03Z035235 ISSN Print 0043 … · Aktuellste Inzidenz- und Prävalenz-Daten der...

Band 5 / Heft 11www.springer.at/wmwP. b. b. Verlagspostamt 1201 Wien 03Z035235ISSN Print 0043-5341ISSN Electronic 1563-258X

11/08

skriptum

W

Gemeinsame Jahrestagung der Österreichischen Gesellschaft für Hypertensiologie und der Österreichischen Gesellschaft für Nephrologie

Wissenschaftliche Leitung: Prim. Univ.-Doz. Dr. Bertram Hölzl, Prim. Univ.-Prof. Dr. Max Pichler, OA Dr. Hermann Salmhofer

17. bis 18. Oktober 2008, Salzburg

wmw Wiener Medizinische Wochenschrift

Kongressjournal

Österreichische Gesellschaft für Nephrologie

wmw Skriptum 311/2008

Inhalt11/08

inhalt

brief der herausgeber

4 Willkommen in Salzburg

M. Pichler, H. Salmhofer, Salzburg, B. Hölzl, St. Veit/Pongau

5 Die chronische Nierenschwäche ist ein Problem der Überfl ussgesellschaft, das auch vor Österreich nicht Halt macht R. Kramar, Wels

beiträge

8 Shuntmonitoring mit Color-Doppler-Ultraschall C. Schwarz, Linz

9 Arterielle Funktionsanalyse: Arterial stiffness und Pulswellenrefl exionen T. Weber, Wels

12 Vitamin K, Matrix Gla-protein and vascular calcifi cation C. Vermeer and L. J. Schurgers, Maastricht

13 Neues zur Peritonealdialyse A. Vychytil, Wien

15 24-Stunden-Blutdruckmonitoring R. Zweiker, Graz

19 Stellenwert der Kalziumantagonisten in der Hochdrucktherapie P. Grüner, Salzburg

20 Nierenerkrankungen – nicht-traditionelle Risikofaktoren M. Ketteler, Coburg

22 Epidemiologie der chronischen Nierenerkrankungen R. Kramar, Wels

24 Lupus und Vaskulitis I. Neumann, Wien

26 Vitamin D in health and disease D. S. Grimes, Blackburn

28 Stellenwert der Statine bei der Behandlung des Hypertonikers Ch. Säly und H. Drexler, Feldkirch

30 Pharma News

31 Impressum

Gemeinsame Jahrestagung der Österreichischen Gesell-schaft für Hypertensiologie und der Österreichischen Gesellschaft für Nephrologie

Tagungsort Salzburg

Österreichische Gesellschaft für Nephrologie

wmw Skriptum4 11/2008

Willkommen in Salzburg!

Sehr geehrte Frau Kollegin, sehr geehrter Herr Kollege,

Der Bluthochdruck ist bei über 50 % der erwachsenen Bevölkerung vorhanden und wesentliche Ursache für Schlaganfall, Demenz, Herzinfarkt und Herzinsuffizienz sowie Nie-reninsuffizienz und Herzrhythmusstörungen, insbesondere Vorhofflimmern. Unsere immer älter werdende Bevölkerung sowie Bewegungsmangel und Übergewicht (ab früher Ju-gend!) sorgen dafür, dass die Häufigkeit der Hypertonie zunimmt. Demgegenüber wird die Hochdruckkrankheit heute noch immer von Ärzten und Bevölkerung unterschätzt. Sie tut ja anfänglich nicht weh, die Messung des Blutdrucks ist ärztliche Nebensache geworden, und mit der Medikamentenverordnung werden in weniger als 20 % die therapeutischen RR-Zielwerte tatsächlich erreicht!

Die Beiträge unserer interdisziplinären Tagung spiegeln die vielfältigen Aspekte der Hypertonie wider und zeigen spannende neue Entwicklungen auf:➧ Praktische Aspekte zur Blutdruckmessung (ABDM) und zur Gefäßsteifigkeit,➧ Pro- und Kontra-Sitzungen zur Frage der J-Kurve, der interventionellen Versorgung der

Nierenarterienstenose oder der „routinemäßigen“ Gabe von Aspirin beim Hochdruck-kranken,

➧ Bluthochdruck bei Kindern und Jugendlichen hat eine zunehmende klinische Relevanz, dazu gibt es nunmehr auch klare Richtlinien zur medikamentösen Therapie,

➧ eine Analyse der Hochdrucktherapie mit der Frage nach „Neuem“ in den Leitlinien so-wie neue Ergebnisse zum Hochdruckmanagment bei sehr betagten Patienten,

➧ in den beiden Festvorträgen wird auf den Zusammenhang von Proteinurie und Hyper-tonie und Hypertonie und Demenz eingegangen,

➧ Daneben erfolgt u. a. die Vorstellung des neuen direkten Renininhibitor (DRI) Aliskiren sowie Ansatzpunkte und Ergebnisse zur Impfung gegen Angiotensin II als Hochdruck-therapie, in einer eigenen Sitzung am Samstag Nachmittag ist die Tagung insbesondere auch für Ärzte aus Salzburg offen, um in einem speziellen Seminar das praxisrelevante Hochdruckmanagment mit Spezialisten zu diskutieren,

➧ dies wird ergänzt durch Satellitensymposien, Workshops und Übersichtreferaten zu weiteren Facetten des Hochdrucks.

Die Nephrologie sieht sich einer beschleunigt steigenden Zahl von Nierenerkran-kungen gegenüber. ➧ Daher ist die Epidemiologie der chronischen Niereninsuffizienz in Österreich ein Schwer-

punkt dieser Tagung. Spezielle Aspekte betreffen den erforderlichen Ausbau der Perito-nealdialyse, Überlegungen zur nephrologischen Strukturplanung und die Herausforde-rung, rasch junge Nephrologen in allen Facetten des Fachgebietes auszubilden, um die Versorgung der Bevölkerung künftig sicherzustellen. Gesundheitspolitische Strategien, insbesondere die geplante Neuordnung der nephrologischen Versorgung mit Definition von Referenzzentren, Schwerpunkten und nephrologischen Einrichtungen runden diese Sitzung ab.

➧ Aktuellste Inzidenz- und Prävalenz-Daten der Nierenersatzverfahren werden im Jahres-bericht des Österreichischen Dialyse- und Transplantationsregisters vorgestellt.

➧ Forschergruppen aus ganz Österreich präsentieren neueste Erkenntnisse zu zahlreichen Fragestellungen der klinischen und experimentellen Nephrologie.

➧ Ein weiterer Themenschwerpunkt behandelt den Komplex der kalzifizierenden Arte-rio- und Arteriolopathie bei Niereninsuffizienz. In diesem Zusammenhang wird auch auf die universelle Bedeutung von Vitamin D in der Physiologie wie in der Pathogenese zahlreicher Erkrankungen eingegangen. In verblüffender Weise sind hier alte, verges-sene Empirie und neueste pathophysiologische Erkenntnisse zu verknüpfen. Kalzifizie-rungsregulierende Proteine wie Fetuin-A und Fibroblast-Growth-Factor-23 sowie das

Prim. Univ.-Prof. Dr. Max PichlerSalzburg

Prim. Univ.-Doz. Dr. Bertram HölzlSt. Veit/Pongau

OA Dr. Hermann SalmhoferSalzburg


wmw Skriptum 511/2008

Die chronische Nierenschwäche ist ein Problem der Überflussgesellschaft, das auch vor Österreich nicht Halt macht

Prim. MR Dr. Reinhard KramarWels

Anti-Alterungs-Hormon Klotho erweitern unser Verständnis der Entstehung der kalzifi-zierenden Arteriopathie und der Bedeutung nicht-traditioneller kardiovaskulärer Risiko-faktoren. Das Matrix-GLA-Protein als lokaler und zirkulierender Kalzifizierungshemmer beeinflusst – funktionell abhängig vom Ausmaß der Vitamin-K-Sättigung – extraossäre und vaskuläre Kalzifizierungen. Für die Kalziphylaxie als schwerste Form der kalzifizie-renden Vaskulopathie sind neue, vielversprechende Therapieansätze erkennbar.

➧ Ein State-of-the-art-Vortrag zur Zellvolumen-Regulation spannt den Bogen zwischen Pathophysiologie und Klinik.

➧ Satelliten-Symposien behandeln Klinik und aktuelle Therapie-Optionen der Myelomnie-re, das Management der renalen Anämie mit Erythropoietin und den Paradigmenwech-sel in der Therapie des renalen Hyperparathyreoidismus. Der Shunt-Workshop bietet einen Überblick zu neuen Methoden des Shunt-Monitoring und der Chirurgie sowie die Gelegenheit zu praktischen, duplexsonographischen Übungen.

➧ Zum Abschluß des Programmes geben Update-Vorträge konzise Überblicke zu Bedeu-tung und Selbstverständnis der nephrologischen Konsiliartätigkeit, zu neuen Indikati-onen der Peritonealdialyse, zur aktuellen Therapie von Lupus-Nephritis und Vaskulitiden sowie zu Pathogenese und künftigen Therapieansätzen der Zystennieren und anderer Ziliopathien.

Wir wünschen Ihnen einen schönen Aufenthalt in Salzburg und hoffen auf einen regen Gedankenaustausch,

Prim. Univ.-Prof. Prim. Univ.-Doz. OADr. Max Pichler Dr. Bertram Hölzl Dr. Hermann SalmhoferSalzburg St. Veit/Pongau Salzburg

Tagungspräsidium und wissenschaftliche Leitung

Infektiöse Pandemien, die noch vor 100 Jahren über den Erdball gezogen sind, ge-hören dank der modernen Medizin und vor allem durch die Fortschritte bei der Gesund-heitsversorgung der Vergangenheit an. In den meisten Teilen der Welt zählen heute die Folgen der Überflusserkrankungen zu den Haupttodesverursachern. Dazu zählen Herz-erkrankungen, Hochdruck und Diabetes mellitus. Der Öffentlichkeit ist nicht bewusst, dass diese Erkrankungen nicht selten durch die Nieren töten. Diabetes mellitus und vas-kuläre Schäden infolge des Hochdrucks sind weltweit und auch in Österreich die Haupt-ursachen des terminalen Nierenversagens.

Die chronische Niereninsuffizienz steht beispielhaft für die „Globalisierung einer Er-krankung“. Was wir heute essen, hängt im Wesentlichen von der Nahrungsproduktion ab. Die Verfügbarkeit von Nahrungsmitteln hat in vielen Nationen zu Übergewicht und chronischen Erkrankungen geführt und damit faktisch den Hunger vergangener Genera-tionen abgelöst. Mit dem Übergewicht kommen Diabetes mellitus und chronische Nie-reninsuffizienz.

Die globale Bedeutung der chronischen Niereninsuffizienz kann durch Erkenntnisse der vergleichenden Epidemiologie gezeigt werden. Die höchsten Zuwachsraten der ter-minalen Niereninsuffizienz finden sich in den Staaten der dritten Welt. In einer Studie an 200.000 Versicherten in Taiwan ist die Prävalenz von 1,9 % in 1996 auf 9,83 % in 2003 angestiegen.


wmw Skriptum6 11/2008


Wenig überraschend waren dabei Diabetes mellitus, Hochdruck und Hyperlipid-ämie die assoziierten Risikofaktoren. Der Hauptrisikofaktor war aber ein anderes Produkt der Erfolgsgeschichte der modernen Medizin, nämlich das fortgeschrittene Lebensalter.

In einem multivariaten Modell hatten über 75-Jährige im Vergleich zu den 20-Jäh-rigen ein 13-faches Risiko zur chronischen Niereninsuffizienz (Odds ratio 13,95).

Die Zahl der Dialysepatienten und Nierentransplantierten stieg in Österreich in den letzten 10 Jahren um etwa 50 % von 5.310 auf 7.738. Der Zuwachs kann dabei nur teil-weise durch eine Zunahme des Hochdrucks und Diabetes mellitus im gleichen Zeitraum erklärt werden. Ein nicht unwesentlicher Faktor der Entwicklung ist die zunehmend al-ternde Bevölkerung.

Das terminale Nierenversagen hat nicht nur für die Betroffenen selbst, sondern auch für die Gesellschaft bedeutende Implikationen. Der zu leistende Tribut ist, gemes-sen an der Zahl der Betroffenen, unverhältnismäßig hoch. In Österreich belaufen sich die geschätzten Dialysekosten für 3.947 prävalente Dialysepatienten im Jahre 2007 auf über 220 Millionen Euro (3 Milliarden ATS). Dabei machen Dialysepatienten und Transplan-tierte zusammen mit 7.738 Patienten weniger als 0,1 % der Bevölkerung aus.

Wir haben Hinweise darauf, dass etwas über 10 % der Bevölkerung an einer chro-nischen Nierenschwäche leiden und nur einem Bruchteil der Betroffenen ist dies bewusst. Der Bevölkerung, den praktizierenden Ärzten und den verantwortlichen Gesundheitsbe-hörden mangelt es allerdings derzeit noch am Bewusstsein der enormen Bedeutung des Problemkreises der chronischen Niereninsuffizienz.

Von der nephrologischen Gesellschaft wurde angesichts der enormen zukünftigen Bedeutung des Problems die Einrichtung von nephrologischen Referenzzentren für je-weils 500.000–700.000 Einwohner vorgeschlagen. Neben der fachlich fundierten Ver-sorgung von Dialysepatienten sowie Nachbetreuung von Nierentransplantierten sollten diese Referenzzentren gemeinsam mit den bestehenden Gesundheitseinrichtungen die Risikopopulation für die chronische Niereninsuffizienz frühzeitig erfassen, um den derzeit noch weit verbreitet bestehenden therapeutischen Nihilismus zu durchbrechen. Durch eine rechtzeitige Behandlung der betroffenen Patienten kann die Krankheitsprogression verzögert werden. In einigen Bundesländern, darunter Salzburg, ist bei den Verantwort-lichen das Bewusstsein für die Einrichtung und adäquate Ausstattung derartiger Zentren noch nicht vorhanden. Bei den laufenden Verhandlungen zum künftigen Gesundheitsplan in Österreich sind einige Landesvertreter sehr stark bemüht, Nephrologie auf die alleinige Dialysebehandlung zu reduzieren. Auffallend dabei ist, dass zu den Verhandlungen selbst keine Fachexperten beigezogen werden.

Ich wage vorauszusagen, dass die chronische Niereninsuffizienz bei der zukünf-tigen Gesundheitsplanung einen zentralen Part einnehmen wird. Es wäre an der Zeit, die Strukturen bereits jetzt dem tatsächlichen Bedarf anzupassen.

Reinhard Kramar

Vorsitzender der Österreichischen Gesellschaft für Nephrologie

wmw skriptum8 11/2008

beiträge

Shuntmonitoring mit Color-Doppler-Ultraschall

Die beste nicht-invasive Methode

Christoph Schwarz, Abteilung für Innere Medizin III, Schwerpunkt Nephrologie, Krankenhaus der Elisabethinen, Linz

Der Dialysezugang ist die Lebens-ader des Hämodialysepatienten. Ein opti-maler Gefäßzugang erhöht die Lebens-qualität des Patienten, verhindert häufige Hospitalisierungen und ist damit auch ein relevanter ökonomischer Faktor. Die Überwachung der Shuntfunktion soll mögliche Shuntprobleme erkennen bevor sie klinisch manifest werden, um auch rechtzeitig Maßnahmen setzten zu kön-nen (z. B. PTA einer Stenose) und damit Shuntthrombosen zu verhindern. Zum Monitoring stehen mehrere Methoden zur Verfügung: Venöse und arterielle Druckmessungen während der Dialyse werden erst bei klinisch manifesten Shuntdysfunktionen auffällig. Mittels der Ultraschalldilutionsmethode kann auch vom Pflegepersonal einfach während der Dialyse das Shuntflussvolumen gemessen werden. Ein vermindertes Shuntflussvo-lumen (z. B. < 400 ml/min bei einem Ci-

minoshunt) oder der Abfall des Shunt-flussvolumen um > 25 % weisen auf eine Shuntproblematik hin. Mit dem Color-Doppler Ultraschall kann sowohl das Shuntflussvolumen, als auch morpholo-gische Veränderungen am Shunt erkannt werden. Damit ist es neben der Angiogra-

phie die optimale Methode um Verände-rungen am Shunt frühzeitig erkennen zu können. Es wird daher in Folge näher auf diese Methode eingegangen.

Präoperative diagnostische Möglichkeiten des Color-Doppler-Ultraschalls

Die Ultraschalldiagnostik des Shuntpatienten beginnt eigentlich schon mit der präoperativen Diagnostik des Ge-fäßsystems. Mit Hilfe des Ultraschalls können Stenosen des zuführenden arteri-ellen Gefäßsystems gut beurteilt werden. Zusätzlich werden der Gefäßdurchmesser und die Flussrate der A. radialis gemes-sen. Durchmesser von < 0,16–0,2 cm sind mit einer höheren Rate von „nicht-dialy-sefähigen Shunts“ assoziiert. Weiters sollte die A. radialis und A. ulnaris auch bei An-lage von Oberarmshunts exploriert wer-

den, um mögliche spätere Stealphäno-mene zu vermeiden. Die Elastizität der Arterien wird durch den Faustschlusstest geprüft. Nach einem einminütigen kräfti-gen Faustschluss und anschließender Öff-nung der Faust sollte sich der triphasische Fluss in den Unterarmarterien in einen bi-

phasischen Fluss mit einem Widerstands-index < 0,7 verwandeln. Letztendlich muss ein geeignetes venöses Gefäß (Durchmes-ser > 0,25 cm), welches nicht zu tief liegt (max. Tiefe 0,6–0,8 cm) gefunden werden um das präoperative Shuntmonitoring zu komplettieren. Es erfolgt gleichzeitig die Beurteilung von größeren venösen Kolla-teralen, welche, wenn diese Anastomo-sen-nahe liegen, im Rahmen der Shunt-anlage ligiert werden können.

Postoperative diagnostische Möglichkeiten des Color-Doppler-Ultraschalls

Eine Woche nach Shuntanlage kann mit einer Shuntflussvolumenmessung be-reits überprüft werden, ob eine weitere gute Shuntentwicklung zu erwarten ist (bei AV-Fistel: Shuntflussvolumen > 200 ml/min). Unmittelbar vor der ersten Punktion erfolgt eine neuerliche Prüfung des Shunt-flussvolumens (Tab. 1). Weiters kann mor-phologisch die optimalen Punktionsstel-len eruiert werden, was Fehlpunktionen reduziert.

Das eigentliche Shuntmonitoring mit Color-Doppler-Ultraschall

Eine Color-Doppler-Ultraschallun-tersuchung sollte bei allen Shunts alle 3 Monate durchgeführt werden. Sollten sich grenzwertige Auffälligkeiten ergeben, muss nach 4 Wochen wieder kontrolliert werden. Das Monitoring besteht aus der Beurteilung der zuführenden Arterie, der Anastomose und der Shuntvene und des gesamten venösen Abflusses im Längs- und Querschnitt. Dabei sollte primär auf Stenosierungen geachtet werden. Zusätz-lich können damit partielle Thrombosen und (Pseudo)-Aneurysmen erkannt wer-den. Mit der Shuntflussvolumenmessung wird bestätigt, ob eine erkannte Stenose auch klinisch relevant ist. Dies ist vor allem bei Stenosierungen um 50 % von Relevanz. Während die Shuntflussvolu-menmessungen theoretisch auch wäh-rend der Dialyse durchgeführt werden können, kann die Beurteilung von Steno-sen eigentlich nur vor der Dialysebehand-

ZUM AUTOR

Priv.-Doz. Dr. Christoph SchwarzAbteilung für Innere Medizin IIISchwerpunkt NephrologieA.ö. Krankenhaus der Elisabethinen LinzFadingerstraße 14010 LinzFax: ++43/732/7676-4306E-Mail: [email protected]

Tab. 1: Prüfung des Shuntflussvolumens

Shuntflussvolumen optimal kritisch maximal

AV-Fistel > 400 ml/min < 300 ml/min 1500 ml/min

Graft > 800 ml/min < 650 ml/min 1500 ml/min

wmw skriptum 911/2008

Gemeinsame Jahrestagung Hypertensiologie und Nephrologie

lung erfolgen. Bei AV Fisteln liegt die Ste-nose oft im Anastomosenbereich: indirekte Zeichen der Stenose (z. B. Alia-sing, triphasisches Flussprofil der Arterie) sind hier oft leichter anzuwenden. Ein tur-bulenter Strom im Bereich der Anastomo-se ist immer zu erwarten. Durch Kom-pression der zuführenden Arterie wird der Fluss gedrosselt und die Diagnostik in der Anastomosenregion erleichtert (Tab. 2).

Weitere Einsatzmöglichkeiten des Color Doppler-Ultraschalls

Thrombosen: Diese können oft di-rekt nachgewiesen werden (fehlender

Fluss); ein sichtbarer Thrombus spricht für ein nicht ganz rezentes Geschehen. Eine fehlende Kompression der Shuntve-ne ist nicht gleichzusetzen mit einer Thrombose, da die Shuntvene im Laufe der Zeit „arterialisiert“ und nicht mehr vollständig komprimierbar ist. Ein indi-rektes Zeichen ist ein triphasischer Fluss in der zuführenden Arterie.

Aneurysmen: Bestimmung des Aus-maßes von Aneurysmen und deren Wachstumstendenz, sowie die Beobach-tung von Teilthrombosierungen. Auch Pseudoaneurysma (z. B. nach Fehlpunk- tionen) können leicht erkannt werden.

Steal-Phänomene: Durch den nied-

rigen Druck im venösen Abfluss der Shuntvene, kommt es tendenziell zum re-trograden Fluss des Arterienblutes über den Handbogen nach Ciminoshuntanla-gen. Dieses Steal-Phänomen ist bei bis zu 90 % der Patienten zu beobachten, berei-tet aber meist keine Probleme. Kommt es zur klinischen Symptomatik, so spricht man vom Steal-Syndrom.

Risikolage

Präoperatives Risiko: Widerstands-index der Arterie > 0,7, Stenosen im Be-reich der Armarterien.

Postoperativ: Genaue Inspektion der zu- und abführende Teile der Arterie. Vor bzw. während der Hämodialyse mit Kontrolle der Flussrichtung. Eine Fluss-umkehr beweist dabei ein Steal-Syndrom. Solche Stealphänomene sind häufig bei Diabetikern mit OA-Shunts zu beobach-ten.

Zusammenfassung

Das Shuntmonitoring mittles Color-Doppler-Ultraschall stellt die beste nicht-invasive Methode zur Evaluierung der Shuntsituation dar. Nachteile dieser Dia-gnostik liegen im hohen Zeitaufwand und der Untersucherabhängigkeit. ■

Tab. 2: Beurteilung von Stenosen vor der Dialysebehandlung

Shuntstenosekriterien

Shuntflussvolumen

Kalibersprung des Gefäßes > 50 %

Flussbeschleunigung: Aliasing Peak systolic velocity > 400 cm/sec Peak systolic velocity ratio > 2,0

Arterielle Funktionsanalyse: Arterial stiffness und Pulswellenreflexionen

Erhöhte Steifigkeit der Arterien führt zu einer Kaskade von negativen Effekten

Thomas Weber, II. Interne Abteilung, Kardiologie und internistische Intensivmedizin, Klinikum Wels-Grieskirchen

In den beim Europäischen Hoch-druckkongress 2007 in Mailand vorgestell-ten neuen Empfehlungen der Europä-ischen Hochdruckgesellschaft und der Europäischen Kardiologischen Gesell-schaft zum Management der arteriellen Hypertonie wird die Messung der Puls-wellengeschwindigkeit (Pulse wave velo-city; PWV) zur Abschätzung eines Endor-ganschadens des arteriellen Systems ausdrücklich empfohlen („Recommen-ded Test“ wie z. B. auch Echokardiogra-phie, Fundoskopie, Glukosetoleranztest,

24-Stundenblutdruckmessung). Auch die nichtinvasive Ermittelung des zentralen (aortalen) Blutdrucks und des damit in Zusammenhang stehenden Augmenta- tionsindex (AIx) wird günstig beurteilt, hier werden jedoch noch zusätzliche Stu-dien gefordert.

Arterial stiffness

Nachdem bis in die 90er Jahre des 20. Jahrhunderts das Interesse der Hyper-tensiologen vornehmlich dem peripheren

Gefäßwiderstand gegolten hat (der sich im diastolischen Blutdruck annäherungs-weise widerspiegelt), hat sich im letzten Jahrzehnt der Fokus zum systolischen Blutdruck und zum Pulsdruck hin ver-schoben. Diese stehen pathophysiolo-gisch der Elastizität der großen Arterien und der Aorta nahe – der „arterial stiff-ness“. Da die Ausbreitungsgeschwindig-keit der Pulswelle (Pulswellengeschwin-digkeit – englisch „Pulse wave velocity: PWV“) invers mit der Dehnbarkeit der Ar-terie zusammenhängt, kann man aus die-

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beiträge

ser PWV recht einfach auf die Steifigkeit der Arterie schließen. Bei jungen Per-sonen beträgt die PWV in der aszendie-renden Aorta ca. 4–5 m/sec, in der abdo-minellen Aorta ca. 5–6 m/sec, und in der A. iliaca und A. femoralis ca. 8–9 m/sec, bei 80-jährigen Personen kann die Caro-tis-Femoralis (cf) PWV auf mehr als 12 m/sec ansteigen. Da die Aorta den größten Anteil an der Dämpfungsfunktion der Ar-terien hat, das Herz unmittelbar mit den Auswirkungen einer erhöhten Steifigkeit der Aorta (nicht aber z. B. der A. radialis) konfrontiert ist und da nur die aortale (bzw. cf) PWV unabhängige prognos-tische Bedeutung besitzt, ist die Messung der cf PWV klinisch am bedeutsamsten. Die Messung der Steifigkeit (PWV) an den oberen und unteren Extremitäten dürfte geringere prognostische Bedeutung besit-zen, kann aber aus anderen Gründen (UE: periphere arterielle Verschlusserkran-kung; OE: typischer Blutdruckmessort) von Interesse sein.

Die Messung der cf PWV wird der-zeit als der „Goldstandard“ zur Bestim-mung der arteriellen Steifigkeit angese-hen. Die Gründe sind vielfältig: es ist eine einfache, direkte (Weg/Transitzeit), ro-buste, nicht-invasive und gut reproduzier-bare Methode, deren (unabhängige!) pro-gnostische Bedeutung in zahlreichen epidemiologischen Studien gezeigt wurde.

Methodik

Die Bestimmung der Transitzeit er-folgt üblicherweise durch Ermittlung des Fußpunktes der Pulswelle an der rechten A. carotis communis und der rechten A. femoralis und simultane oder R-Zacken getriggerte Ermittlung des Zeitintervalls zwischen beiden Punkten. Der Weg wird an der Körperoberfläche gemessen.

Die wesentlichsten klinischen De-terminanten der PWV sind Alter und Blut-druck, zu einem geringeren Anteil die

klassischen und auch neuere (CRP) kardio- vaskuläre Risikofaktoren.

Pulswellenreflexionen

Als weiterer hämodynamisch rele-vanter Parameter kommen die Pulswel-lenreflexionen ins Spiel: An Stellen mit Impedanzänderung (Bifurkationen, ins-besondere aber am Übergang der kleinen Arterien in die Arteriolen) wird die initia-le, vom Herzen generierte Druckwelle re-flektiert. Das Ausmaß dieser Pulswellen-reflexionen hängt zu einem großen Teil von der Geometrie und Anzahl, aber auch vom Tonus der Arteriolen ab. Die reflek-tierte Welle wird nun wieder mit der PWV nach zentral propagiert und addiert sich an jedem Punkt mit der initialen Welle. Bei jungen gesunden Personen erreicht die reflektierte Welle die aszendierende Aorta nun in der Diastole (NACH Aorten-klappenschluss) desselben Herzzyklus, in dem die antegrade Welle generiert wurde, erhöht dadurch den diastolischen Blut-druck und fördert die (in der Diastole stattfindende) Koronarperfusion. Bei äl-teren Personen erreicht die reflektierte Welle durch die höhere PWV die aszen-dierende Aorta schon in der Systole (VOR Aortenklappenschluss), erhöht somit die kardiale Nachlast und beeinträchtigt po-tentiell die Koronarperfusion. Neben dem verfrühten Eintreffen der reflektierten Pulswelle kann sich auch ihre Verstärkung (je nach Zustand der Mikrozirkulation; s.o.) zusätzlich negativ auf die kardiale Be-lastung auswirken. Die systolische Druck-erhöhung durch die reflektierte Pulswelle kann nun computerunterstützt sehr ein-fach quantifiziert werden, am häufigsten wird dieser Anteil durch den „Augmenta-tionsindex“ ausgedrückt. Zunehmendes Alter, aber auch Erkrankungen wie Hyper-tonie und Diabetes führen zu einem pro-gressiven Verlust der Elastizität der groß-en Arterien (Degeneration des Elastin, etc.), vor allem der Aorta. Dies beeinträch-

tigt die Dämpfungsfunktion der Aorta und manifestiert sich als erhöhte PWV, als ver-frühte / vermehrte Pulswellenreflexionen (mit den schädlichen Auswirkungen be-sonders am Herzen) und als vermehrte Transmission der Pulsationen in die prä-disponierte (weil nur einen geringen Wi-derstand aufweisende) Mikrozirkulation von Gehirn und Niere.

Zentraler Blutdruck

Während der diastolische Blutdruck (= DBP) und der arterielle Mitteldruck nun im arterielolen System im Wesent-lichen konstant sind, ergibt sich der systo-lische Blutdruck (= SBP) und der Puls-druck (= PP) an jeder Stelle des arteriellen Systems aus der Summe von antegrader und reflektierter Welle. Durch die Zunah-me der Steifigkeit von zentral nach peri-pher und die Pulswellenreflexionen kommt es zu einer Zunahme des SBP und des PP von der Aorta bis zur A. brachialis (A. femoralis) - Pulsdruckamplifikation. SBP und PP unterscheiden sich deutlich zwischen Aorta und der Peripherie, wobei der zentrale Blutdruck (und nicht der am Oberarm gemessene) derjenige ist, der an Herz und ZNS wirksam ist: der SBP in der Aorta determiniert die kardiale Nachlast, der DBP in der Aorta ist für die koronare Perfusion relevant, der PP in der Aorta ist ein Schlüsselparameter für die physiolo-gischen (Alter) und pathologisch-akzele-rierten (Hypertonie, Diabetes) degenera-tiven Veränderungen der großen Arterien. Die muskulären Arterien (A. brachialis, A. radialis) sind davon viel weniger betrof-fen. Der optimale Zustand – das Eintreffen der reflektierten Pulswelle in der aszen-dierenden Aorta in der Diastole – ist bei gesunden Jugendlichen gegeben. Mit zu-nehmendem Alter erreicht die reflektierte Pulswelle durch Zunahme der PWV die aszendierende Aorta schon in der Systole und erhöht hier den SBP und den PP, wäh-rend der DBP abnimmt. Mithilfe der soge-nannten Pulswellenanalyse, die auch den Augmentationsindex ermittelt, kann nicht-invasiv auf den zentralen SBP (den SBP in der aszendierenden Aorta) rückge-schlossen werden.

Klinische Relevanz

Vereinfacht gesagt, könnte man das Ausmaß der Schädigung der großen Ge-fäße (ausgedrückt als PWV / Augmenta-tionsindex / zentraler Blutdruck) als ku-mulatives Maß der vorangegangenen Exposition gegenüber kardiovaskulären

ZUM AUTOROA Priv.-Doz. Dr. Thomas Weber

II. Interne AbteilungKardiologie und internistische Intensivmedizin Klinikum Wels-GrieskirchenGrieskirchnerstrasse 424600 WelsFax: ++43/7242/415-3992E-Mail: [email protected]


beiträge

Risikofaktoren bezeichnen, modifiziert durch die individuelle Empfindlichkeit des Einzelpatienten für die jeweiligen Noxen. Dementsprechend ließ sich in zahlreichen Studien zeigen, dass die angegebenen Mar-ker eine prognostische Aussage erlauben, die weit über die klassischen Risikofak-

toren (Cholesterin, Rauchen, aber auch den Brachialisblutdruck) hinausgeht, wo-bei die Datenlage derzeit (noch?) am bes-ten für die PWV ist. Auch eine therapeu-tische Beeinflussung der genannten Marker – und damit der elastischen Gefäßeigen-schaften selbst – ist nicht-pharmakologisch

und pharmakologisch möglich. Ziel der Sitzung über „Arterielle Funktionsanalyse“ bei der Jahrestagung 2008 ist es, anhand von Beispielen aus der Praxis Erfahrungen über die Durchführung der Messungen im Alltag auszutauschen und die Messwerte in einen klinischen Kontext zu stellen. ■

The function of vitamin K is to me-diate the conversion of certain glutamate residues into gammacarboxy-glutamate (Gla) in members of the Gla-protein fami-ly. The Gla-residues are essential for the activity of these proteins. Matrix Gla-pro-tein (MGP) is one of the 14 Gla-proteins identified thus far; it is abundantly synthe-sized in the arterial vessel wall and it is a powerful inhibitor of soft tissue calcifica-tion. Transgenic MGP-deficient animals died from massive arterial calcification leading to rupture of the aorta, and hu-man MGP-deficiency (Keutel syndrome) is known to be associated with extensive vascular complications. Comparable ef-fects were observed in animals in which the Gla-formation in MGP had been blocked by the vitamin K-antagonist war-farin, and in several papers strongly in-creased calcification of arteries and heart valves was reported as an adverse effect of oral anticoagulant therapy. These data demonstrate that the formation of MGP and its activation by vitamin K are key fea-tures in the prevention of arterial calcifi-cation.

Two forms of MGP available for testing

MGP is a small but complex protein containing two sites for posttranslational modification: the phosphoserine (Pser) domain (aa 3-15) with three serine resi-dues that may be phosphorylated, and the Gla-domain (aa 35-54) with four glutama-te residues that may undergo the vitamin K-dependent carboxylation reaction transforming them into Gla. Both Pser and Gla are negatively charged groups with a high affinity for calcium. In healthy adults not all MGP molecules are phosphorylat-ed and carboxylated, so that four species may occur (Fig. 1). Monoclonal antibodies have been prepared against each of these four conformations and are available for immunohistochemical analysis of MGP species in tissues; moreover, ELISA-based techniques have been developed for their quantification in plasma. In this paper we evaluate the diagnostic utility of two forms: phospho-uncarboxylated MGP (designated as Puc-MGP) and desphos-pho-uncarboxylated MGP (designated as Duc-MGP).

Puc-MGP: a disease marker for arterial calcification

Like the bone Gla-protein osteocal-cin, about 30 % of all circulating MGP oc-curs in the uncarboxylated form in all healthy subjects who don’t use vitamin K supplements. Only upon taking supple-ments containing 3-10 fold the dietary ref-erence intake for vitamin K both proteins are completely carboxylated. This implies that non-supplemented subjects are not optimally protected against vascular calci-fication; for subjects receiving oral antico-agulants the situation is even worse. With its strong affinity for precipitated calcium salts including hydroxyapatite, Puc-MGP is set free in the blood stream in the ab-sence of arterial calcifications, but is en-trapped in the vessel wall if calcifications are present, where it can be identified at sites of calcification by immunohisto-chemical techniques. Consequently, cir-culating Puc-MGP is strongly decreased in patients with arterial calcifications, and we have found an inverse correlation be-tween Puc-MGP plasma levels and the ex-tent of calcification. Patients on hemodi-alysis were shown to be extremely low in Puc-MGP, which is consistent with the ex-tensive arterial calcifications commonly seen in these patients. Therefore, Puc-MGP may become a test for rapid screen-ing of end-stage renal disease patients for existing calcifications.

Duc-MGP: a risk marker for the progression of arterial calcification

Unlike Puc-MGP, Duc-MGP has no affinity sites for calcium, and is readily se-

Vitamin K, Matrix Gla-protein and vascular calcification

Treatment option of vascular complications in renal disease

Cees Vermeer and Leon J. Schurgers, VitaK and Cardiovascular Research Institute CARIM, Maastricht University, The Netherlands

THE AUTHORCees Vermeer, PhD

Associate Professor of BiochemistryVitaK & Cardiovascular Research Institute CARIMUniversity of MaastrichtPO Box 6166200 MD MaastrichtThe NetherlandsFax: ++31/43/388 4159E-mail: [email protected]



creted into the blood stream. Duc-MGP is only formed in the absence of vitamin K and therefore reflects the vitamin K status of the vessel wall: high circulating Duc-MGP suggests a poor vitamin K status of the arteries and thus low production of ac-tive MGP and little protection against cal-cification. In a large comparative study we have found average values for Duc-MGP: 429 pmol/L in healthy adults, 899 pmol/L in aortic stenosis, 1046 pmol/L in patients on oral anticoagulation, and 2318 pmol/L in patients on hemodialysis. This classifies hemodialysis patients as a population at

extreme risk for the rapid progression of calcification. In a subsequent study we have found that using a vitamin K supple-ment (MenaQ7, NattoPharma) Duc-MGP could be substantially and significantly decreased in these patients.

Vitamin K administration: a new lead for treatment of vascular complications in renal disease

In contrast to the vitamin K-de-pendent blood clotting factors (all synthe-sized in the liver), all Gla-proteins of extra-hepatic origin that have been identified

thus far show incomplete carboxylation, and thus sub-optimal biological activity. This strongly suggests vitamin K insuffi-ciency in various tissues including the vessel wall, resulting in impaired calcifica-tion-inhibitory activity of locally synthe-sized MGP. In a number of clinical trials both in healthy volunteers and in patients, it has been demonstrated that MGP car-boxylation (= activation) can be improved in a dose-dependent way using MenaQ7 as a source of vitamin K. Optimal MGP ac-tivity may be important in healthy adults, it probably is critical in patients at in-creased risk for calcification including those with chronic kidney disease. Re-markably, these patients are often treated with coumarins (still further decreasing vitamin K status and MGP activity) or phosphate (increasing their plasma Ca x P product and requirement for active MGP). On the basis of recent findings both treat-ments must be regarded as calcification inducing, and should be replaced – where possible – by treatment with high doses of vitamin K. ■

Fig. 1:The four possible conformations of MGP. Globes represent Phosphoserine, triangles are Gla, empty places are non-phosphorylated or non-carboxylated positions. The horizontal line represents the 84 aminoacid residue chain. From top to bottom: MGP that is both phosphorlyated and carboxylated (the active form); non-phosphorylated carboxylated MGP (not discussed here); phospho-uncarboxylated MGP (here designated as Puc-MGP); desphospho-uncarboxylated MGP (here designated as Duc-MGP)

Neues zur Peritonealdialyse – Erweiterung des Indikationsspektrums

Moderne Peritonealdialyse als Alternative zur Hämodialyse

Andreas Vychytil, Klinische Abteilung für Nephrologie und Dialyse, Universitätsklinik für Innere Medizin III, Medizinische Universität Wien

Der Anteil an Peritonealdialyse (PD)-Patienten an der Gesamtdialysepo-pulation ist in verschiedenen Dialysezen-tren sehr unterschiedlich und liegt in vie-len Ländern, darunter auch Österreich, unter 10 %. Der Prozentsatz an PD-Pati-enten wird sowohl durch nicht-medizi-nische als auch durch medizinische Fak-toren beeinflusst (Abb. 1).

Unter den medizinischen Faktoren hat die Zusammensetzung der Patienten-population Bedeutung. Zum Beispiel ist die Zahl an Patienten mit Kontraindikati-onen für PD in verschiedenen Zentren un-terschiedlich. Wichtig ist aber auch die Tatsache, dass die Indikation zur PD oft sehr streng beziehungsweise zu streng ge-stellt wird und dadurch die Zahl der mit diesem Verfahren behandelten Patienten

niedrig bleibt. Ich möchte deshalb hier ei-nige Beispiele besprechen, wie das Indi-kationsspektrum für PD und auch der Zu-gang zur PD verbessert werden könnten.

Eventuelle Einschränkungen der PD

Patienten mit polyzystischer Nie-renerkrankung werden von vielen Zentren eher mit Hämodialyse (HD) behandelt. Die PD wird bei diesen Patienten als pro-blematisch angesehen, da einerseits der intraperitoneale Druck und damit das Ri-siko von Hernien oder Dialysat-Leaks mehr als bei anderen PD-Patienten erhöht sein könnte. Andererseits besteht eine As-soziation zwischen Zystennieren und Di-vertikulose, mit möglicherweise ungüns-

tigem Einfluss auf die Inzidenz der gram-negativen Peritonitis bei diesen Pa-tienten. Einzelne klinische Studien zeigen zwar eine erhöhte Inzidenz von Hernien und oder Dialysat-Leaks, aber eine ver-gleichbare Peritonitisrate bei Zystennie-renpatienten im Vergleich zu anderen PD-Patienten. Eine rezente Studie berichtet, dass das Patientenüberleben und das technische Überleben bei PD-Patienten mit Zystennieren und einer nach Alter, Geschlecht und Dialysedauer gematchten Gruppe von PD-Patienten mit anderen Nierenerkrankungen vergleichbar ist. Auch der Patient mit chronischer Trans-plantatinsuffizienz wird von vielen Zen-tren nicht als idealer Kandidat für eine PD-Behandlung angesehen. Die Immun-suppression erhöht das Risiko für infekti-


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öse Komplikationen. Außerdem ist bei diesen Patienten im Vergleich zu anderen Patienten die Nierenrestfunktion rascher rückläufig, was möglicherweise das Errei-chen adäquater Clearance besonders an der PD erschwert. Retrospektive Studien zeigen allerdings größtenteils ein ver-gleichbares Überleben von PD-Patienten mit chronischer Transplantatinsuffizienz und nicht-transplantierten chronischen PD-Patienten. Auch das Überleben von Patienten mit chronischer Transplantat-insuffizienz an der HD und PD ist ver-gleichbar.

Hämodynamisch schonend

Die PD ist bei Patienten mit Herzin-suffizienz eine gute Behandlungsoption, da sie im Gegensatz zur intermittierenden HD eine hämodynamisch schonende Eli-mination von Urämietoxinen und Flüssig-keit sowie eine bessere Mobilisation des Aszites ermöglicht. Vor allem bei Pati-enten mit Herzinsuffizienz bietet die PD auch den Vorteil, dass sowohl die Anlage eines Dialyseshunts (hämodynamische Belastung!) als auch eines (tunnelierten) Zentralvenenkatheters (Sepsisgefahr!) nicht notwendig ist. Obwohl brauchbare vergleichende Studien über den Effekt der PD im Vergleich zur HD bei herzinsuffizi-enten Patienten fehlen, zeigen verschie-dene Arbeiten, dass die PD bei diesen oft hämodynamisch instabilen Patienten die Zahl und Dauer von Krankenhausaufent-halten reduziert und zu einer deutlichen klinischen Verbesserung führt.

Wer profitiert am meisten von einer PD?

Bei herzinsuffizienten Patienten kann bei noch ausreichend vorhandener Nierenrestfunktion oft bereits die Aszites-drainage oder ein einmalig pro Tag durch-geführter Wechsel mit Icodextrinlösung (Verweilzeit über Nacht) zu einer Stabili-sierung führen. Auch für Patienten mit Le-

berzirrhose ist die PD hämodynamisch schonender. Aufgrund der ausgezeichne-ten Ultrafiltration und/oder Aszitesbil-dung ist meist die Verwendung von Dialy-selösungen mit niedriger Glukosekon- zentration ausreichend. Der peritoneale Proteinverlust nimmt bei PD-Patienten mit Leberzirrhose im Laufe der Behand-lung parallel mit dem Rückgang des As-zites ab, auf das erhöhte Risiko gram-ne-gativer Peritonitiden ist bei stark eingeschränkter Lebersynthese zu achten. Besteht ein ausgeprägter Aszites, ist die Tidal-PD das Verfahren der Wahl. Bei die-ser Form der automatisierten PD wird bei jedem Cycler-Zyklus nur ein Teil des initi-alen Füllvolumen gewechselt, der Rest des Dialysates oder Aszites verbleibt in der Peritonealhöhle. Nur mit diesem Verfah-ren ist daher ein kontrollierter Aszitesab-lauf während der gesamten Behandlung möglich. Sowohl für Patienten mit Herzin-suffizienz als auch für jene mit Leberzir-

rhose gilt allerdings, dass aufgrund der großen Ko-Morbidität die Dialyse oft nicht alleine durchgeführt werden kann und in diesem Fall das Vorhandensein einer Hilfsperson notwendig ist. Hier könnte in Zukunft die assistierte PD (mit mobilen Pflegekräften) einen besonderen Stellen-wert bekommen.

PD bei akutem Nierenversagen

Der Stellenwert der PD bei akutem Nierenversagen (ANV) war bisher fraglich. In einer randomisierten Studie hatten Pa-tienten mit ANV im Rahmen einer Sepsis an der kontinuierlichen venovenösen Hä-mofiltration (HF) einen rascheren Rück-gang des Serumkreatinins, einen vollstän-digeren Ausgleich der Azidose und ein besseres Überleben als Patienten, bei de-nen in derselben Situation PD durchge-führt wurde. Allerdings wurden zur PD Methoden verwendet, die nicht dem heu-tigen Standard entsprechen. Die zahl-reichen Dialysatwechsel erfolgten manu-ell. Dies ist mit einer höheren Peritonitis- gefahr verbunden, die das Patienten- überleben beeinflussen könnte. Obwohl die Peritonitisrate überraschend niedrig war, hatten 42 % der mit PD behandelten Patienten im Rahmen der Beobachtungs-zeit ein trübes Dialysat. Dialysattrübung bei geringen Dialysat-Leukozytenzahlen und negativer Kultur schließen eine Peri-tonitis bei diesen Patienten jedoch nicht aus, da die Dialysat-Verweilzeiten kurz

ZUM AUTORa.o. Univ.-Prof. Dr. Andreas Vychytil

Klinische Abteilung für Nephrologie und DialyseUniversitätsklinik für Innere Medizin IIIMedizinische Universität WienWähringer Gürtel 18-201090 WienFax: ++43/1/40400-4499E-Mail: [email protected]

Abb. 1:Faktoren, die den Prozentsatz von Peritonealdialyse (PD)-Patienten an der Gesamtdialysepopulation beeinflussen



waren und vermutlich alle Patienten anti-biotisch behandelt wurden. Die PD wurde in dieser Studie mit Acetatlösungen durchgeführt, deren Verwendung auf-grund der Assoziation mit einer erhöhten Inzidenz an peritonealen Fibrosen als ob-solet gilt. Obwohl die peritoneale Fibrose eine Langzeitkomplikation ist, wäre es möglich, dass auch der Azidoseausgleich mit moderneren biokompatibleren Dialy-sat-Lösungen besser gelungen wäre. Eine weitere Einschränkung der oben zitierten Studie ist, dass sie ausschließlich bei sep-tischen Patienten (69 % Malaria, 31 % bak-terielle Sepsis) durchgeführt wurde.

Moderne PD gleichwertig der HD

Eine neuere randomisierte Studie verglich den Effekt einer automatisierten PD mit jenem einer täglichen HD bei Pati-enten mit akutem Nierenversagen (je nach Gruppe hatten 40–50 % der Patienten ein akutes Nierenversagen im Rahmen einer Sepsis, 22–25 % im Rahmen einer kardia-len Dekompensation, und 11–16 % ein ANV nach verschiedenen operativen Ein-griffen). Es fand sich zwischen den Grup-pen kein Unterschied in der Mortalität oder in der Zahl der Patienten mit wieder-

erlangter Nierenfunktion. Allerdings war die Zeit bis zum Wiedererlangen der Nie-renfunktion in der PD-Gruppe kürzer als in der HD-Gruppe. Auch wenn in dieser Studie keine mit HF behandelten Pati-enten eingeschlossen wurden, wurde die Bedeutung der PD auch als Behandlungs-option des ANV unterstrichen.

Eine Möglichkeit, das Indikations-spektrum und gleichzeitig den Zugang zur PD zu verbessern, stellt der ungeplante Dialysebeginn mit PD dar. In einer Arbeit von Povlsen wurde die automatisierte PD als initiale Behandlungsform bei 52 Pati-enten mit ungeplantem Dialysebeginn und in der gleichen Zeitperiode bei 88 Pa-tienten mit geplantem Dialysebeginn ge-wählt. Die Gesamtzahl der infektiösen Komplikationen und das technische Überleben waren in beiden Gruppen gleich, mechanische Komplikationen tra-ten aber in der Gruppe der PD-Patienten mit ungeplantem Start häufiger auf. Die Autoren haben daraufhin das initiale Dia-lysatfüllvolumen dieser Patienten redu-ziert. In einer anderen Studie hatten 60 von 171 andialysierten Patienten einen ungeplanten Start der Behandlung (ohne Shunt oder PD-Katheter). Die Patienten

wurden initial akut über einen temporä-ren zentralvenösen Katheter hämodialy-siert und dann über die Nierenersatzthe-rapien aufgeklärt. Es wurde allerdings in diesen Informationsgesprächen betont, dass aufgrund des bei HD über einen tun-nelierten Zentralvenenkatheter erhöhten Risikos für septische Komplikationen die PD in dieser Situation die Behandlung er-ster Wahl sei. Von den 60 Patienten mit ungeplantem Dialysebeginn hatten 19 Pa-tienten medizinische Kontraindikationen für PD und wurde daher hämodialysiert. Von den 41 Patienten ohne medizinische Präferenz für eines der beiden Dialysever-fahren begannen 34 Patienten mit PD, aber nur 7 Patienten mit HD. In einer mul-tivariaten Analyse unter Berücksichtigung der Co-Morbidität hatte das Dialysever-fahren keinen Einfluss auf die Mortalität dieser Patienten.

Fazit

Zusammenfassend zeigen diese Beispiele, dass bei Patienten mit termi-naler Niereninsuffizienz aufgrund neue-rer Daten mehrere Möglichkeiten beste-hen, das Indikationsspektrum für PD zu erweitern. ■

24-Stunden-Blutdruckmonitoring

Goldstandard für Therapie-Einstellung, -Kontrolle und Prognose

Robert Zweiker, Klinische Abteilung für Kardiologie, Universitätsklinik für Innere Medizin, Medizinische Universität Graz

Das ambulante Blutdruckmonito-ring stellt den mittlerweile etablierten Goldstandard von Seiten der Blutdruck-messung für Diagnose, Therapiekontrolle und Prognosebeurteilung des Hypertoni-kers dar. Die Datenlage betreffend die Normalwerte und die Therapieziele wird immer konsistenter. So befassen sich mitt-lerweile Empfehlungen von allen großen hypertensiologischen Gesellschaften mit dieser Methode. Die österreichische Ge-sellschaft für Hypertensiologie hat unter der Ägide des Präsidenten Prof. Dr. J. Slany eine Übersicht über den derzeitigen Stand der Blutdruckbeurteilung durch die ver-schiedenen Messmethoden erstellt (Tab. 1),

der in Kürze im Journal für Hypertonie publiziert werden wird.

In der Folge wird auf die derzeit gül-tigen Empfehlungen für das ambulante Blutdruckmonitoring eingegangen.

Warum 24 h-Messung?

Neue, immer zahlreicher werdende Studienergebnisse zeigen, dass alternati-ve Messformen zur Blutdruckbeurteilung wie die Selbstmessung, aber besonders das ambulante Blutdruckmonitoring ei-nen Ausweg für Schwachstellen in der Ri-sikostratifizierung und auch der Therapie-kontrolle unserer Patienten anbieten. Der

Goldstandard der Blutdruckmessung – die invasive arterielle Messung – findet aus verständlichen Gründen nur auf Intensiv-stationen, Katheter- oder Forschungsla-bors Anwendung. Mittels des ambulanten Blutdruckmonitorings ist jedoch eine ex-zellente nichtinvasive Annäherung an diesen Goldstandard möglich. Zahlreiche Vergleichsuntersuchungen betreffend die prognostische Aussagekraft für den indi-viduellen Hypertoniker sowohl ohne als auch mit Therapie zeigen überlegene Er-gebnisse für verschiedenste Parameter des ambulanten Monitorings im Vergleich zu Ergebnissen der Gelegenheitsmessung. Vorteilhaft ist nicht nur die Abbildung der


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Blutdrucksituation außerhalb der Ordina-tion/Ambulanz/Klinik, sondern auch die Darstellung des zirkadianen Blutdruck-rhythmus sowie der als immer wichtiger erkannten Blutdruckwerte während der Nachtstunden.

Technik des ambulanten Blut-druckmonitorings

Für das ambulante Monitoring des Blutdrucks stehen zahlreiche, gut vali-dierte Geräte zur Verfügung. Eine aktuelle Liste der geprüften Erzeugnisse findet sich unter der regelmäßig gewarteten Home-page www.dableducational.org. Als Blut-druckmesstechnik wird im Allgemeinen die oszillometrische Messung angewandt, die den Nachteil einer exakten Positionie-rung eines Mikrophons über der Arteria brachialis, das bei auskultatorisch arbei-tenden Geräten notwendig ist, überflüssig macht. Eine Programmierung über den PC ist ebenso selbstverständlich wie eine Integration der Ergebnisse in diverse Ärzte-Software-Produkte. Zumindest 75 % der Messungen sollten innerhalb eines Messzeitraums auswertbar sein. Ein Tage-buch ist zur Zuordnung von Aktivitäts- und Ruhezeiten sowie zur Feststellung der Schlafphase hilfreich. Weiters sollte der Zeitpunkt der Medikamenteneinnahme exakt nachvollziehbar sein.

Einstellung des Gerätes

Blutdruckmessungen sollten wäh-rend der 24-stündigen Messperiode so häufig wie möglich stattfinden. Eine Pro-grammierung in 15-minütigen Intervallen während der Wach- bzw. 30 Minuten wäh-rend der Schlafenszeit hat sich bewährt. Keinesfalls sollte während der Nachtstun-den ein längeres Intervall eingestellt wer-den, da eine kontinuierlich zunehmende Anzahl an Studien und Metaanalysen die besondere prognostische Bedeutung des nächtlichen Blutdrucks unterstreicht. Der häufig vorgebrachte Einwand, die Störung

des Schlafes durch das Aufpumpen der Manschette würde die Aussagekraft ver-fälschen, wird durch Studienergebnisse konterkariert, die eine ausreichende Aus-sage über die Höhe des nächtlichen Blut-drucks bei allen Patienten möglich ma-chen, die nicht mehr als 2 Stunden Schlafdefizit im Vergleich zu einer Nacht ohne Ambulantes Blutdruck-Monitoring (ABDM) aufweisen. Dies trifft bei > 85 % der untersuchten Patienten zu. Als Defini-tion für das Nacht- bzw. Tagesintervall kann das Tagebuch herangezogen wer-den. Alternativ dazu können fixe Zeitin-tervalle programmiert werden, in denen mit einer hohen Wahrscheinlichkeit da-von ausgegangen werden kann, dass der Patient wach ist (9:00–21:00 Uhr) und eine Schlafperiode von 1:00–6:00 Uhr. Nachtei-lig bei der nicht an den Tagesablauf des Einzelpatienten angepassten Program-mierung ist die Tatsache, dass eventuelle White-Coat-Effekte (situative Blutdru-ckerhöhungen) oder der early morning surge (Anstiegssteilheit des Blutdrucks in den frühen Morgenstunden unmittelbar nach dem Aufwachen) nicht erfasst wer-den, da die genaue Erfassung des Tätig-keitsprofils sowie der Schlafensphase für diese Berechnungen unumgänglich ist. Eine Erfassung über die Analyse des 24-Stunden-Profils (zum Beispiel Herzfre-quenzabfall als Marker für die Schlafpha-se) ist aber auch bei Verwendung von ei-ner Standardprogrammierung ohne

Zuschnitt auf den individuellen Patienten möglich.

Normalwerte bei 24 h-Blutdruck-untersuchungen

Der Bereich der Normalität in am-bulanten 24-Stunden-Blutdruckprofilen ist arbiträr. Eine Reihe von verschiedenen Ansätzen zur Definition der exakten Nor-malwerte wurde bereits durchgeführt. Si-cher ist, dass die Normalwerte deutlich unter den Grenzen für die Ordinations-messung zu liegen kommen. Der Tages-mittelwert sollte < 135/< 85 mmHg liegen (optimal < 130/< 80), der Nachtmittelwert < 120/< 70 (optimal < 115/< 65). Der 24-h-Mittelwert wird < 130/< 80 mmHg als nor-mal definiert. Eine besondere Bedeutung sowohl zur Risikostratifizierung als auch zur Diagnose einer möglichen sekundär-en Hypertonie kommt der zirkadianen Rhythmik des Blutdrucks zu. Unterschie-den wird das normale Verhalten von in der Abbildung 1 beschriebenen Abwei-chungen.

ZUM AUTORAo. Univ.-Prof. Dr. Robert Zweiker

Klinische Abteilung für KardiologieUniversitätsklinik für Innere MedizinMedizinsche Universität GrazAuenbruggerplatz 158036 GrazFax: ++43/316/385-3733E-Mail: [email protected]

Abb. 1: Definition der Abweichungen des zirkadianen Blutdruckprofiles von der Norm = Dipping. Verwendet wird vor allem der systolische Blutdruck zur Einteilung der verschiedenen Dipping-Kategorien. Wichtig ist, die Berechnung des Nacht-RR möglichst exakt auf die Schlafenszeit zu beziehen

Tab. 1: Normalwertgrenzen für verschiedene Blutdruckmessver-fahren, adaptiert nach den ESH/ESC-Guidelines 2007

Messverfahren Blutdruck

Ordinations-Messung 140/90

Ambulante RR-Messung24-Stunden-RRTages-RRNacht-RR

125-130/80130-135/80-85115-120/65-70


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Nachtwerte besonders wichtig

Insbesondere eine fehlende Nacht-absenkung kann als Hinweis für das mög-liche Vorliegen einer sekundären Hyper-tonie gewertet werden. So sind das Schlaf-Apnoe-Syndrom sowie renale und zahlreiche endokrine Hypertonieformen typischerweise mit einem Non-Dipping des zirkadianen Blutdruckprofils verbun-den. Jedenfalls ist die überragende pro-gnostische Bedeutung des nächtlichen Blutdrucks sowohl bei behandelten als auch bei unbehandelten Patienten durch eine exzellente Datenlage abgesichert (Abb. 1). Zur Beurteilung der Höhe des nächtlichen Blutdrucks ist aber festzu-halten, dass hiermit die Blutdruckhöhe während der Schlafensphase gemeint ist und somit der Schlaf-Wachrhythmus des untersuchten Individuums für die Analy-se bekannt sein muss (z. B. Schichtar-beit). Weitere in ihrer Aussagekraft noch nicht abschließend beurteilbare Parame-ter der ambulanten Blutdruckmessung sind die Blutdruckvariabilität (angegeben Standardabweichung vom Mittelwert) sowie die morgendliche „Blutdruckauf-stockung“ (early morning surge). Defi-niert wird der letztgenannte Wert als Un-terschied zwischen den niedrigsten

Nachblutdruckwerten und dem Blut-druckmittel in den ersten beiden Wach-stunden. Ein möglicher direkter Zusam-menhang mit einem frühmorgendlich überschießenden Sympathikotonus er-klärt die schlechtere Prognose von Pati-enten mit einem early morning surge > 55 mmHg. Wie auch in der Ordinations- oder der Selbstmessung kann ein er-höhter Pulsdruck (> 53 mmHg Unter-schied zwischen systolischem und diastolischem RR-Wert) mit einer hö-heren kardiovaskulären Ereignisrate as-soziiert werden.

Indikationen für die 24-Stunden-Messung

Aufgrund der deutlich erhöhten Aussagekraft in diagnostischer und pro-gnostischer Hinsicht sollte keinem Hoch-druckpatienten die Durchführung einer 24-Stunden-Blutdruckmessung vorent-halten werden.

Gesicherte Indikationen bestehen für➧ Verdacht auf Weißkittelphänomen,➧ Verdacht auf nächtliche Hypertonie,➧ Verdacht auf maskierte Hypertonie,➧ Nachweis des nächtlichen Blutdruck-

verhaltens (zirkadiane Rhythmik),

➧ therapieresistente Hypertonie,➧ Hypertonie in der Schwangerschaft.

Potentielle Indikationen stellen dar➧ ältere Patienten,➧ Hinweise zur Therapieoptimierung,➧ Typ-1-Diabetiker,➧ Verdacht auf orthostatische Hypotonie,➧ autonome Dysfunktion,➧ Evaluation des frühmorgendlichen

Blutdruckanstieges,➧ Verdacht auf obstruktives Schlaf-

Apnoesyndrom mit Hypertonie.

Indikationen zur Reevaluierung mittels ABDM

Patienten mit Weißkittelhypertonie sollten zur Diagnosesicherung nach 3–6 Monaten neuerlich mittels ABDM unter-sucht werden. Wenn die Diagnose bestä-tigt wird, ist trotzdem mit einer Konversi-on zu einer therapiebedürftigen Hyper- tonie in 5–20 % der Fälle zu rechnen. Follow-up-Untersuchungen in 1- bis 2- jährigen Abständen sind daher empfeh-lenswert. Beispiel zur Verrechnung der ABDM mit der Stmk. Gebietskrankenkas-se siehe Tabelle 2. ■

Literatur beim Verfasser

Tab. 2: 24-h-Blutdruckmessung-Indikationen mit Verrechenbarkeit laut Vertrag mit der Stmk. Gebietskrankenkasse (2008)

a) Nicht klärbarer Hypertonieverdacht bei unzureichender Klärung eines Hypertonieverdachtes durch die Kombination von Sprechstunden- und Selbstmessung

b) Nachweis ausschließlich in der Nacht auftretender Blutdruckerhöhungen bei:

➧ sekundärer Hypertonie➧ Präeklampsie➧ Schlafapnoe➧ Hypertoner Herzhypertrophie

c) Neueinstellung und Therapiekontrolle bei Problempatienten unter antihypertensiver Therapie:

➧ bei Patienten mit diastolischem Blutdruck über 115 mm/Hg ➧ nach Schlaganfall, Herzinfarkt ➧ mit Herzinsuffizienz ➧ mit echokardiographisch festgestellter Linkshypertrophie ➧ mit Diabetes mellitus ➧ mit fehlender Rückbildung von Organschäden*) ➧ mit Wechselschichtdienst ➧ mit Symptomen von „Überbehandlung“ (z. B. unerklärbarer Schwindel)*)➧ zur Überprüfung von Wirkdauer und Dosisintervallen bei antihypertensiver Therapie*)➧ bei Schwangeren mit EPH-Gestose

Medizinische Erläuterungen: Untersuchungshäufigkeit:➧ einmal zur Diagnostik➧ ein- bis mehrmalige Kontrolluntersuchung(en) bei ungenügender medikamentöser Einstellung

*) Nur bei unzureichender Klärung durch die Kombination von Sprechstundenmessung und Selbstmessung



Stellenwert der Kalziumantagonisten in der Hochdrucktherapie

Bedeutung im Therapieplan höher anzusetzen

Peter Grüner, Bluthochdruckambulanz der Universitätsklinik für Innere Medizin 2, Kardiologie und internistische Intensivmedizin, Paracelsus Medizinische Privatuniversität, Salzburg

Die 2007 aktualisierten Leitlinien der Europäischen Hypertoniegesellschaft (ESH) haben immer stärker das Augen-merk auf die Erfassung des individuellen Risikos gelenkt, also den reinen Bedarf ei-ner Blutdrucknormalisierung insofern re-lativiert, als in Abhängigkeit vom kardio-vaskulären Gesamtrisiko manchmal auch ein initialer nichtmedikamentöser Thera-piebeginn durch Ausschöpfung der Allge-meinmaßnahmen für zumindest einen befristeten Zeitraum legitim ist, bevor dann eventuell eine zusätzliche Pharma-kotherapie (ACE-Hemmer, Angiotensin-rezeptorblocker, Kalziumkanalblocker, Thiaziddiuretika und Betablocker in der Primärtherapieempfehlung der ESH) eta-bliert wird. Gleichzeitig wird aber die un-bedingte Notwendigkeit einer exakten Untersuchung auf Begleiterkrankungen, subklinischen wie manifesten Zielorgan-schäden festgehalten. Interessanterweise zeigt sich dann wie zum Beispiel in der Trophy-Studie, in der Patienten mit einer Prähypertonie (systolisch 130-139 mmHg) mit einem Angiotensinrezeptorblocker versus Plazebo behandelt wurden, dass bei einer gründlichen weiteren Untersu-chung die eigentlich anfangs oberfläch-lich betrachtet gesunden Patienten be-trächtlich mit Risikofaktoren beladen waren (95 % der Studienteilnehmer hatten einen, 80 % zwei oder mehr und 31 % vier oder mehr kardiovaskuläre Risikofak-toren). Die Schlussfolgerung daraus ist dann doch für viele genau auf das Gesamt-risiko hin untersuchte Patienten der bal-

dige Beginn einer medikamentösen anti-hypertensiven Therapie in Abhängigkeit von eben dieser oft ungünstigeren Kon-stellation als eigentlich zuerst angenom-men.

Kalziumantagonisten/ACE-Hem-mer als first-line Therapie

Hier haben nun vor allem die Er-gebnisse der Ascot-Studie (Betablocker/Thiaziddiuretikum-basierte antihyperten-sive Therapie vermag Schlaganfälle mit weniger Effizienz zu senken als eine Kalzi-umantagonisten/ACE-Hemmer-basierte) den Stellenwert der Betablocker in der Bluthochdrucktherapie verändert, was sich auch in den Empfehlungen der Öster-reichischen Hypertoniegesellschaft wi-derspiegelt (wo diese aus dem Primärthe-rapievoschlag mit wenigen Ausnahmen entfernt wurden und damit dort dann ACE-Hemmer, Angitensinrezeptorblo-cker, Thiaziddiuretika, Kalziumkanalblo-cker empfohlen werden). Besonders die Kombination Betablocker plus Thiaziddiu- retikum bei Patienten mit einem metabo-lischen Syndrom oder einem hohen Risiko für die Entwicklung eines Diabetes melli-tus sollte vermieden werden. Natürlich muss auch kritisch angemerkt werden, dass die Rückstufung vor allem auf Ateno-loldaten beruht, die nun zur Verfügung stehenden vasodilatierenden Betablocker wie Nebivolol und Carvedilol dürften hier besser abschneiden. Die Epidemiologie der Stoffwechselerkrankungen, vor allem

im Zusammenhang mit dem Zunehmen bewegungsarmen Lebensstils, führt aber zu einem Anstieg dieser Patientenzahlen bei gemäß den Leitlinien, aber dann ein-geschränkter Substanzauswahl für den Primärtherapievorschlag, da diese wie eben erwähnt nicht primär auf Betablo-cker einzustellen sind, daneben sollte auch berücksichtigt werden, dass hoch-dosierte Thiazide ungünstige Stoffwech-seleffekte haben.

Mit Blick auf Zielorganschäden und Begleiterkrankungen

Damit kommen wir wieder der Be-deutung der Erfassung von subklinischen Zielorganschäden und Begleiterkran-kungen näher, um im Primärtherapievor-schlag der Hypertonie die für den Pati-enten geeignete Substanzgruppe zur Anwendung zu bringen. In Bezug auf sub-klinische Zielorganschäden wie Linksven-trikelhypertrophie, asymptomatische Ar-teriosklerose, aber auch zur Reduktion der Mikroalbuminurie neben ACE-Hem-mern und Angiotensinrezeptorblocker liegen gesicherte Indikationen für die Di-hydropyridinkalziumantagonisten wie auch bereits bestehende Vorerkrankungen wie PAVK oder zerebraler Insult vor. Die verbleibende Bedeutung der Nichtdihy-dropyridinkalziumantagonisten (also der Verapamiltyp) liegt noch in der Frequenz-kontrolle des permanenten Vorhofflim-merns bei bestehender Hypertonie, als zusätzliche weiter Indikation dieses Kalzi-umantagonistentyps verbleibt noch der Beginn einer Kalziumantagonistenthera-pie beim Niereninsuffizienten, um dann nach Einpendeln des Druckgleichge-wichtes zwischen Vas afferens und effe-rens auf einen Dipyridintyp umgestellt zu werden. Einen besonderen Stellenwert haben die Kalziumantagonisten in der Be-handlung der isoliert systolischen Hyper-tonie, also der bei der älteren Bevölkerung häufigen Form, wo durch den Verlust der Gefäßwandelastizität der systolische Blut-druck erhöht ist, der diastolische aber

ZUM AUTOR

OA Dr. Peter GrünerUniversitätsklinik für Innere Medizin 2Kardiologie und internistische IntensivmedizinParacelsus Medizinische PrivatuniversitätMüllner Hauptstraße 485020 SalzburgFax: +43/662/4482-4111E-Mail: [email protected]


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normal bis erniedrigt, was sich in einem erhöhten Pulsdruck, also der Differenz zwischen systolischem und diastolischem Blutdruck, äußert. Es besteht Evidenz da-für, dass sowohl ein hoher Pulsdruck als auch ein sehr niedriger diastolischer Blut-druck prognoseverschlechternd ist. Eine ganz andere Patientengruppe, nämlich die der Schwangerschafthypertoniker- innen, spricht bei gegebener Medikamen-tensicherheit (wiewohl in der Fachinfor-mation häufig anders dargestellt) auf eine Dihydropyridinkalziumantagonisten- therapie gut an, fallweise unter Ergänzung eines Betablockers zur Frequenzkontrolle. Ebenso ist das bei bestehender Hyperto-nie und Kinderwunsch empfehlenswert, da hier wegen möglicher Teratogenität die Hemmer des Renin-Angiotensinsystems abgesetzt werden müssen. Die schwarze

Bevölkerung zeigt ebenso ein gutes An-sprechen auf eine Kalziumantagonisten-therapie.

Additive Wirkungen der Kombina-tionstherapie

Betrachtet man die Zielwerterrei-chung in großen Studien genau, so fällt auf, dass eine Blutdruckkontrolle in vielen Fällen mit einer Monotherapie nicht ge-lingt. Dies zeigt sich auch in einer Meta-analyse über die absolute Blutdrucksen-kung (Baguet, Am J Cardiovasc Drugs 2005). Im Vergleich der einzelnen Sub-stanzgruppen zeigt sich, dass es auch bei maximaler Dosierung der einzelnen Anti-hypertensiva nur zu einer Absenkung zwi-schen 12 und 22 mmHg systolisch kommt, wobei hier die Kalziumantagonisten ne-

ben den Thiaziddiuretika am potentesten sind. Damit ist klar, dass in der Mehrzahl der Behandlungen eine Monotherapie nicht ausreicht und eine Kombinations-therapie etabliert werden muss. Durch eine geeignete Auswahl der Kombinati-onspartner potenziert sich der antihyper-tensive Effekt. Einen besonderen Stellen-wert nimmt hier wiederum der Kalziumantagonist ein, da sich die Anzahl der am Markt verfügbaren Fixkombinati-onen mit diesen laufend vergrößert, si-cherlich auch in Umsetzung der oben er-wähnten Erkenntnisse um die bis dahin führenden Thiaziddiuretika (Abb. 1 und 2). ■

Abb. 1:Schema der Initial- und Folgetherapie, das additive Wirkungen berücksichtigt

Abb. 2:Schema der unterschiedlichen Substanzgrup-pen und ihrer sinnvollen Kombination

Nierenerkrankungen – nicht-traditionelle Risikofaktoren

Die Bedeutung des Mineral- und Knochenhaushalts

Markus Ketteler, Medizinische Klinik III, Coburg

Es ist seit vielen Jahren bekannt, dass die massive Übersterblichkeit von niereninsuffizienten und insbesondere von dialysepflichtigen Patienten nicht al-leine durch eine erhöhte Inzidenz oder Prävalenz traditioneller Risikofaktoren wie Hypercholesterinämie, Hypertonie oder das Rauchen erklärbar ist. Zahlreiche zusätzlich relevante Faktoren wurden in den vergangenen etwa 10 Jahren identifi-

ziert und postuliert, wie z. B. der Malnutri-tion-Inflammation-Atherosklerose(MIA)-Komplex, die renale Anämie oder exazerbierter oxidativer Stress. Erst in den letzten Jahren sind auch Störungen im Mi-neral- und Knochenhaushalt wie die Hy-perphosphatämie und der sekundäre Hy-perparathyreoidismus diesbezüglich in den Fokus geraten, die gegenwärtige Da-tenlage stellt sich wie folgt dar.

Kalzium und Phosphat

Eine Reihe von großen epidemiolo-gischen Studien haben sich mit der Risi-koprädiktion von mit dem Mineral- und Knochenhaushalt assoziierten bioche-mischen Parametern wie Phosphat, Kalzi-um, Kalzium x Phosphat-Produkt, Parat-hormon (PTH) und Alkalischer Phosphatase bei Patienten mit chro-



nischer Niereninsuffizienz beschäftigt. Vor allem das Vorliegen einer Hyperphos-phatämie konnte unisono als potenter un-abhängiger Risikofaktor für die erhöhte Mortalität von Dialysepatienten identifi-zieren werden. Block et al. hatten bei-spielsweise 2004 errechnet, dass in einem Kollektiv von über 40.000 Hämodialyse-patienten etwa 12 % der Todesursachen alleine durch den Faktor Hyperphosphat-ämie erklärt werden konnten. Kesten-baum et al. konnten zudem eindeutige Assoziationen zwischen Hyperphosphat-ämie und Mortalität auch bei Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz im Stadium CKD 4 nachweisen. Hyperkalz-ämie stellte sich bei diesen Analysen bei

Hämodialysepatienten auch als Risikofak-tor heraus, mit einer allerdings weniger eindrücklichen Korrelation als erhöhte Phosphatwerte.

PTH und Alkalische Phosphatase

Bezüglich der PTH-Werte zeigte sich, dass lediglich Extremwerte (ca. < 100 oder > 800 pg/ml für intaktes PTH) prädik-tiv für eine reduzierte Überlebenswahr-scheinlichkeit waren. Neuere Analysen, beispielsweise kürzlich publizierte 3-Jah-resdaten von 73.960 Patienten des ameri-kanischen DaVita-Dialyseregisters, wei-sen auf eine klare Risikoprädiktion durch erhöhte Serumwerte der Alkalischen

Phosphatase (AP) hin. Diese Ergebnisse könnten dahingehend interpretiert wer-den, dass eher der biologisch erhöhte Knochenumsatz risikoassoziiert ist als die reine Betrachtung der PTH-Werte. Vor dem Hintergrund der zuletzt festgestell-ten hohen Inter-Assay-Variabilität der PTH-Messungen und der schlechten Kor-relation von PTH-Werten mit bioptisch gesichertem Knochenumsatz in einem PTH-Bereich von etwa 200 bis 600 pg/l er-geben diese Resultate einen Sinn.

FGF23

Einem erst in den vergangenen 3 Jahren mehr im Detail verstandenen zen-tralen Regulationssystem des Phosphat-haushalts entspricht die Fibroblast-Growth-Factor-23 (FGF-23) / Klotho- Achse. FGF-23 ist ein prototypisches phosphatregulierendes Protein (Phospha-tonin), welches als Kerneffekte eine Phos-phaturie und eine Suppression der Syn-these von 1,25-(OH)2-Vitamin D3 bewirkt. Klotho wirkt als Ko-Rezeptor des FGF-Re-zeptors. Überexpression von FGF-23 in transgenen Tieren verursacht somit Hy-pophosphatämie, einen sekundären Hy-perparathyreoidismus, Osteomalazie bzw. Rachitis, eine FGF-23-Defizienz in Knock-out-Tieren führt umgekehrt zur Hyper-phosphatämie, Hypervitaminose D sowie zu Weichteil-, Organ- und Gefäßkalzifika-tionen. Klinische FGF-23-assoziierte Krankheitsbilder sind beispielsweise alle Formen der hypophosphatämischen Ra-chitis (FGF-23-Überschuss) und die fami-liäre tumorale Kalzinose (FGF-23-Defizi-enz). Bei der Niereninsuffizienz ist das FGF-23/Klotho-System wahrscheinlich dafür verantwortlich, dass eine frühe bzw. profunde Hyperphosphatämie in den Sta-dien CKD 3-4 verhindert wird. FGF-23-Spiegel scheinen in diesen Stadien anzu-steigen und wirken dann einerseits selbst phosphaturisch, andererseits unter- stützen sie über die verminderte 1-α-Hydroxylierung von 25-OH-Vitamin D die frühe Induktion eines sekundären Hyperparathyreoidismus. Das erhöhte Parathormon bewirkt dann wiederum selbst eine Verstärkung der Phosphaturie. Störungen dieses Regelsystems könnten somit frühzeitige Auswirkungen auf die Phosphathomöostase haben und eine si-gnifikante pathophysiologische Rolle in der Entstehung von Knochenschäden und Gefäßverkalkungen in den Prädialysesta-dien spielen. Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz weisen massiv erhöhte Serum-FGF23-Konzentrationen auf, die

ZUM AUTORChefarzt Prof. Dr. Markus Ketteler

Medizinische Klinik IIIKlinikum CoburgKetschendorfer Straße 3396450 CoburgDeutschlandFax: ++49/9561/249612E-Mail: [email protected]

Tab. 1: Nicht-traditionelle Risikofaktoren aus dem Bereich des Mineral- und Knochenhaushalts bei chronischer Niereninsuffizi-enz („Chronic Kidney Disease – Mineral and Bone Disorders“ = CKD-MBD) – Daten aus epidemiologischen Beobachtungsstu-dien

Mortalitätsassoziation Population

Hyperphosphatämie Dialyse, CKD 4 (Normalpopulation)

Hypophosphatämie Dialyse

Hyperkalzämie Dialyse

Erhöhtes Kalzium x Phosphat-Produkt Dialyse

iPTH > (600 –) 800 pg/ml ( ) Dialyse

iPTH < 100 pg/ml ( ) Dialyse

Erhöhte Alkalische Phosphatase Dialyse

FGF23 Dialyse

Therapie mit aktiven Vitamin D-Analoga (vs. keine Therapie) Dialyse

Sevelamer-Therapie (vs. Therapie mit Kalzium-haltigen PB*)

bzw. +/- Dialyse

Fetuin-A Dialyse

* PB = Phosphatbinder

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beiträge

teilweise mehr als 1.000-fach über den Werten innerhalb einer Normalpopulati-on liegen. Eine ganz aktuelle epidemiolo-gische Studie von Gutierrez et al. zeigt eine signifikante positive Assoziation zwi-schen hohen FGF23-Werten und Mortali-tät in einer großen Dialysepopulation an. Welche biologischen Wirkungen FGF23 nach dem Totalversagen der Nieren an anderen Organsystemen verursacht, ist allerdings noch unklar.

Fetuin-A

Ein Mangel des systemischen Ver-kalkungsinhibitors Fetuin-A wurde in den vergangenen 5 Jahren in zahlreichen Dia-lysekollektiven ebenfalls als kardiovasku-lärer Risikofaktor identifiziert und konnte außerdem mit Kalziphylaxie-Epsioden as-soziiert werden. In weiteren Studien konnten zudem inverse Assoziationen zwischen Fetuin-A-Serumkonzentrati-onen und kardiovaskulärem Verkalkungs-grad beobachtet werden. Die Mortali-tätsassoziation scheint dabei nach

gegenwärtiger Datenlage dialysespezi-fisch zu sein, da sie sich zumindest bei nierengesunden Populationen bzw. bei Patienten mit früher und fortgeschrittener chronischer Niereninsuffizienz nicht so bestätigen lässt. Diese scheinbare Diskre-panz könnte erklärbar sein durch den hö-heren chronischen Inflammationsgrad (Fetuin-A ist ein negatives Akutphasepro-tein) an der Dialyse oder durch den fort-geschritteneren Verkalkungsgrad von Dia-lysepatienten (durch Deposition an Verkalkungsarealen könnte ein Verbrauch und eine konsekutive Syntheseerschöp-fung entstehen). Diese Hypothesen sind jedoch derzeit noch unbewiesen.

Gewichtung der nicht traditionellen Risikofaktoren

Letztlich erklären Dysregulationen des Mineral- und Knochenhaushalts po-tentiell einen signifikanten Anteil der Übersterblichkeit von Patienten mit Nie-reninsuffizienz (Tab. 1). Prospektive Stu-dien, die beweisen, dass Korrekturen der

entsprechenden Biomarker (z. B. Phos-phat, FGF23, AP, Fetuin-A) zu einem ver-besserten Überleben führen, stehen je-doch noch aus. ■

1. Block GA, Klassen PS, Lazarus JM, Ofsthun N, Lowrie EG, Chertow GM. Mineral metabolism, mortality, and morbidity in maintenance hemodialysis. J Am Soc Nephrol 2004;15:2208-22182. Kestenbaum B, Sampson JN, Rudser KD, Patterson DJ, Seliger SL, Young B, Sherrard DJ, Andress DL. Serum phosphate levels and mortality risk among people with chronic kidney disease. J Am Soc Nephrol 2005;16:520-5283. Regidor DL, Kovesdy CP, Mehrotra R, Rambod M, Jing J, McAllister CJ, Van Wyck D, Kopple JD, Kalantar-Zadeh K. Serum Alkaline Phosphatase Predicts Mortality among Maintenance Hemodialysis Patients. J Am Soc Nephrol 2008 Jul 30. [Epub ahead of print]4. Gutiérrez OM, Mannstadt M, Isakova T, Rauh-Hain JA, Tamez H, Shah A, Smith K, Lee H, Thadhani R, Jüppner H, Wolf M. Fibroblast growth factor 23 and mortality among patients undergoing hemodialysis. N Engl J Med 2008;359:584-925. Ketteler M, Schlieper G, Floege J. Hypertension Calcification and cardiovascu-lar health: new insights into an old phenomenon. Hypertension 2006;47:1027-34

LITERATUR

Epidemiologie der chronischen Nierenerkrankungen

Niereninsuffizienz – eine medizinische, organisatorische und wirtschaftliche Herausforderung

Reinhard Kramar, Abteilung für Innere Medizin III, Nephrologie und Dialyse, Klinikum Wels-Grieskirchen

Weltweit nehmen chronische Nie-renerkrankungen, die zur Nierenersatz-therapie führen, zu. Der Anstieg hat in ei-nigen Ländern das Ausmaß einer Pandemie angenommen. Weltweit er-hielten 2005 etwa 1,9 Millionen Menschen eine chronische Nierenersatztherapie. Etwa 1,4 Millionen Menschen sind von ei-ner Dialysebehandlung abhängig und etwa 500.000 leben mit einem funktionie-renden Transplantat. Durch die mit der Behandlung einhergehenden Kosten wer-den chronische Nierenerkrankungen zu einem globalen Gesundheitsproblem. Die Erkrankung kann mit einfachen Laborun-tersuchungen entdeckt werden. Mit einer adäquaten Behandlung könnte in vielen

Fällen der Verlauf der Nierenerkrankung verlangsamt, Komplikationen, die mit chronischen Nierenerkrankungen einher-gehen, verhindert oder verzögert und das Risiko kardio-vaskulärer Ereignisse redu-ziert werden.

In den meisten Ländern der Erde gehen die Infektionskrankheiten zurück und nehmen chronisch degenerative Er-krankungen zu, zu denen auch die chro-nische Niereninsuffizienz zählt. Diese Än-derung ist nicht alleine auf eine bessere Ernährung oder die erfolgreiche Infekti-onskontrolle zurück zu führen. Die Zu-nahme chronisch degenerativer Erkran-kungen wird begünstigt durch eine zunehmende Überalterung der Bevölke-

rung, durch eine scheinbar unaufhalt-same Zunahme der Adipositas und durch eine weltweite Zunahme des Typ-2-Dia-betes. Diese drei Faktoren sind auch Risi-kofaktoren für die Entstehung einer chro-nischen Niereninsuffizienz.

Bereits 10 % haben chronische Niereneinschränkungen

Bevölkerungsstudien in verschie-denen Industrieländern haben ergeben, dass etwa 10 % der Bevölkerung an einer chronischen Einschränkung der Nieren-funktion leiden. Daten aus Norwegen, dem Fürstentum Liechtenstein sowie der Lombardei haben gezeigt, dass diese pri-



mär in den USA erhobenen Daten auch auf europäische Länder übertragbar sind. Kinder und Jugendliche sind seltener be-troffen als ältere Erwachsene. Im Kindes- und Jugendalter sind es meistens angebo-rene Störungen, die zu einer Beein- trächtigung der Nierenfunktion führen. Familiäre Häufungen von Nierenerkran-kungen legen jedoch die Vermutung nahe, dass Erbfaktoren und eine genetische Ver-anlagung bei der Krankheitsentstehung eine Rolle spielen. Auch in der europä-ischen Union wurde das Problem der wachsenden Zahl von Nierenerkran-kungen als ein vordringliches Gesund-heitsproblem erkannt und beim letzten Aufruf am 3. September 2008 zum FP7-Health-2009 („Seventh Framework Pro-gramme for Research“) 12 Millionen Euro für Projekte zur Verfügung gestellt, die sich mit der Erforschung von zellulären und molekularen Mechanismen bei der Entstehung von Nierenerkrankungen aus-einandersetzen. Damit soll die Entwick-lung von neuen einfachen Biomarkern zur Erkennung von Störungen der Nieren-funktion gefördert werden.

Auch die unterschiedlichen Pro-gressionsfaktoren sind derzeit Gegen-stand von Untersuchungen. Nur die we-nigsten Patienten aus den Stadien 1-4 werden auch dialysepflichtig. Es gibt über-

zeugende Daten, die zeigen, dass chro-nisch Nierenkranke ein 10- bis 30-fach höheres Risiko für kardio-vaskuläre Er-krankungen haben als nicht Nierenkran-ke. Patienten mit einer chronischen Nie-renerkrankung sterben wesentlich häufiger an kardio-vaskulären Erkran-kungen als dass sie dialysepflichtig wer-den.

Epidemiologische Basisdaten

In den meisten Industriestaaten hat die kumulative Inzidenz der terminalen Niereninsuffizienz, dem Verhältnis von Neuerkrankungen zur Gesamtbevölke-rung pro Million Einwohner (pmp), einen Höhepunkt erreicht. Es bestehen gewal-tige Unterschiede zwischen Ländern mit unterschiedlichem ethnischem und gene-tischem Hintergrund. Die Inzidenz betrug 2005 in den USA 351 pmp. Noch wesent-lich höher war sie in einigen asiatischen Staaten, wie zum Beispiel in Taiwan mit 404 pmp. In Europa liegen die Inzidenzen hingegen konstant niedriger, zwischen 67 in Island und 203 in Deutschland. Die In-zidenz betrug in Österreich 2007: 154 Pati-enten pmp. Die unterschiedlichen Inzi-denzen sind teilweise durch die unterschiedliche Ausprägung des Diabe-tes mellitus in der Bevölkerung erklärbar.

Für die Inzidenz können verantwortlich sein: Unterschiede in den genetischen Anlagen, im Zugang zum Gesundheitssy-stem, in der Ausstattung mit ausrei-

chenden Behandlungseinrichtungen, im Kostenersatz und im Erkennen der Er-krankung um nur einige zu nennen. In den meisten Schwellen- und Entwick-lungsländern bestehen noch erhebliche Defizite bei der Anzahl und Ausstattung von Versorgungseinrichtungen.

Stetig steigende Zahl der Betrof-fenen

Die Prävalenz (Patienten mit beste-hender Erkrankung jeweils am Jahresen-de) ist im Gegensatz zur Inzidenz in fast allen Staaten konstant steigend. Die Prä-valenz beträgt in einigen Ländern bereits mehr als 1.000 Patienten pro Million Ein-wohner. Ausgehend vom Basisjahr 2000 beträgt die jährliche Zunahme der Präva-

ZUM AUTOR

Prim. MR Dr. Reinhard KramarAbteilung für Innere Medizin IIINephrologie und DialyseKlinikum Wels-GrieskirchenGrieskirchnerstraße 424600 WelsFax: +43/7242/415-3993E-Mail: [email protected]

Abb. 2:Inzidenz der chronischen Nierenersatztherapie in Österreich, 2007, stratifiziert nach Wohnbundesland (Quelle: ÖDTR 2008)

Abb. 1:Entwicklung von Inzidenz und Prävalenz der chronischen Nierenersatztherapie in Österreich von 2000 bis 2007 (Quelle: ÖDTR 2008)

Tab. 1: Inzidenz und Prävalenz der Nierenersatztherapie in ausgewählten Ländern 2005 (Quelle: USRDS, ADR 2007, ÖDTR 2008)


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lenz derzeit in Österreich etwa 4,8 %. Dies führt dazu, dass in den nächsten 10 Jahren um etwa 50 % mehr Dialyseplätze benöti-gt werden als heute zur Verfügung stehen. Trotz stagnierender Inzidenz ist der konti-nuierliche Anstieg der Prävalenz auf ver-besserte Behandlungsmöglichkeiten und auch ein verbessertes outcome bei den komplizierenden Begleiterkrankungen

zurückzuführen. Die stei-gende Lebenserwartung der Patienten mit Nieren-ersatztherapie führt zum Anstieg der Prävalenz.

Zwischen den ein-zelnen österreichischen Bundesländern gibt es er-hebliche Unterschiede sowohl der Inzidenz wie auch der Prävalenz der chronischen Nierener-satztherapie. Die nied-rigste Prävalenz hat das Bundesland Salzburg mit 778 pmp und die höchste

hat Kärnten mit 1.045 pmp.

Bedarfsorientierte Versorgung der österreichischen Bevölkerung

Die erheblichen Unterschiede in Österreich können nicht alleine auf die unterschiedliche Prävalenz des Diabetes

mellitus zurückgeführt werden. Zwischen den einzelnen Bundesländern bestehen auch erhebliche strukturelle Unter-schiede. Zusätzlich zu einer flächen-deckenden Versorgung der österrei-chischen Bevölkerung mit Dialyseplätzen muss eine ausreichende Ausstattung des Landes mit Referenzzentren für Nephro-logie gewährleistet sein. Ein Referenzzen-trum sollte dabei für 500.000–700.000 Ein-wohner als eigenständige bettenführende Abteilung rund um die Uhr aufnahmebe-reit sein und für komplexe nephrologische Fälle eine ausreichende Bettenkapazität zur Verfügung haben.

Gemeinsam mit den Dialyseein-richtungen innerhalb der Versorgungsre-gionen sollen die Referenzzentren die Versorgung auf fachärztlichem Niveau si-cherstellen und für alle Belange der Prä-vention chronischer Nierenerkrankungen sowie auch für die Aus- und Weiterbil-dung von Nephrologen und Fachpersonal verantwortlich sein. ■

Abb. 3:Prävalenz der chronischen Nierenersatztherapie in Österreich, 2007, stratifiziert nach Wohnbundesland (Quelle: ÖDTR 2008)

Lupus und Vaskulitis

Update 2008

Irmgard Neumann, 6. Medizinische Abteilung mit Nephrologie und Dialyse, Wilhelminenspital der Stadt Wien

Die ANCA-assoziierte Vaskulitis als primäre Vaskulitis der kleinsten Gefäße umfasst die Krankheitsbilder der miko-skopische Polyangiitis, der Wegener’- sche Granulomatose sowie des Churg Strauss Syndroms.

Die Therapieplanung dieser Pati-enten setzt sich aus zwei Komponenten zusammen:1) aus der Evaluierung von Organbeteili-

gung und Krankheitsausmaß (lokali-siert, „early systemic“, generalisiert, „severe“) und

2) aus der Etablierung einer Remissions-Induktionstherapie und einer weniger toxischen Remissions-Erhaltungsthe-rapie. Ein weiteres Ziel ist es, die Re-lapse-Rate möglichst nieder zu halten.

ANCA-Vaskulitis

Derzeit besteht die Standardthera-pie einer generalisierten Beteiligung, ins-

besondere auch der renalen und/oder pulmonalen Beteiligung, aus einer Induk-tionstherapie mit Cyclophosphamid (CYC) und nach Erreichen einer Remissi-on (meist nach 3–6 Monten) aus einer Er-haltungstherapie mit Azathioprim (AZA) (CYCAZAREM, Jayne, NEJM 2003). Aus zahlreichen klinischen Beobachtungen und Pilotversuchen hat sich an Stelle von AZA auch Mycophenolat Mofetil (MMF) als sehr effektiv, möglicherweise sogar po-tenter, erwiesen. In einer nun von der Eu-ropean Vasculitis Study Group (EUVAS) lancierten Mulitcenterstudie wird MMF nun als Alternativsubstanz zu CYC zur Re-missionsinduktion evaluiert (Patienten mit höhergradig eingeschränkter Nieren-funktion ausgeschlossen).

Patienten, die sich mit dialyse-pflichtigem Nierenversagen als Ausdruck der nekrotisierenden crescentic Glomeru-lonephritis präsentieren, profitieren von einer zusätzlich zu CYC durchgeführten

Plasmaseparation hinsichtlich der renalen recovery (MEPEX-Trial). Darüber hinaus wurde auch in klinischen Beobachtungen ein günstiger Effekt der Plasmaseparation bei Lungenblutungen beschrieben.

Wenngleich unter Standardtherapie heute eine Remissionsrate in bis zu 80 % erreicht wird, so sind bis zu 20 % der Pati-enten therapierefraktär, bis zu 50 % relap-sieren. Darüber hinaus stellen immer häufiger beobachtete lange Krankheits-verläufe eine neue Herausforderung dar: hohe kumulative CYC-Dosen, die Toxizi-tät und Langzeit-Nebenwirkungen vor allem von CYC und Steroiden, erhöhen den Bedarf nach neuen therapeutischen Optionen. Neben MMF werden derzeit auch hohe Erwartungen auf Biologica ge-setzt. B-Zellen spielen eine zentrale Rolle bei Autoimmunerkrankungen (APC, T-Zell-Aktivierung/Autoreaktivität, [auto] AK-Produktion u.v.a.). Rituximab (RTX) ist ein monoklonaler AK, der an B-Zellen



bindet (anti-CD20) und periphere B-Zel-len für etwa 4-12 Monate depletiert. RTX hat sich in mehreren klinischen Beobach-tungen sowohl zu Behandlung von Pati-enten mit therapierefraktärer ANCA-Vas-kulitis (> 100 Patienten) als auch bei therapierefraktärem SLE (> 400 Patienten) als erstaunlich effektiv erwiesen. Es liegen jedoch keine Ergebnisse kontrollierter Studien vor. Wenngleich RTX gut toleriert wird, so muss insbesondere in Kombinati-on mit anderen Immunsuppressiva / Ste-roiden auf das erhöhte Infektions-Risiko („seltene neue“ Infektionen?, Reaktivie-rungen) aufmerksam gemacht werden.

Systemischer Lupus Erythemato-sus

Analog zur ANCA-Vaskulitits richtet sich auch beim Systemischen Lupus Ery-thematosus (SLE) die Therapie nach der Schwere und der Art des Organbefalls. Die renale Beteiligung stellt ebenso einen ent-scheidenden prognostischen Faktor dar, wobei hier die histologische Klassifikation der Lupusnephritis (LN) für das weitere therapeutische Management entschei-dend ist. Die Durchführung einer Nieren-biopsie und die Diskussion der Histologie sind daher unerlässlich.

Lupusnephritis

Die LN I und II bedürfen keiner spezifischen Therapie, jedoch einer regel-mäßigen (nephrologischen) Kontrolle, da sie jederzeit in eine andere LN übergehen können. Die LN VI ist durch so hohe Chro-nizität charakterisiert, dass in der Regel kein Benefit einer Immunsuppression zu erwarten ist und die Vorbereitung zur Nie-renersatztherapie im Vordergrund steht.

Für die LN V bleibt die optimale Therapie bis dato unklar. Asymptoma-tische, nicht-nephrotische Patienten wei-sen eine günstigere Prognose auf. Gene-rell wird ein Ansprechen auf Immunsuppressiva berichtet, wobei keine kontrollierten Studien vorliegen (Steroide+AZA, Chlorambuzil, CYC, MMF). Austin et al. konnten eine Verbes-serung der Remissionsrate mit CYC (i.v.) oder Cyclosporin A im Vergleich zur Ste-roid-Monotherapie beobachten, wobei die Relapse-Rate unter CYC niederer war.

Die proliferative LN, dazu gehören LN III und LN IV, sind die schwersten Ver-laufsformen. Hier galt das NIH-Schema lange als Standardtherapie (i. v. CYC 0,75–1 g/m2 alle 4 Wochen für 6 Monate, danach alle 3 Monate für 1–2 Jahre). Mit dem EURO Lupus Schema (500 mg alle 2

Wochen, insgesamt 6 x, danach switch auf Remissionserhaltung mit AZA) ließ sich eine mit NIH vergleichbare Remissionsin-duktionsrate erzielen, jedoch mit deutlich günstigerem Nebenwirkungsprofil. Der-zeit stehen als Erhaltungstherapie AZA und MMF zur Verfügung, wobei hier keine Langzeitdaten vorliegen, jedoch unter MMF weniger renale Relapse auftreten dürften. Rezent wurde MMF auch als In-duktionstherapie diskutiert. Chan et al. fanden einen vergleichbaren Effekt von MMF und (oralem!) CYC (chinesische Po-pulation), Ginzler et al. für das NIH-Re-gime und MMF bezogen auf die Remissi-onsinduktion, wobei MMF weniger toxisch war. Es muss allerdings erwähnt werden, dass in dieser Studie eine nur nie-dere Remissionsrate von 22 % erzielt wur-de (56 % waren Afroamerikaner). Lang-zeitergebnisse fehlen. In der ASPREVA Lupus Management Study (ALMS) war MMF vor allem in der Behandlung be-stimmter ethnischer Gruppen überlegen (Afroamerikaner, „mixed race“). Ob sich MMF bei schwerer LN tatsächlich als aus-reichend potent und rasch wirksam durchsetzen wird, wird derzeit noch sehr kritisch und kontrovers diskutiert.

Ansprechen auf Therapie bestimmt Prognose

Nachdem das frühe Ansprechen auf die Therapie der beste prognostische Fak-tor für die (spätere) Nierenfunktion ist, sollte bei fehlendem Ansprechen auf eine Therapie eine Re-Biopsie und/oder der switch auf eine alternative Therapieform diskutiert werden.

Abschließend soll noch auf das er-höhte Atherosklerose-Risiko dieser Pati-enten aufmerksam gemacht werden, auf die Minimierung der Risikofaktoren sowie auf eine Osteoporose-Prophylaxe. ■

ZUR AUTORINUniv.-Doz. Dr. Irmgard Neumann

6. Medizinische Abteilung mit Nephrologie und DialyseWilhelminenspital der Stadt WienMontleartstraße 371160 WienFax: ++43/1/49150-2609E-Mail: [email protected]

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Zusammensetzung: 1 Tablette enthält 8 mg bzw. 16 mg Candesartan Cilexetil und 12,5 mg Hydrochlorothiazid. Hilfsstoffe: Carmellose Calcium, Hydroxypropylcellulose, Lactose-Monohydrat, Magnesiumstearat, Maisstärke, Macrogol und Eisenoxid rot (E172 - nur bei 16 mg). Anwendungsgebiete: Essentielle Hypertonie, wenn eine Monothe-rapie mit Candesartan Cilexetil oder Hydrochlorothiazid nicht ausreichend ist. Gegenanzeigen: Überempfindlichkeit gegenüber den Wirkstoffen oder einem der sonstigen Be-standteile des Präparates oder gegenüber Sulfonamidderivaten. Schwangerschaft und Stillzeit; schwere Nierenschädigung; schwere Leberschädigung und/oder Cholestase. Refraktäre Hypokaliämie und Hyperkalzämie; Gicht. Pharmakologisch-therapeutische Gruppe: Angiotensin-II-Antagonisten und Diuretika. Abgabe: Rp, apothekenpflichtig. Packungsgröße: 28 Stück. Stand der Information: Mai 2007. Zulassungsinhaber: Takeda Pharma Ges.m.b.H., 1070 Wien, Seidengasse 33-35, Tel. 01/524 40 64, Fax: 01/524 40 66. Weitere Angaben zu Nebenwirkungen, Wechselwirkungen und zu den besonderen Warnhinweisen und Vorsichtsmaßnahmen zur sicheren Anwen-dung sind der veröffentlichten Fachinformation zu entnehmen.

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Fachkurzinformation


beiträge

In 1773 the annual death rate in Manchester was 1 in 28 of the popula-tion, whereas in the sur-rounding villages the death rate was about in 1 in 60. This pattern of disease is found 250 years later. It is my belief that the differen-tial rates of mortality are the result of a greater level of exposure of the rural population to the sun. Low Vit D levels are associated with higher mortality rates, those with the lowest Vit D levels having about 1.5 times the mortality rate of those with higher Vit D lev-els. The sun is the only source of Vit D, and we obtain it either by the direct ac-tion of ultra-violet light on the skin, or in-directly via the food chain from the oceans. The industrialisation of Western Europe was associated with the emer-gence of a new and common disease, rickets, which affected many children. In Scotland it was found that the health of children with rickets improved when they returned to the coastal fishing villages. Rickets would heal, due to a food factor obtained from the oil of fish – in other words a vitamin. In the cities of Austria children also developed rickets. When they returned to families in the rural vil-lages, their health improved and the rick-ets healed, due to the sun acting on the

skin, which was producing a hormone. The hormone from the sun and the vita-min from the diet are the same.

Effects of Vitamin D on the immune system

Rickets and tuberculosis are closely associated, in industrial towns with at-mospheric pollution, a poor or inade-quate diet, long working hours, indoor work, and underground work. All of these would lead to Vit D deficiency. People de-velop tuberculosis because they have de-fective immunity. Vit D is important for good bone health, and also the develop-ment of immunity, with protection against tuberculosis, dental disease, CHD, some

cancers, and multiple sclerosis. Immi-grants to the UK from South Asia develop tuberculosis after about five years, when their Vit D reserves are exhausted. They develop the “hidden” form of immuno-deficiency, due to inadequate Vit D syn-thesis. More illness in the winter is due to less sunlight. The risk of multiple sclerosis is more common in northern Europe compared to countries south of the Alps. We also find that the risk of multiple scle-rosis is reduced by taking Vit D supple-ments.

Sun exposition and health

The further north, the less Vit D produced per year. Spring conception leads to gestation during the summer with maximum synthesis of Vit D by the mother. A baby born in the late autumn has good Vit D reserves, and many health advantages (Fig. 1).

Mediterranean countries of Europe have much better health than those of the countries of north-west Europe. The all-cause age adjusted mortality in Belfast is twice that in Toulouse, CHD rate more than four times greater, and cancer death rates are also higher. There is no signifi-cant difference in diet, and more people smoke in Toulouse. This is the latitude ef-

Vitamin D in health and disease

Vitamin D metabolism influences many major pathological mechanisms

THE AUTHORDr. David S. Grimes

Blackburn Royal InfirmaryLancashire BB6 8HEUK

David S. Grimes, Blackburn Royal Infirmary, Blackburn, UK

Fig. 1:Spring conception and birth in autunm leads to many health advantages



fect of the sun acting via Vit D. In the USA there is a strong longitude effect. As we move from the east coast to the west, the age-standardised mortality rates for car-diovascular disease fall, and then increase on the pacific coast. This is the inverse of the land profile. The higher the place of residence, the lower is the mortality rate, and this is explained by the greater UV ex-posure of the US population (Fig. 2 and 3).

Dark skin minimizes UV penetra-tion and can become a problem in north-ern countries. Vit D deficiency also pre-disposes to kidney disease. The south Asian population of the UK has an inci-dence of end-stage renal failure more than 10 times greater than the white pop-ulation. We can see that the high risk is in all south Asian groups, and it is also in black African and Caribbeans. The only common factor is skin pigmentation in a country with low sunlight intensity. This is the interaction of genetic, cultural and environmental factors. Vit D protects against heart failure. Blood levels of Vit D are lower in patients with heart failure compared to controls. Also rheumatoid arthritis: dietary intake of Vit D is lower in people with RA compared to controls. And also colon cancer: low dietary intake is associated with colon cancer. Colon cancer and breast cancer have a higher incidence in northern European coun-tries.

Protective mechanism

The protective mechanism of Vit D concerns the macrophage, which produc-

es both TNFα, responsible for the contin-uing inflammatory response, and TGFβ, which is concerned with healing. I sus-pect that Vit D tips the balance towards TGFβ, thereby ending the inflammatory response with healing. Chronic inflam-

mation, auto-immune disease and malig-nancy have much in common, and all are driven by TNFα. The overlap of inflamma-tion and malignancy occurs in several or-gans – the colon, the pancreas, the oesophagus, the breast, the skin, the lungs, and the bladder.

Effects of statins

Statins reduce serum cholesterol and have several beneficial effects. Fi-brates reduce serum cholesterol, but have

no clinical benefit. Ezetimibe reduces se-rum cholesterol, but is of no clinical ben-efit. The benefits of statins are independ-ent of cholesterol-lowering. Cholesterol and Vit D have the same precursor, 7-de-hydrocholesterol, which UV light converts into Vit D as cholecalciferol. In the ab-sence of UV light, 7-dehydrocholesterol is converted into cholesterol. The mean se-rum cholesterol is highest in the winter, when Vit D synthesis stops. Cholesterol is an important part of the inflammatory process, which might be rich in choles-terol. Inflammation can occlude a hollow structure, such as coronary and other ar-teries, also the pharynx in croup, and the intestine in Crohn’s disease. Statins block the synthesis of cholesterol but also the synthesis of 7-dehydrocholesterol. This leaves us with a conundrum, a puzzle: why have the clinical effects of Vit D in-sufficiency not been described in patients receiving statin therapy? Perhaps statins directly activate Vit D receptors. The ef-fects of statins are very similar to those of Vit D. Both reduce cardiovascular events.

Statins give greater bone density, reduce the incidence of diabetes, reduce the death rate from heart failure, benefit rheumatoid arthritis, reduce the inci-dence of colon cancer, and reduce TNFα.

You will all know of the benefits of statins after kidney transplantation. The effect of statins on chronic glomerulo-nephritis is under investigation at present. But what of the therapeutic benefits of Vi-tamin D in the prevention and treatment of kidney disease? ■

Fig. 3:Age-standardised mortality rates for cardiovascular disease fall, and then increase on the pacific coast

Fig. 2:Land profile of the USA. The higher the place of residence, the lower is the mortality rate


beiträge

Neben der konsequenten Therapie der arteriellen Hypertonie ist die Lipid-therapie eine entscheidende Maßnahme zur Senkung des kardiovaskulären Risikos. Eine besonders breite Evidenzbasis belegt eine kardiovaskuläre Risikoreduktion durch die Statintherapie; eine große Meta-Analyse mit über 90.000 Patienten (1) zeigte etwa eine signifikante 21 % Reduk-tion des Risikos für schwere kardiovasku-läre Ereignisse pro 1 mmol/l Senkung des LDL-Cholesterins durch Statine. Diese Reduktion des kardiovaskulären Risikos drückt sich in einer Reduktion des Risikos koronarer und nicht-koronarer vaskulärer Ereignisse aus, im Besonderen auch in ei-ner Reduktion des Schlaganfallrisikos.

Wirkung in allen Subpopulationen

Entscheidend ist, dass durch eine Statintherapie das relative Risiko für ein kardiovaskuläres Ereignis in verschie-densten Subpopulationen gesenkt werden kann, etwa bei Patienten mit hohem und bei Patienten mit niedrigem Ausgangs-wert des LDL-Cholesterins, bei Männern und bei Frauen, bei älteren und bei jün-geren Patienten, bei Patienten mit kardio-vaskulären Ereignissen in der Anamnese und bei Patienten ohne vorangegangene kardiovaskuläre Ereignisse, bei Patienten mit Diabetes und bei Patienten ohne Dia-betes, sowie im besonderen auch bei Pati-enten mit arterieller Hypertonie und bei Patienten ohne Hypertonie.

Bei gegebener Reduktion des rela-tiven Risikos durch eine therapeutische

Maßnahme entscheidet das absolute Risi-ko in einer Population, wie viele Ereig-nisse durch diese Maßnahme tatsächlich verhindert werden können. Eine Statin-therapie ist damit besonders effizient (die Zahl der Patienten, die behandelt werden muss, um ein Ereignis zu verhindern, also besonders niedrig) in Populationen mit hohem kardiovaskulärem Risiko.

Studien zur Reduktion des kardio-vaskulären Risikos durch Statine schließen deshalb Patienten mit hohem oder sehr hohem kardiovaskulärem Risiko ein. Die arterielle Hypertonie ist ein zentraler kar-diovaskulärer Risikofaktor, die Prävalenz der arteriellen Hypertonie ist entspre-chend in den in Statinstudien unter-suchten Hochrisikopopulationen generell sehr hoch; in der oben zitierten Meta-Ana-lye lag die Prävalenz einer behandelten arteriellen Hypertonie bei über 50 %, in der besonders wichtigen Gruppe der Pati-enten mit Typ-2-Diabetes bei fast 70 % (2).

ALLHAT und ASCOT

Die Wirksamkeit der Statintherapie ist in der Reduktion kardiovaskulärer Er-eignisse ähnlich bei Patienten mit Hyper-tonie und bei Patienten ohne Hypertonie (1, 2). Fokussiert wurde die Effizienz einer Statintherapie bei hypertensiven Pati-enten in Teilprojekten der ALLHAT- (3) und der ASCOT-Studie (4) untersucht.

Der Lipidarm der ALLHAT-Studie (3) untersuchte über einen Zeitraum von 8 Jahren eine Intervention mit Pravastatin 40 mg versus Standardtherapie in einer

Population von über 10.000 hypertensiven Patienten mit moderater Hypercholeste-rinämie, einem Alter von über 55 Jahren und zumindest einem weiteren kardio-vaskulären Risikofaktor. Weder hinsicht-lich des primären Endpunkts, der Gesamt-sterblichkeit, noch hinsichtlich der Inzidenz koronarer Ereignisse konnte in ALLHAT ein Vorteil für die Pravastatinthe-rapie gezeigt werden. Der Grund dafür liegt in der methodischen Unzulänglich-keit der Studie: Auch in der Kontrollgrup-pe erhielt fast ein Drittel der Patienten eine Statintherapie, und in der Pravasta-tingruppe lag die Therapieadhärenz bei nur 70 %; der Unterschied im Gesamtcho-lesterin zwischen den beiden Studien-armen lag damit bei nur 9 %, und wenig Cholesterinsenkung bedeutet wenig kar-diovaskuläre Risikoreduktion.

Der Lipidarm der ASCOT-Studie (4) verglich die Wirksamkeit einer Therapie mit Atorvastatin 10 mg versus Plazebo bei über 10.000 Patienten mit arterieller Hy-pertonie und zumindest 3 weiteren kardio-vaskulären Risikofaktoren. Diese Studie wurde nach 3,3 Jahren abgebrochen, da nach dieser Studiendauer unter Atorvasta-tin 10 mg bereits eine signifikante Senkung des primären Endpunktes (nichttödlicher Myokardinfarkt und Tod durch KHK) um 36 % beobachtet wurde; auch die Inzidenz von Schlaganfällen wurde in der ASCOT-Studie durch Atorvastatin 10 mg signifikant um 27 % gesenkt. ASCOT be-legt damit klar den Nutzen einer Therapie mit Atorvastatin in der untersuchten Po-pulation hypertensiver Patienten.

Beobachtungen aus mehreren Stu-dien legen eine blutdrucksenkende Wir-kung der Statine nahe; diese ist aber sehr gering ausgeprägt, und es kann für Statine sicher keine hypertoniespezifische Indi-kation postuliert werden. Insgesamt kommt aber der Statintherapie im moder-nen, am kardiovaskulären Gesamtrisiko des Patienten orientierten Hypertonie-Managements eine herausragende Be-deutung zu.

Stellenwert der Statine bei der Behandlung des Hypertonikers

Nach anderen Stigmata des metabolischen Syndroms fahnden

Christoph H. Säly und Heinz Drexel, VIVIT-Institut, Landeskrankenhaus Feldkirch

ZUM AUTORUniv.-Doz. Dr. Christoph Säly

VIVIT-InstitutVorarlberg Institute for Vascular Investigation and TreatmentLandeskrankenhaus FeldkirchCarinagasse 476807 FeldkirchFax: ++43/5522/303-7533E-Mail: [email protected]



Aktuelle Leitlinien

In den aktuellen Leitlinien zur Li-pidsenkung (5) spielt die Hypertonie in mehrfacher Hinsicht eine zentrale Rolle. Zunächst ist die Prävalenz von arterieller Hypertonie bei Patienten mit bestehen-den kardiovaskulären Erkrankungen und bei Patienten mit Typ-2-Diabetes (also bei jenen Patienten, für die ein LDL Choleste-rin von zumindest < 100 mg/dl gefordert wird) sehr hoch; die Lipidzielwerte in die-sen Hochrisikopopulationen gelten na-türlich im Besonderen auch für die betrof-fenen Patienten mit arterieller Hypertonie. Darüber hinaus ist der Blutdruck ein we-sentlicher Parameter für die Abschätzung des kardiovaskulären Risikos etwa mit den Framingham Risk Charts; das so ge-schätzte kardiovaskuläre Risiko ist wichtig für die Festlegung eines Therapieziels für das LDL-Cholesterin. Schließlich ist ein hoher Blutdruck eine der definierenden Komponenten des metabolischen Syn-droms.

Das kardiovaskuläre Risiko von Pa-tienten mit metabolischem Syndrom ist

stark erhöht, vor allem bei jenen Pati-enten, die gleichzeitig eine koronare Herzerkrankung haben (6). Für diese Pati-enten fordert der Österreichische Chole-sterinkonsensus ein LDL-Cholesterin < 70 mg/dl. Bei Patienten mit arterieller Hypertonie muss deshalb immer nach anderen Stigmata des metabolischen Syn-droms (zentrale Adipositas, erhöhte Glukosewerte, niedriges HDL Choleste-rin, und hohe Triglyzeride) gefahndet werden.

Statine senken das kardiovaskuläre Risiko von Patienten mit metabolischem Syndrom. Die für das metabolische Syn-drom charakteristische Fettstoffwechsel-störung mit niedrigem HDL-Cholesterin und hohen Trigylzeriden wird durch Sta-tine allerdings nur gering beeinflusst. Die Ergebnisse großer laufender Studien, wel-che die Effizienz einer medikamentösen Steigerung des HDL-Cholesterins bzw. ei-ner Senkung der Triglyzeride zusätzlich zu der primär LDL-Cholesterin senken-den Statintherapie untersuchen, werden mit großer Spannung erwartet. ■

1. Baigent C, Keech A, Kearney PM, Blackwell L, Buck G, Pollicino C, Kirby A, Sourjina T, Peto R, Collins R, Simes R (2005) Efficacy and safety of cholesterol-lowering treatment: prospective meta-analysis of data from 90,056 participants in 14 randomised trials of statins. Lancet 366:1267-12782. Kearney PM, Blackwell L, Collins R, Keech A, Simes J, Peto R, Armitage J, Baigent C (2008) Efficacy of cholesterol-lowering therapy in 18,686 people with diabetes in 14 randomised trials of statins: a meta-analysis. Lancet 371:117-1253. ALLHAT Officers and Coordinators for the ALLHAT Collaborative Research Group. The Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (2002) Major outcomes in high-risk hypertensive patients randomized to angiotensin-converting enzyme inhibitor or calcium channel blocker vs diuretic: The Antihypertensive and Lipid-Lowe-ring Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT). JAMA 288:2981-29974. Sever PS, Dahlof B, Poulter NR, Wedel H, Beevers G, Caulfield M, Collins R, Kjeldsen SE, Kristinsson A, McInnes GT, Mehlsen J, Nieminen M, O’Brien E, Ostergren J (2003) Prevention of coronary and stroke events with atorvastatin in hypertensive patients who have average or lower-than-average cholesterol concentrations, in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial--Lipid Lowering Arm (ASCOT-LLA): a multicentre randomised controlled trial. Lancet 361:1149-11585. AAS Cholesterinkonsenus (2006) online auf www.aas.at/docs/chol-konsensus06.pdf6. Saely CH, Aczel S, Marte T, Langer P, Hoefle G, Drexel H (2005) The metabolic syndrome, insulin resistance, and cardiovascular risk in diabetic and nondiabetic patients. J Clin Endocrinol Metab 90:5698-5703

LITERATUR

COSAAR 50 mg - Filmtabletten

Zusammensetzung (arzneilich wirksame Bestandteile nach Art und Menge): Eine Filmtablette enthält 50 mg Losartan-Kalium. Hilfsstoffe: Lactose, Magnesium-stearat, mikrokristalline Cellulose, Maisstärke, Hydroxypropylcellulose, Methylhydroxypropylcellulose, Karnaubawachs und Titandioxid. Anwendungsgebiete:Essentielle Hypertonie; Risikoreduktion der kardiovaskulären Morbidität und Mortalität bei Hypertonikern mit linksventrikulärer Hypertrophie; Chronische Herzinsuffizi-enz (NYHA II-IV), im allgemeinen zusätzlich zu Diuretika und Digitalis, wenn die Anwendung eines ACE-Hemmers nicht geeignet ist; Nephroprotektion bei Patienten mit Typ II-Diabetes und Proteinurie: Zur Verzögerung der Progression der Nierenerkrankung und Reduktion der Proteinurie. Gegenanzeigen: Überempfindlichkeit gegen einen Bestandteil des Präparates; Schwangerschaft und Stillzeit. Über die Anwendung bei Patienten unter 18 Jahren, ferner bei Angina pectoris, Myokardin-farkt, zerebrovaskulären Erkrankungen, Nierenarterienstenose (beidseitig oder bei Einzelniere) und Zustand nach Nierentransplantation liegen keine Daten vor. Name oder Firma und Anschrift des pharmazeutischen Unternehmers: Merck Sharp & Dohme Ges.m.b.H., Wien. Verschreibungspflicht/Apothekenpflicht: Rezept- und apothekenpflichtig. Pharmakotherapeutische Gruppe: Pharmakotherapeutische Gruppe: Angiotensin II-Antagonisten; ATC-Code: C09C-A01. Weitere Angaben zu Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung, Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechsel-wirkungen, Schwangerschaft und Stillzeit sowie Nebenwirkungen sind der veröffentlichten Fachinformation zu entnehmen

COSAAR plus - Filmtabletten

Zusammensetzung (arzneilich wirksame Bestandteile nach Art und Menge): 1 Filmtabltette enthält 50 mg Losartan-Kalium und 12,5 mg Hydrochlorothiazid Hilfsstoffe: Mikrokristalline Cellulose, Lactose, prägelatinierte Stärke, Magnesiumstearat, Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Titandioxid (E171), Farbstoff: E104. Anwendungsgebiete: Essentielle Hypertonie bei Patienten bei denen eine Kombinationstherapie indiziert ist. Risikoreduktion der kardiovaskulären Morbidität und Mortalität bei Hypertonikern mit linksventrikulärer Hypertrophie. Gegenanzeigen: Überempfindlichkeit gegenüber einen der Bestandteile oder Sulfonamiden; stark eingeschränkte Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance < 30 ml/Min); eingeschränkte Leberfunktion. Name oder Firma und Anschrift des pharmazeutischen Unternehmers: Merck Sharp & Dohme Ges.m.b.H., Wien. Verschreibungspflicht/Apothekenpflicht: Rezept- und apothekenpflichtig. Pharmakotherapeutische Gruppe: Angiotensin-II-Antagonisten, Kombinationen; ATC Code: C09DA01. Weitere Angaben zu Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung, Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen, Schwangerschaft und Stillzeit sowie Nebenwirkungen sind der veröffentlichten Fachinformation zu entnehmen.

Fortzaar-Filmtabletten

Zusammensetzung (arzneilich wirksame Bestandteile nach Art und Menge): 100 mg Losartan-Kalium und 25 mg Hydrochlorothiazid. Hilfsstoffe: Mikrokristalline Cellulose, Lactose, vorverkleisterte Stärke, Magnesiumstearat, Hydroxypropylcellulose, Hypromellose, Titandioxid (E171), Carnaubawachs, Farbstoff: E104 Anwendungsgebiete: Essentielle Hypertonie bei Patienten, bei denen eine Kombinationstherapie indiziert ist. Risikoreduktion der kardiovaskulären Morbidität und Mortalität bei Hypertonikern mit linksventrikulärer Hypertrophie. Gegenanzeigen: Überempfindlichkeit gegenüber einen der Bestandteile oder Sulfonamiden; stark eingeschränkte Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance < 30 ml/Min); eingeschränkte Leberfunktion; Schwangerschaft und Stillzeit. Name oder Firma und Anschrift des pharmazeutischen Unternehmers: Merck Sharp & Dohme Ges.m.b.H., Wien Verschreibungspflicht/Apothekenpflicht: Rezept- und apothekenpflichtig. Pharmakotherapeutische Gruppe: Angiotensin II-Rezeptor-Antagonisten und Diuretika. ATC Code: C09DA01. Weitere Angaben zu Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung, Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen, Schwangerschaft und Stillzeit sowie Nebenwirkungen sind der veröffentlichten Fachinformation zu entnehmen.

Fachkurzinformationen


pharma news

Tradition aus ÖsterreichKwizda: Ihr Partner in der Gesundheit

Vor 150 Jahren wurde mit der Grün-dung der Kreisapotheke der Grundstein für das heute auch international tätige Pharmaunternehmen Kwizda gelegt. Die Unternehmensgruppe Kwizda ist ein ös-terreichisches Familienunternehmen in fünfter Generation und beschäftigt heute rund 1.200 Mitarbeiter. Die Kwizda-Grup-pe ist im Bereich Life Sciences in Industrie und Handel in führender Position in Ös-terreich und seinen Nachbarländern tä-tig.

Die Unternehmensbereiche umfas-sen Pharma, Pharmagroßhandel, Phar-malogistik, Kosmetik, Agro, Pfl anzensub-strate sowie Dach- und Dichtungs-bahnen.

Diese Geschäftsfelder sind konse-quent auf zukunftsorientierte Technolo-gien ausgerichtet. Die intensiven Kontakte mit Forschungsinstituten und der interna-tionalen Industrie stellen die Basis für richtungsweisende Entwicklungen dar. Kwizda Pharma besteht aus einem OTC-Bereich und ist seit August 2008 mit der Integration der Wiener Metochem zweit-größter österreichischer Anbieter rezept-freier Arzneimittel. Des weiteren bietet Kwizda Pharma auch bewährte rezept-pfl ichtige Präparate an. Die breite Palette umfasst Produkte aus den Bereichen Herz-Kreislauf, Gynäkologie, Urologie und ZNS.

Kwizda Pharma versteht sich als „Österreichischer Partner in der Gesund-heit“ für Patienten, Ärzte und Apotheker. Im Zentrum des Handelns stehen sämt-

liche Aktivitäten zur Unterstützung des individuellen Profi ls und der speziellen Bedürfnisse der Patienten und Kunden. Insbesondere Bluthochdruckpatienten profi tieren mit dem weltweit erfolgreichen Kalziumantagonisten Zanidip® sowie den ACE-Hemmern Mepril® und Acetan® von dem breiten Angebot des Familienbe-triebs.

Service und Qualität auf höchstem Niveau zeichnen Kwizda aus und machen das österreichische Unternehmen damit zu einem verlässlichen Partner im Ge-sundheitswesen seit vielen Jahren.

Weitere InformationenKwizda Pharma GmbHEffi ngergasse 211160 WienTel.: ++43/(0)59977-30309E-Mail: [email protected]

Co-Mepril-Tabletten

Zusammensetzung (arzneilich wirksame Bestandteile nach Art und Menge): 20 mg Enalaprilmaleat und 12,5 mg Hydrochlorothiazid. Anwendungsgebiete: Essen-tielle Hypertonie, die mit einem ACE-Hemmer als Monotherapie nicht ausreichend behandelt werden kann. Gegenanzeigen: Anurie, Überempfi ndlichkeit gegenüber einem Bestandteil dieses Arzneimittels, Angioneurotisches Ödem in der Anamnese in Zusammenhang mit einer früheren Behandlung mit einem ACE-Hemmer, Über-empfi ndlichkeit gegenüber Sulfonamidabkömmlingen, Stenose der Nierenarterien, Schwangerschaft, Stillzeit Hilfsstoffe: Natriumhydrogenkarbonat, Laktose, Maisstär-ke, Maisquellstärke, Magnesiumstearat, rotes und gelbes Eisenoxid (E172). Name oder Firma und Anschrift des pharmazeutischen Unternehmers: Kwizda Pharma GmbH, 1160 Wien Verschreibungspfl icht/Apothekenpfl icht: Rezept- und apothekenpfl ichtig. Wirkstoffgruppe: ACE-Hemmer. Die Informationen zu den Abschnit-ten Warnhinweise, Wechselwirkungen und Nebenwirkungen sind der veröffentlichten Fachinformation zu entnehmen. Stand der Information: 1/2006

Acetan 5 / 10 / 20 mg-Tabletten, Co-Acetan mite-Tabletten, Co-Acetan –Tabletten

Zusammensetzung (arzneilich wirksame Bestandteile nach Art und Menge): Acetan 5 / 10 / 20 mg-Tabletten, 1 Tablette enthält 5 mg / 10 mg / 20 mg Lisinopril. Co-Acetan mite-Tabletten/Co-Acetan –Tabletten, 1 Tablette enthält 20 mg Lisinopril und 12,5 mg/25 mg Hydrochlorothiazid. Anwendungsgebiete: Acetan 5 / 10 / 20 mg-Tabletten: Essentielle Hypertonie (aller Schweregrade) oder renovaskuläre Hypertonie. Als Zusatztherapie bei Herzinsuffi zienz, die auf Digitalisglykoside und/oder Diuretika nicht ausreichend angesprochen hat. Akuter Myokardinfarkt: bei Patienten, die innerhalb von 24 Stunden nach einem akuten Myokardinfarkt hämodynamisch stabil sind - systolischer Blutdruck > 100 mmHg und Serumkreatinin ≤ 2 mg% und/oder Proteinurie ≤ 500 mg/24 Stunden - um die nachfolgende Entwicklung einer linksventrikulären Dysfunktion oder Herzinsuffi zienz zu reduzieren und die Überlebensrate zu verbessern. Zur Verzögerung des Eintritts einer Nierenfunktionsstörung bei normotensiven insulinabhängigen Diabetikern mit Mikroalbuminurie und zur Senkung der Mikroalbuminurie bei hypertensiven nicht-insulinabhängigen Diabetikern mit beginnender Nephropathie. Co-Acetan mite-Tabletten/Co-Acetan –Tabletten: Hypertonie,wenn eine Monotherapie mit Lisinopril oder einem anderen ACE-Hemmer keinen ausreichenden Behandlungserfolg gezeigt hat. Gegenanzeigen: Acetan 5 / 10 / 20 mg-Tabletten: Überempfi ndlichkeit gegenüber einem Bestandteil des Prä-parates. Angioneurotisches Ödem in der Anamnese in Zusammenhang mit der Einnahme eines Angiotensin-Converting-Enzymhemmers. Anwendung: bei Kindern: Lisinopril soll Kindern nicht verabreicht werden, da über diese Altersgruppe noch keine Untersuchungen vorliegen, Schwangerschaft und Stillzeit, Zweites und drittes Trimester der Schwangerschaft (Acetan 5/10/20mg)Co-Acetan mite-Tabletten/Co-Acetan-Tabletten zusätzlich: Überempfi ndlichkeit gegen Sulfonamid-Derivate. Anurie bzw. Kreatinin-Clearance <30 ml/Min beidseitige Nierenarterienstenose bzw. Nierenarterienstenose bei einer Einzelniere. Hilfsstoffe: Mannitol, Calciumhydro-genphosphat-Dihydrat, Maisstärke, vorverkleisterte Stärke, Magnesiumstearat, rotes (Acetan 10, 20 mg) und gelbes Eisenoxid (E 172) (Acetan 20 mg); Eisenoxid gelb (E172) (Co-Acetan und Co-Acetan mite), Eisenoxid rot (E172) (Co-Acetan). Name oder Firma und Anschrift des pharmazeutischen Unternehmers: Kwizda Pharma GmbH, 1160 Wien Verschreibungspfl icht/Apothekenpfl icht: Rezept- und apothekenpfl ichtig. Wirkstoffgruppe: Antihypertensiva. Die Informationen zu den Ab-schnitten Warnhinweise, Wechselwirkungen und Neben-wirkungen sind der veröffentlichten Fachinformation zu entnehmen. Stand: 11/2007

MEPRIL 5 mg - Tabletten, MEPRIL 10 mg - Tabletten, MEPRIL 20 mg - Tabletten

Zusammensetzung (arzneilich wirksame Bestandteile nach Art und Menge): 1 Tablette enthält 5 mg, 10 mg bzw. 20 mg Enalaprilmaleat. Anwendungsgebiete: Behandlung der Hypertonie, Behandlung der symptomatischen Herzinsuffi zienz, Prävention der symptomatischen Herzinsuffi zienz bei Patienten mit asymptomatischer linksventrikulärer Dysfunktion (linksventrikuläre Ejektionsfraktion [LVEF] ≤ 35 %). Gegenanzeigen: Überempfi ndlichkeit gegenüber Enalapril, einem der Bestandteile dieses Arzneimittels odereinem anderen ACE-Hemmer, anamnestisch bekanntes, durch vorhergehende Therapie mit einem ACE-Hemmer ausgelöstes angioneurotisches Ödem, hereditäres oder idiopathisches Angioödem, 2. und 3. Trimenon der Schwangerschaft Hilfsstoffe: Lactose vorverkleisterte Stärke, Talcum Hydroxypropylcellulose (5 mg-Tabletten), Natriumhydrogencarbonat, Magnesiumstearat, Eisenoxid rot (E172; 10 und 20 mg-Tabletten), Eisenoxid gelb (E172; 20 mg-Tabletten). Name oder Firma und Anschrift des pharmazeutischen Unternehmers: Kwizda Pharma GmbH, 1160 Wien Verschreibungspfl icht/Apothekenpfl icht: Rezept- und apothekenpfl ichtig. Wirkstoff-gruppe: Antihypertensiva. Die Informationen zu den Abschnitten Warnhinweise, Wechselwirkungen und Nebenwirkungen sind der veröffentlichten Fachinfor-mation zu entnehmen. Stand der Information: 05/200

Fachkurzinformationen


52. Österreichischer HNO-Kongress 2008pharma news

Losartan Patentschutz: höchstgerichtliche Entscheidung wird voraussichtlich für das 4. Quartal 2008 erwartet

Seit Oktober 2007 wurden von verschie-denen Unternehmen Arzneimittel mit dem Wirkstoff Losartan-Kalium in Öster-reich angeboten. Unter Berufung auf das existierende Patent hat MSD, als exklusiver Lizenznehmer, unter anderem, die Erlas-sung einstweiliger Verfügungen beim Han-delsgericht Wien beantragt. Das Handels-gericht Wien hat am 14. und 15. Jänner 2008 als erste Instanz diesen Anträgen stattgegeben.Einige dieser Arzneimittelanbieter hatten einen Antrag auf Aufnahme in die Grüne Box des Erstattungskodex (EKO) gestellt, dem der Hauptverband in seiner Sitzung am 10. Jänner 2008 stattgegeben hat. Auf-grund der erlassenen einstweiligen Verfü-gungen wurden die Losartan-Generika vom österreichischen Markt genommen und waren folgerichtig mit Wirkung vom 21. und 23. Jänner 2008 wieder aus dem Roten Bereich des Erstattungskodex zu streichen.

Mitte Mai 2008 hat das von den Generika-Anbietern als Berufungsinstanz angeru-fene Oberlandesgericht Wien die einstwei-ligen Verfügungen aufgehoben und zwar hinsichtlich der Substanzansprüche, je-doch den ordentlichen Revisionsrekurs an den Obersten Gerichtshof (OGH) aus-drücklich für zulässig erklärt, weil es um die Klärung einer „bedeutenden Rechts-frage“ geht, zu der „keine höchstgericht-liche Judikatur“ existiert. Es geht in den Verfahren um die Frage, ob sich der Origi-nalanbieter MSD zu Recht auf das in Ös-terreich bis 1. September 2009 gültige Pa-tent berufen darf, oder ob diesem nationale Bestimmungen entgegenstehen.In wenigen Monaten ist mit einer klarstel-lenden, letztinstanzlichen Entscheidung des Obersten Gerichtshofes zu rechnen, mit der durchaus möglichen Konsequenz, dass die betroff enen Losartan-Generika ein zweites Mal vom österreichischen Markt zu nehmen wären.Aufgrund der derzeitigen Gesetzeslage kann die arzneimittelrechtliche Zulassung eines Generikums bereits vor Patentablauf erfolgen. Eine Prüfung, ob noch ein Pa-tentschutz besteht, ist dabei nicht vorgese-hen. Um seine Rechte wahren zu können, bleibt dem Originalhersteller nur der Weg zu den Gerichten.Die Entwicklung eines neuen Medika-mentes verursacht im Durchschnitt Kos-ten in Höhe von mehr als 900 Millionen Euro, wobei letztlich nur eines von mehre-ren Tausend Molekülen tatsächlich als Medikament auf den Markt kommt. Es ist von entscheidender Bedeutung, dass for-schende Arzneimittelhersteller einen aus-reichend langen Schutz für ihre neuen Arzneimittel haben, da sonst die weitere

Forschung und damit der medizinische Fortschritt in höchstem Maße gefährdet wären.Sollte der Oberste Gerichtshof voraus-sichtlich im 4. Quartal des Jahres 2008 fest-stellen, dass die Losartan-Generika auf-grund der Verletzung des aufrechten Patentschutzes wieder vom Markt zu neh-men sind, sind vor allem Patienten, aber auch Ärzte und Apotheker betroff en. Pati-enten, die bereits auf ein Generikum um-gestellt wurden, müssten in diesem Fall wieder auf das Original zurück umgestellt werden. Die dadurch ausgelöste Verunsi-cherung der Patienten verschlechtert die Th erapietreue und gefährdet damit auch den Th erapieerfolg. Somit ist es sinnvoll, die letztinstanzliche Entscheidung des OGH, ob die einstweiligen Verfügungen zu Recht in 1. Instanz erlassen wurden, abzu-warten.Sollte der OGH den aufrechten Patent-schutz verneinen, dann hat auch der Ori-ginalanbieter den Preis des Originalpro-duktes um 30 % zu senken. Somit wird dann die durch generische Produkte mög-liche Kostensparung für die Krankenkas-sen im Wesentlichen auch erzielt, wenn ihre Patienten weiterhin das Originalmedi-kament Cosaar® erhalten.

Weitere InformationenMSD - Merck Sharp & Dohme Ges.m.b.H.Mag. Dominik LautschProduct Manager HypertensionDonau-City Strasse 61220 WienTel.: ++43/1/26 044-219Fax: ++43/1/26 044-83Mobil: ++43/664/523 69 49E-Mail: [email protected]

IMPRESSUMHerausgeber und Verleger: Springer-Verlag GmbH, Professional Media, Sachsenplatz 4-6, 1201 Wien, Austria, Tel.: 01/ 330 24 15-0, Fax: 01/330 24 26-260; Internet: www.springer.at/wmw-skriptum; Geschäftsführer: Dr. Alexander Grossmann; Leitung Professional Media: Mag. Margarete Zupan; Redaktion: Dr. Herbert Kurz; Redaktionelle Koordination: Gabriele Hollinek; Redaktionssekretariat: Mag. (FH) Dorothea Bauchinger; Produktion und Layout: Katharina Bruckner; Anzeigen: Gabriele Popernitsch, Dipl.Tzt. Elise Haidenthal-ler. Es gilt die aktuelle Preis liste 2008; Erscheinungsweise: 10x jährlich; Abonnement: WMW-Skriptum ist eine Beilage zur Wiener Medizinischen Wochenschrift (WMW). Bezugspreis: 1 Jahr EUR 398,–; Verlagsort: Wien; Herstellungsort: Wien; Erscheinungsort: Wien; P.b.b./Verlagspostamt ISSN: 1613-3803; Band 5, Heft 10/2008; Design: Wojtek Grzymala; Druck: Holzhausen Druck & Medien GmbH, 1140 Wien-Auhof, Holzhausenplatz 1.Alle namentlich gekennzeichneten Beiträge spiegeln nicht unbedingt die Meinung der Redaktion wider. Diese Beiträge fallen somit in den persönlichen Verantwortungsbereich des Verfassers. Die Redaktion übernimmt keine Haftung für unaufgefordert eingesandte Manuskripte. Mit „Advertorial“ gekennzeichnete Beiträge sind bezahlte Einschaltungen nach §26 Mediengesetz. Urheberrecht: Mit der Annahme eines Beitrags zur Veröffentlichung erwirbt der Verlag vom Autor alle Rechte, insbesondere das Recht der weiteren Vervielfältigung zu gewerblichen Zwecken mit Hilfe fotomechanischer oder anderer Verfahren. Die Zeitschrift sowie alle in ihr enthaltenen einzelnen Beiträge und Abbildungen sind urheberrechtlich geschützt. Jede Verwertung, die nicht ausdrücklich vom Urheberrechtsgesetz zugelassen ist, bedarf der vorherigen schriftlichen Zustimmung des Verlags. Das gilt insbesondere für Vervielfältigungen, Bearbeitungen, Übersetzungen, Mikroverfilmungen und die Einspeicherung und Verar-beitung in elektronischen Systemen. Auch die Rechte der Wiedergabe durch Vortrag, Funk- und Fernsehsendungen, im Magnettonverfahren oder auf ähnlichem Wege bleiben vorbe-halten. Die Wiedergabe von Gebrauchsnamen, Handelsnamen, Warenbezeichnungen usw. in dieser Zeitschrift berechtigt auch ohne besondere Kennzeichnung nicht zu der Annahme, dass solche Namen im Sinne der Warenzeichen- und Markenschutz-Gesetzgebung als frei zu betrachten wären und daher von jedermann benützt werden dürfen. Für Angaben über Dosierungsanweisungen und Applikationsformen kann vom Verlag keine Gewähr übernommen werden. Derartige Angaben müssen vom jeweiligen Anwender im Einzelfall anhand anderer Literaturstellen auf ihre Richtigkeit überprüft werden. Eigentümer und Copyright-Inhaber: © 2008 Springer-Verlag/Wien. SpringerWienNewYork ist ein Unternehmen von Springer Science+Business Media. Beilage zur Wiener Medizinischen Wochenschrift 19-20/2008.

Patentstreit betrifft derzeit nur Cosaar®.

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03Z035235 ISSN Print 0043 … · Aktuellste Inzidenz- und Prävalenz-Daten der...

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