gynecol Obstet Invest, 2002. 53 Suppl 1 : p. 2-11.
128. 145. Zervou, S., Karteris, E., Goumenou, A. G., Vatish, M.,
Koumantakis, E. E., Hillhouse, E. W., The Glu298-->Asp polymorphism of the endothelial nitric oxide synthase gene is associated with endometriosis. Fertil Steril, 2003. 80(6): p. 1524-5.
131. 146. Zondervan, K.T., Treloar, S. A., Lin, J., Weeks, D. E., Nyholt, D.
R., Mangion, J., MacKay, I. J., Cardon, L. R., Martin, N. G., Kennedy, S. H., Montgomery, G. W., Significant evidence of one or more susceptibility loci for endometriosis with near-Mendelian inheritance on chromosome 7p13-15. Hum Reprod, 2007. 22(3): p. 717-28.
- 57 -
7. Abkürzungsverzeichnis
ACP acid phosphatase locus
AHR Human arylhydrocarbon receptor
AHSG alpha 2-Heremans Schmidt glycoprotein
AR Androgen Rezeptor
ALOX15 reticulocyte-type 15-lipooxygenase-1
BMI Body-Mass-Index
BRCA Breast Cancer
CI Confidence interval
COMT Catechol-O-Methyltransferase
COX Cyclooxygenase
CyP Cytochrom P
EGFR Epidermal-Growth-Factor-Receptor
eNOS endotheliale NO-Synthase
ER Estrogen Rezeptor
GnRH Gonadotropin Releasing Hormon
GST Glutathione-S-Transferase
HLA Human Leukocyte Antigen
IL Interleukin
LOD logarithmic odds ratio
MCP monocyte chemotactic protein
MMP Matrix Metalloprotease
MPO Myeloperoxidase
NAT Aylamine-N-acetyl transferase
NGF nerve growth factor
OR Odds Ratio
PAI plasminogen activator inhibitor
PAP Papanicolaou
PPAR Peroxisom-Proliferator-aktivierter Rezeptor
PR Progesteron Rezeptor
STAT signal transducer and activator of transcription
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TGF Transforming growth factor
TNF Tumornekrosefaktor
VEGF Vascular Endothelial Growth Factor
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9. Danksagung
Mein Dank gilt zunächst vor allem allen Patientinnen, die bereit waren, an der
durchgeführten Befragung teilzunehmen. Insbesondere möchte ich allen Frauen
danken, die sich die Zeit genommen haben, als gesunde Kontrollpersonen die Studie
zu unterstützen.
Bei meinem Doktorvater PD Dr. med. Stefan Renner bedanke ich mich für die
engagierte und geduldige Betreuung der Arbeit, sowie insbesondere für die
regelmäßigen Besprechungen und die offene Zusammenarbeit.
Prof. Dr. med. Peter Fasching danke ich insbesondere für die Unterstützung bei der
statistischen Auswertung der Arbeit. Auch dem Chefarzt der Universitätsfrauenklinik
Erlangen Prof. Dr. med. Matthias Beckmann möchte ich für die in die Arbeit investierte
Zeit danken.
Darüber hinaus möchte ich allen Mitarbeitern der Universitätsklinik Erlangen, die mir bei
meinen Recherchearbeiten begegneten, für ihre Hilfe und Geduld danken.