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transcript
Willkommen zur
Diabetesassistentinnen-AusbildungCEB Fortbildungswerk, Merzig-Hilbringen
Frühjahr 2007
„Pathophysiologie – Metabolisches Syndrom“
Dr. med. Armin SammlerInternist – Gastroenterologe – Diabetologe
Globale Hochrechnungen für
die Diabetesepidemie: 2003–2025 (in Millionen)
Sicree R, et al. In: Gan D, Hrsg. Diabetes Atlas. 2. Ausgabe. Brüssel: International Diabetes Federation; 2003:15-71 Zimmet P. AM J Med. 2005;118(Suppl 2):3S-8S.
23,036,2
48,4
58,639,381,6
43,075,8
19,239,4
2003 = 194 Millionen
2025 = 333 Millionen
Anstieg um 72 %
14,226,2
7,115,0
Geschätzte Prävalenz des Diabetes in der globalen Erwachsenenpopulation, 1995-2025
Weltweit Industrieländer Schwellenländer
King H, et al. Diabetes Care. 1998;21:1414-1431.Nachdruck mit Erlaubnis der American Diabetes Association.
Mil
lio
ne
n
1995 2025
350
300
250
200
150
100
50
0
135
300
5172 84
228
Gestörte Insulinproduktion und -sekretion
Die zugrunde liegenden Schädigungen: Insulinresistenz und Betazellfunktionsstörung
Saltiel AR, et al. Diabetes. 1996;45:1661-1669.; Ramlo-Halsted BA, et al. Prim Care. 1999;26:771-789.
Insulinresistenz (IR)
- Hyperinsulinämie - Normale Glukosetoleranz
Betazellfunktionsstörung
IR + sinkende Insulinspiegel + gestörte Glukosetoleranz
Versagen der Betazellen, die IR zu kompensieren
Gluko-toxizität
Genetische Prädispositionen
Gestörte Insulinantwort
↑ freie Fettsäuren
Bewegungs-armer
LebensstilErnährung Adipositas
Typ 2 Diabetes
Normale Blutglukose
Normales Insulin
4–7 Jahre
Natürlicher Verlauf des Typ 2 Diabetes:Insulinresistenz und Betazellfunktionsstörung
Diabetes
Nüchternblutglukose
PostprandialeBlutglukose
Gestörte Glukosetoleranz
Diagnosestellung des Diabetes
Insulinsekretion
Modifiziert nach Ramlo-Halsted BA, et al. Prim Care. 1999;26:771-789.Reprinted from Primary Care, 26, Ramlo-Halsted BA, et al. The natural history of type 2 diabetes, 771-789, Copyright 1999, mit Erlaubnis von Elsevier.
Betazellfunktionsstörung
• Insulinresistenz• Hyperinsulinämie• Leichte postprandiale Hyperglykämie
• Betazellversagen• Postprandiale Hyperglykämie• Nüchternhyperglykämie
Insulin und Glukagon steuern die normale postprandiale Blutglukoseregulation
Unger RH. N Eng J Med. 1971;285:443-449.Copyright © 1971 Massachusetts Medical Society. Alle Rechte vorbehalten. übersetzt mit Erlaubnis 2006.
100
120
140
mg
%
Mahlzeit
Nach einer Mahlzeit
Insulin Glukagon
Dieses Zusammenspiel reduziert Blutglukose-anstiege nach einer
Mahlzeit auf ein Minimum
Glukagon Insulin
Blutglukose
Zeit (min)
pg
/ml
-60 0 60 120 180 2400
90
100
110
120
130
40
80
120
160
U/m
l
Die Blutglukoseregulation ist ein Prozess, an dem mehrere Organe beteiligt sind
♦ Zentrales Nervensystem• Nahrungsaufnahme & Sättigung• Hormonregulation
♦ Periphere Zielgewebe• Muskel: Glukoseaufnahme und -Verwertung• Leber: Glukoneogenese
♦ Pankreas• Betazellen: Insulinsekretion• Alphazellen: Glukagonsekretion
♦ Verdauungssystem• Glukoseresorption• Inkretinhormone
Flint A, et al. J Clin Invest . 1998;101:515-520.; Unger RH. N Eng J Med. 1971;285:443-449.; Mitrakou A, et al. Diabetes. 1990;39:1381-1390.; Saltiel AR, et al. Diabetes. 1996;45:1661-1669.
Das endokrine Pankreas steuert die Blutglukosehomöostase
♦ Überwacht ständig die Blutglukosekonzentration
♦ Produziert Hormone, die den Blutglukosespiegel verändern• Insulin• Glukagon
♦ Steuert die Hormonfreisetzung zur Aufrechterhaltung der Blutglukosehomöostase
Nüchternhyperglykämie 110–150 mg/dl
Die gestörte Insulinantwort ist mit einer Nüchternhyperglykämie verbunden
n=41Reaven G, et al. Am J Med. 1976;60:80-88.Nachdruck aus American Journal of Medicine. Vol 60, Reaven G, et al, Copyright 1976, mit Erlaubnis von Excerpta Medica Inc.
Normale Blutglukose
Nüchternhyperglykämie > 150 mg/dl
Pla
sm
ain
su
lin
(U
/ml)
Blu
tglu
ko
se
(m
g%
)
0,0 0,5 1,0 2,0 3,00
100
200
300
400
500
Zeit (Stunden)0,0 0,5 1,0 2,0 3,0
0
20
40
60
80
100
120
Zeit (Stunden)
Patienten mit Typ 2 Diabetes haben höhere Nüchtern-blutglukosespiegel und höhere postprandiale Blutglukosespiegel
MahlzeitI
Die Nüchternblutglukosespiegel und die postprandialen Blut-
zuckerspiegel waren bei Patienten mit Typ 2 Diabetes signifikant höher p < 0,0001
Polonsky KS, et al. N Engl J Med. 1988;318:1231-1239.Copyright © 1998 Massachusetts Medical Society. Alle Rechte vorbehalten. übersetzt mit Erlaubnis 2006.
Zeit (Stunden)
Blu
tglu
ko
se
(m
g/d
l)
Kontrollprobanden
Patienten mit Typ 2 Diabetes
600 1.000 1.400 1.800 2.200 2.600 3.0000
100
200
300
400
MahlzeitII
MahlzeitIII
Die postprandiale Hyperglykämie geht einher mit einer gestörten Insulinsekretion und Glukagonsuppression
Mitrakou A, et al. Diabetes. 1990;39:1381-1390.Copyright © 1990 American Diabetes Association. Aus Diabetes, Vol 39, 1990; 1381-1390. Nachdruck mit Erlaubnis der American Diabetes Association.
Orale Glukose
Orale Glukose
Orale Glukose
Blu
tglu
ko
se
(m
mo
l/l)
Ins
uli
n (
p m
ol/
l)
Glu
ka
go
n (
f m
ol/
l)
Zeit (min)
Kontrollprobanden
Patienten mit Typ 2 Diabetes
-60 0 60 120 180 240 30015
30
45
60
75
Zeit (min)
-60 0 60 120 180 240 3000
5
10
15
20
Zeit (min)-60 0 60 120 180 240 300
0
60
120
180
240
300
360
420
Zeit (min)
Gestörte erste Phase der Insulinsekretion bei Typ 2 Diabetes
iv-Glukose
iv-Glukose
-40 -30 -20 -10 0 10 20 30
0
20
40
60
80
100
Porte D. Diabetes. 1991;40;166-180. Copyright © 1991 American Diabetes Association. Aus Diabetes, Vol 40, 1991; 166-180. Nachdruck mit Erlaubnis der American Diabetes Association.
Zeit (min)
-40 -30 -20 -10 0 10 20 30
0
20
40
60
80
100
120
Ins
uli
nfr
eis
etz
un
g (U
/ml)
Ins
uli
nfr
eis
etz
un
g (U
/ml)
Kontrollprobanden
Patienten mit Typ 2 Diabetes
Der Typ 2 Diabetes ist eine fortschreitende Erkrankung: 6-Jahresdaten der UKPDS
6,2% HbA1c Obergrenze des Normalbereichs
Konventionell
Chlorpropamid
Glibenclamid
Insulin
Metformin
Zeit ab der Randomisierung (Jahre)
Hb
A1c
(M
ed
ian
%)
UKPDS. Lancet. 1998;352:854-865.Reprinted from Lancet, 352, UKPDS, Effect of intensive blood-glucose control with metformin on complications in overweight patients withtype 2 diabetes (UKPDS 34), 854-865. Copyright 1998, mit Erlaubnis von Elsevier.
0 1 2 3 4 5 60
6
7
8
9
Jahre ab der Diagnose
Be
taze
llfu
nk
tio
n (
%)
Die Betazellfunktion nimmt bei Patienten mit Typ 2 Diabetes im Zeitverlauf ab
Holman RR. Diabetes Res Clin Pract. 1998;40(Suppl 1):S21-S25.; UKPDS. Diabetes. 1995;44:1249-1258.Nachdruck aus Diabetes Research and Clinical Practice, 40, Holman RR, Analysis of the United Kingdom Prospective Diabetes Study, S21-S25, Copyright 1998, mit Erlaubnis von Elsevier.
-12 -10 -8 -6 -4 -2 0 2 4 60
20
40
60
80
100
Die Betazellfunktion kann zum Zeitpunkt der Diagnose bereits um 50 % reduziert sein
Die Betazellfunktion sinkt im Zeitverlauf stetig um
etwa 6 % pro Jahr
Korrelation zwischen Betazellfunktion und Insulinsensibilität
Normale Glukosetoleranz
Diabetes
Gestörte Glukosetoleranz
„Das hyperbolische Gesetz der Blutglukose“
Stumvoll M. Diabetologia. 2004;47:770-781.Nachdruck mit Erlaubnis des Springer-Verlags.
Bet
azel
lfu
nkt
ion
Insulinempfindlichkeit
♦ Dynamisches Gleichgewicht des Betazellverlusts vs. Betazell-neogenese
♦ Mit neuen Betazellen aufgefüllte Inseln
♦ Replikation:• Epitheliale Gangzellen
♦ Proliferation: • Stamm- und Präkursorzellen
Die Aufrechterhaltung der Betazellmasse ist ein dynamischer Prozess
Insulinpositive Zellen (Betazellen)
Pankreasgang
Butler AE et al. Diabetes. 2003;52:102-110.; Bonner-Weir S. J Mol Endocrinol. 2000;24:297-302.; Finegood DT, et al. Diabetes. 1995;44:249-256.Copyright © 2003 American Diabetes Association. Aus Diabetes, Vol 52, 2003; 102-110. Nachdruck mit Erlaubnis der American Diabetes Association.
Die Hyperglykämie entsteht, wenn die Betazellarbeitslast zunimmt und die Betazellreaktion abnimmt
Seely B, et al. In: Moller DE, Hrsg. Insulinresistenz. Wiley; 1993:187-252.; Weyer C, et al. J Clin Invest. 1999;104:787-794.
↑ Insulinresistenz - Adipositas - Fehlende körperliche Bewegung
↑ Nahrungsaufnahme↑ Nahrungsresorptionsrate
↑ Glukagonsekretion - ↑ Glukosefreisetzung aus der Leber
↓ Insulinsekretion als Reaktion auf erhöhten Blutglukose
↓ Erste Phase der Insulinreaktion
BetazellreaktionBetazellarbeitslast
+
Hyperglykämie
Die Betazellfunktion sinkt im Zeitverlauf unter Monotherapie oder unter alleiniger Diät
Sulfonylharnstoffe
Diät
Metformin
UKPDS. Diabetes. 1995;44:1249-1258.; Turner RC, et al. JAMA. 1998;281:2005-2012.Copyright © 1995 American Diabetes Association. Aus Diabetes, Vol 44, 1995; 1248-1258. Nachdruck mit Erlaubnis der American Diabetes Association.
Jahre
Be
taze
llfu
nk
tio
n (
%)
Die Abnahme der Betazellfunktion kann mit dem
Versagen dieser Therapien
zusammenhängen, eine strenge Blutglukose-
einstellung zu erreichen
0 1 2 3 4 5 620
40
60
80
100
Pharmakologische Therapien bei Typ 2 Diabetes
1. Beeinflussen die Insulinproduktion (Pankreas)• Insulinsekretagoga: Sulfonylharnstoffe und Glinide
2. Ersetzen Insulin (Leber, Muskeln und Fettgewebe)• Insulin, Insulinmischungen und Insulinanaloga
3. Beeinflussen die Insulinwirkung• Hemmen die hepatische Glukose-Freisetzung (Leber)
Biguanide
• ↓ Insulinresistenz (Leber, Muskeln und Fettgewebe)
-Thiazolidinedione und Biguanide
4. Verlangsamen die Kohlenhydratresorption (Darm)• Alphaglucosidase-Inhibitoren
Moller DE. Nature. 2001;414:821-827.; Pickup JC, Williams G, eds. Textbook of Diabetes 2. Malden, MA: Blackwell;2003:45.5.
Medikamente zur Behandlung des Typ 2 Diabetes
Moller DE. Nature. 2001;414:821-827.; Pickup JC, Williams G, eds. Textbook of Diabetes 2. Malden, MA: Blackwell;2003:45.5.
Medikamenten-klasse
Molekulares Ziel Wirkort (e) Nebenwirkungen
SulfonylharnstoffeSU-Rezeptor/K+ ATP-
KanalPankreatische Betazelle Hypoglykämie
GewichtszunahmeMeglitinidanaloga
Biguanide UnbekanntLeber
Muskeln
Gastrointestinale Beschwerden
Laktatazidose
Alphaglucosidase- Inhibitoren
Alphaglucosidase DarmGastrointestinale
Beschwerden
Thiazolidinedione (TZDs)
PPAR-gamma(-Agonist)Leber
MuskelnFettgewebe
GewichtszunahmeÖdem
Anämie
Insulin InsulinrezeptorHypoglykämie
Gewichtszunahme
Zukünftige Therapien bei Typ 2 Diabetes
Klinische Herausforderungen und zukünftige therapeutische Ansätze
• Reduzieren– die makrovaskuläre/zerebrovaskuläre Erkr.– das mikrovaskuläre Risiko
• Verbessern – die Insulinsekretion und -resistenz– das Sicherheitsprofil – niedriges Hypoglykämierisiko – keine Gewichtszunahme – keine anderen klinisch relevanten Nebenw.
• Wirken auf die Hyperglykämie– Nüchtern- und postprandiale Wirkungen– Anhaltende Stoffwechseleinstellung im Zeitverlauf
Gegenwärtige Herausforderungen
•Unzureichende postprandiale Blutglukoseeinstellung
•Gewichtszunahme
•Erhöhtes Hypoglykämierisiko
•Spezielle Kontraindikationen
•Zunehmender Verlust der
Betazellfunktion
Die Inkretinhormone sind ein weiterer wesentlicher Bestandteil der normalen Blutglukoseregulation
♦ Als Reaktion auf die Nahrungsaufnahme setzt der Darm Peptidhormone in den Blutkreislauf frei, die auf das Pankreas wirken
♦ Diese Hormone werden als Inkretine bezeichnet• GLP-1• GIP
♦ Inkretinhormone tragen zur Blutglukoseregulation bei durch:• Verstärkung der glukoseabhängigen Insulinsekretion• Unterdrückung der Glukagonsekretion• Regulation der Magenentleerung• Regulation der Nahrungsaufnahme
Meier JJ, et al. Diabetes Metab Res Rev. 2005; 21(2):91-117.; Holst JJ, et al. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2004;287(2):E199-2.
Inkretinwirkung: Intestinale Faktoren beeinflussen die Insulinsekretion
Probanden ohne Diabetes
Patienten mit Diabetes
Orale Glukose
Intravenöse Glukose
Mean (SEM)Modifiziert nach Perley MJ, et al. J Clin Invest. 1967;46:1954-1962.
Zeit (Stunden)
-1 0 1 2 3 40
40
80
120
Pla
smai
nsu
lin
(U
/ml)
-1 0 1 2 3 40
40
80
120
Pla
smai
nsu
lin
(U
/ml)
Zeit (Stunden)
Die GLP-1-Wirkungen sind beim Typ 2 Diabetes
glukoseabhängig
n= 10; Mittelwert±SEM; *p < 0,05.Nauck MA, et al. Diabetologia. 1993;36:741-744.Nachdruck mit Erlaubnis des Springer-Verlags © 1993.
Glu
ka
go
n (
pm
ol/
l)
300
200
100
0
Ins
uli
n (
pm
ol/
l)
Zeit (min)
-30 0 60 120 180 240
*** **
* *
*
Glu
ko
se
(m
g/d
l)
270
180
90
0-30 0 60 120 180 240
*
*
*
*
* * *
Zeit (min)
-30 0 60 120 180 240
20
10
0
Zeit (min)
****
PBOGLP-1
PBOGLP-1
PBOGLP-1
PlaceboGLP-1
Das therapeutische Potenzial von GLP-1 wird durch seine schnelle Inaktivierung begrenzt
Schnelle Inaktivierung (DPP-IV),
Kurze Eliminationshalbwertszeit (ca. 1–2 min)
GLP-1 muss kontinuierlich verabreicht werden (Infusion)
Unpraktisch für die Behandlung einer chronischen Krankheit wie dem
Typ 2 Diabetes
Drucker DJ, et al. Diabetes Care. 2003;26:2929-2940.
Gegenwärtige Ansätze auf GLP-1-Basis zur Verbesserung der Blutglukose-Einstellung
♦ Medikamente, die die Wirkungen von GLP-1 nachahmen (Inkretin-Mimetika)
• DPP-IV-resistente GLP-1-Derivate Beispiele: GLP-1-Analoga, Albumin-gebundenes GLP-1
• Neue Peptide, die die blutzuckerregulierenden Wirkungen von GLP-1 nachahmen Exenatide
♦ Medikamente, die die Wirkung von endogenem GLP-1 verlängern
• DPP-IV-Inhibitoren
Drucker DJ, et al. Diabetes Care. 2003;26:2929-2940.; Baggio LL, et al. Diabetes. 2004; 53:2492-2500.
Exenatide (Exendin-4)• Synthetische Version des Speichelproteins
(in der Gila-Krustenechse nachgewiesen)
• Ca. 50%ige Übereinstimmung mit dem humanen GLP-1– Bindet an bekannte humane GLP-1-Rezeptoren auf
Betazellen in vitro
– Resistent gegen Inaktivierung durch DPP-IV
Entwicklung von Exenatide:Ein Inkretin-Mimetikum
Modifiziert nach Nielsen LL, et al. Regulatory Peptides. 2004;117:77-88.; Fineman MS, et al. Diabetes Care. 2003;26:2370-2377.Nachdruck aus Pharmacology of Exenatidee (synthetic exendin-4): a potential therapeutic for improved glycemic control of type 2 diabetes, 77-88, Copyright 2004, mit Erlaubnis von Elsevier.
Ort der Inaktivierung durch DPP-IV
H G E G T F T S D L S K Q M E E E A V R L F I E W L K N G G P S S G A P P P S – NH2
H A E G T F T S D V S S Y L E G Q A A K E F I A W L V K G R – NH2
Exenatide
GLP-1Human
Merkmale von GLP-1 versus Exenatide
Drucker DJ. Diabetes Care. 2003;26:2929-2940.; Fineman MS, et al. Diabetes Care. 2003;26:2370-2377.; Zander M, et al. Lancet 2002;359:824-830.
GLP-1 Exenatide
Verstärkt die Glukose-abhängige Insulin-Sekretion
Hemmt übermäßig hohe Glukagon-Sekretion
Verlangsamt die Magenentleerung
Verringert die Nahrungsaufnahme und hemmt die Gewichtszunahme
Stimuliert die Neogenese und die Proliferation von Insulin-produzierenden Zellen bei Tieren
Resistent gegen Abbau durch DPP-IV
Plasma-Halbwertzeit nach s.c.-Injektion <2 min 125-373 min
Große klinische Phase-3-Studien
♦ Exenatide versus Placebo
♦ Hinzugefügt zu maximal wirksamen Dosen von Metformin (MET) und/oder Sulfonylharnstoff (SFU) bei Patienten mit Typ-2-Diabetes
• MET (n=336)• SFU (n=377) • MET + SFU (n=733)
DeFronzo RA, et al. Diabetes Care. 2005;28:1092-1100.; Buse JB, et al. Diabetes Care. 2004;27:2628-2635.; Kendall DM, et al. Diabetes Care. 2005;28:1083-1091.
Exenatide 5 µg (0,02 ml) 2xtgl
Exenatide 10 µg (0,04 ml) 2xtgl
Zeit (Wochen)
3024120-4 4
Screening
Exenatide5 µg
(0,02 ml) 2xtgl
Placebo0,02 ml2xtgl
Placebo-Einleitung
0,02 ml2xtgl
Placebo 5 µg (0,02 ml) oder 10 µg (0,04 ml) 2xtgl
Studiendesign der großen klinischen Phase-3-Studien
DeFronzo RA, et al. Diabetes Care. 2005;28:1092-1100.; Buse JB, et al. Diabetes Care. 2004;27:2628-2635.; Kendall DM, et al. Diabetes Care. 2005;28:1083-1091.
♦ Randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte, multi-zentrische Studien an Patienten mit Typ 2 Diabetes
♦ Keine Auswaschphase• Verabreichung von Exenatide oder Placebo subkutan vor dem Frühstück und dem
Abendessen
Demographische Merkmale der Patienten in den großen klinischen Phase-3-Studien
ITT combined; Mean (SD) unless otherwise specifiedDeFronzo RA, et al. Diabetes Care. 2005;28:1092-1100.; Buse JB, et al. Diabetes Care. 2004;27:2628-2635.; Kendall DM, et al. Diabetes Care. 2005;28:1083-1091.
Race (%)
Age (y)
Gender, male/female (%)
Rasse (%) (weiß/schwarz/hispanisch/andere)
Alter (J)Geschlecht, m / w (%)
BMI (kg/m2)
Diabetesdauer (J)
HbA1C (%)
Gewicht (kg)
ITT
69 / 12 / 15 / 4
55 ± 10
58 / 42
n=480
8 ± 6
8,4 ± 1,1
33 ± 6
97 ± 20
5 µg Exenatidee2xtgl
68 / 12 / 16 / 4
59 / 41
n=483
55 ± 11
59 / 41
± 1.1
34
98 ± 20
7 ± 6
8,5 ± 1,1
34 ± 6
10 µg Exenatidee2xtgl
69 / 12 / 16 / 3
55 ± 10
58 / 42
n=483
8 ± 6
8,5 ± 1,1
34 ± 5
99 ± 24
Placebo2xtgl
ITT
5 µg Exenatidee2xtgl
89 (19%)
391 (81%)
10 µg Exenatidee2xtgl
101 (21%)
383 (79%)
Aufteilung der Patienten in den großen klinischen Phase-3-Studien
Abbruch
Abgeschlossen
3,1%2,9%Aus der Beobachtung gefallen
5,2%Widerruf der Einwilligung 5,2%
1,9%3,1%Verlust der Stoffwechselkontrolle
8,9%5,6%Nebenwirkungen
n=480 n=483
ITT zusammengefasst; Mittelwert (SD) sofern nicht anders angegebenDeFronzo RA, et al. Diabetes Care. 2005;28:1092-1100.; Buse JB, et al. Diabetes Care. 2004;27:2628-2635.; Kendall DM, et al. Diabetes Care. 2005;28:1083-1091.
Placebo2xtgl
132 (27%)
351 (73%)
3,3%
9,1%
7,2%
3,3%
n=483
Exenatide senkte HbA1C und Gewicht: Große (zusammengefasste) klin. Phase-3-Studien
ITT-Daten nach 30 Wochen; N = 1446; Mittelwert (SE); *P<0,005; das Gewicht war ein sekundärer EndpunktInterne Daten, Amylin Pharmaceuticals, Inc.
Placebo 2xtgl 5 µg Exenatide 2xtgl10 µg Exenatide 2xtgl
-1,5
-1
-0,5
0
-0,9 *
-0,6 *
0,1
H
bA
1C (
%)
-0,5
W
eig
ht
(kg
)
-2
-1,5
-1
-0,5
0
-0,7
-1,4 *
-1,9 *
0,5
Häufige Nebenwirkungen in der großen klinischen Phase-3-Studien
10 µg Exenatide (n=483)
5 µg Exenatide (n=480)
Placebo(n=483)
Zusammengefasste Ergebnisse der 30-wöchigen Phase-3-Studien zu Exenatide
25%15%8%Hypoglykämie
48%39%18%Übelkeit
7%10%6%Kopfschmerzen
10%9%4%Zitterigkeit
13%13%4%Erbrechen
15%11%6%Diarrhö
Interne 30-Wochen-Daten, Amylin Pharmaceuticals, Inc.
Zusammenfassung
♦ Die gegenwärtig verfügbaren Medikamente zur Behandlung des Typ 2 Diabetes weisen erhebliche Beschränkungen auf
♦ GLP-1 besitzt einige glukoregulatorische Wirkungen, die für die Behandlung des Typ 2 Diabetes günstig sein könnten
• Unpraktisch bezüglich der Dauerverabreichung
♦ Wirkstoffe, die die Wirkungen von GLP-1 nachahmen oder verstärken, sind von hohem klinischem Interesse
Veränderte ß-Zell-Funktion beiTyp-2-Diabetes
♦ Verschlechterte oszillatorische Insulinfreigabe
♦ Erhöhte Proinsulinspiegel
♦ Verlust der 1st-phase Insulinantwort
♦ Abnormale 2nd-phase Insulinantwort
♦ Progressiver Verlust an ß-Zell-Masse
Adapted from Buchanan TA Clin Ther 2003;25(suppl B):B32–B46; Polonsky KS et al N Engl J Med 1988;318:1231–1239; Quddusi S et al Diabetes Care 2003;26:791–798; Porte D Jr, Kahn SE Diabetes 2001;50(suppl 1):S160–S163.
Jahre ab Diagnose
Belfast Diet Study
Reduzierte ß-Zell-Funktion beistabiler Insulin Sensitivität in Typ-2-Diabetes
Data from the first six years of 10-year follow-up of the Belfast Diet Study: Data from 67 newly diagnosed subjects with type 2 diabetes mellitus (N=432) who required oral antihyperglycemic therapy or insulin due to secondary failure of diet therapy during years 5 to 7
HOMA=Homeostasis Model Assessment; data expressed as percentages of values in lean nondiabetic reference populationAdapted from Levy J et al Diabet Med 1998;15:290–296.
HO
MA
% B
eta
HO
MA
% S
en
sit
ivit
ät
Jahre ab Diagnose
00
40
60
80
20
2 4 60
40
60
20
0 2 4 6
Beta-Zell FunktionInsulin Sensitivität
GLP-1 und GIP als wichtige Inkretine
GLP-1 GIP
• Synthese in L-Zellen im distalen Darm (Ileum und Colon)
• Stimuliert Glucose-abhängige Insulin- freisetzung
• Synthese in K-Zellen im proximalen Darm (Duodenum)
• Stimuliert Glucose-abhängige Insulinfreisetzung
Andere Effekte• Hemmung der hepatischen
Glukoseproduktion durch Hemmung der Glukagonsekretion (glukoseabhängig)
• Hemmung der Magenentleerung, Reduktion von Nahrungsaufnahme & Körpergewicht
• Stimulation der Betazellproliferation & des Betazellüberlebens (Tiermodelle & isolierte humane Inseln)
• Minimale Effekte auf die Magenentleerung, keine signifikanten Effekte auf Sättigung & Körpergewicht
• Potentiell Stimulation der Betazellproliferation & des Betazellüberlebens (isolierte Inselzelllinien)
Drucker DJ. Diabetes Care. 2003;26:2929–2940; Ahrén B. Curr Diab Rep. 2003;3:365–372; Drucker DJ. Gastroenterology. 2002;122:531–544; Farilla L et al. Endocrinology. 2003;144:5149–5158; Trümper A et al. Mol Endocrinol. 2001;15:1559–1570; Trümper A et al. J Endocrinol. 2002;174:233–246; Wideman RD et al. Horm Metab Res. 2004;36:782–786.
Verminderter Inkretineffekt bei Typ 2 Diabetes
*p0.05 vs. respective value after oral loadIR=immunoreactiveAdapted from Nauck M et al Diabetologia 1986;29:46–52.
Oral glucose (50 g/400 ml) Isoglycemic intravenous glucose Healthy controls
(n=8)Type 2 diabetes
(n=14)
Time (min)
0
40
60
80
IR in
su
lin
(m
U/L
)
20
Time (min)
0
40
60
80
IR in
su
lin
(m
U/L
)
20
–10 60 120 180–5 –10 60 120 180–5
** * * * *
** *
*
Normal incretin effect
Diminishedincretin effect
Incretin Levels Incretin Actions
GLP-1 Decreased Intact
GIP Intact Decreased
** *
*
**
*p<0.05, type 2 diabetes vs. NGT
Meal started at time 0 and finished at 10–15 minutes.Adapted from Toft-Nielsen M-B et al J Clin Endocrinol Metab 2001;86:3717–3723.
GLP-1-Spiegelbei Typ-2-Diabetes erniedrigt
NGT (n=33)Typ-2-Diabetes (n=54)
0
5
10
15
20
0 60 120 180 240
Zeit (Minuten)
GLP
-1 (
pm
ol/
L)
*
Meal Test Study
GLP-1 erhöhte die Proliferation und hemmte die Apoptose von ß-Zellen in Zucker Diabetic Rats
Study in Zucker diabetic rats that received a two-day infusion of GLP-1 or saline followed by a glucose tolerance test. Pancreatic sections were drawn to measure islet mass, β-cell proliferation, and apoptosis.Adapted from Farilla L et al Endocrinology 2002;143:4397–4408.
ß-Zell Apoptose
0
5
10
Kontrolle GLP-1Behandlung
ap
op
toti
sch
e ß
-Zellen
(%
)
30
25
20
15
0
0.5
1.0
Kontrolle GLP-1 Behandlung
pro
life
riere
nd
e ß
-Zellen
(%
)
2.5
2.0
1.5
ß-Zell Proliferation
1.4-facher Anstieg(p<0.05)
3.6-fache
Abnahme
(p<0.001)
Präklinik
GLP-1 verlängert die Überlebenszeit von humanen Langerhans` Inseln In Vitro
Day 1
GLP-1–behandelte InselnKontrolle
Day 3
Day 5
Adapted from Farilla L et al Endocrinology 2003;144:5149–5158.
Unter Behandlung
mit GLP-1
verlängerte sich
die
Überlebenszeit
humaner
Langerhans`
Inseln in vitro
Adapted from Brubaker PL, Drucker DJ Endocrinology 2004;145:2653–2659; Zander M et al Lancet 2002;359:824–830; Ahrén B Curr Diab Rep 2003;3:365–372; Buse JB et al. In Williams Textbook of Endocrinology. 10th ed. Philadelphia, Saunders, 2003:1427–1483.
Wirkung der Inkretinhormone GLP-1 und GIP
aktivesGLP-1 and
GIP
Freigabe von
Inkretin
Pankreas
BlutGlucosekontroll
e
Darmtrakt
Glucagon von Alpha Zellen
(GLP-1)glucoseabhänhig
Alpha Zellen
Erhöhtes Insulin und veringertesGlucagon reduziert die hepatischeGlucosefreigabe
glucoseabhängig Insulin
von Beta Zellen(GLP-1 und GIP)
Beta Zellen
Insulinerhöht die periphere Glucose- aufnahme
Nahrungs-
aufnahme
Rascher enzymatischer Abbau der Inkretinhormone durch Dipeptidyl Peptidase 4 (DPP-4)
Adapted from Evans DM IDrugs 2002;5:577–585; Drucker DJ Expert Opin Investig Drugs 2003;12:87–100; Rasmussen HB et al Nat Struct Biol 2003;10:19–25.
• DPP-4 ist eine Serinprotease der Prolyl Oligopeptidase Enzym Familie, die in 2 Formen vorkommt:– Membrangebunden– Im Plasma gelöst
Cell membraneCytosol
N N
C C
DPP-4-Hemmung erhöht die Spiegel der biologisch aktiven InkretineGLP-1 und GIP
Adapted from Deacon CF et al Diabetes 1995;44:1126–1131; Kieffer TJ et al Endocrinology 1995;136:3585–3596; Ahrén B Curr Diab Rep 2003;3:365–372; Deacon CF et al J Clin Endocrinol Metab 1995;80:952–957; Weber AE J Med Chem 2004;47:4135–4141.
IntestinaleGIP und GLP-1
Freigabe
GIP und GLP-1 Wirkungen
GIP (1–42)GLP-1 (7–36)
GIP (3–42)GLP-1 (9–36)
Schneller Abbau(Minuten)
Mahlzeit
DPP-4Enzym
DPP-4 inhibitor
Mu J et al., Diabetes 55: 1695-1704, 2006
DPP-4-Hemmung erhöht im Tierversuch Insulingehalt und Masse der Betazellen
HFD/STZ diabetic mice were treated with vehicle, des-fluoro-sitagliptin (des-F-sitagliptin), or glipizide. Pancreatic sections from various groups of HFD/STZ mice and nondiabetic control mice were stained with anti-insulin antibody or anti-glucagon antibody. (A) Shown are images with the overlay of the insulin (green) and glucagon (red) staining
(B) Insulin-positive -cell-to-total islet area ratio was also measured from these images. (C) Pancreata from separated groups of animals of this study were collected, weighed, and used to measure insulin content after acid ethanol extraction. *P < 0.01 vs. the vehicle-treated group, n = 40 islets in each group.
Neuropathische Schmerzen
♦ Ursache ist eine Schädigung Schmerz leitender oder Schmerz
verarbeitender Systeme im peripheren oder zentralen
Nervensystem1
♦ Neuropathischer Schmerz:
Endprodukt einer veränderten peripheren, spinalen und
supraspinalen Signalverarbeitung2
1. Leitlinie Neuropathischer Schmerz der DGN (Deutsche Gesellschaft Neurologie) 2005 (in press)2. Tölle TR, Baron R Fortschritte der Medizin 120.Jg.-Originalien Nr. II-III/2002, 49-59
Schmerzwahrnehmung – neuronale Strukturen
Hiemke C, in Handbuch Chronischer Schmerz, Egle UT et al., Schattauer 2003
Klingelzugmodell des Schmerzes von Descartes
Kortex und andere Hirnstrukturen
Thalamus
Mesenzephalon (zentrales Höhlengrau)
Medulla oblongata (Raphekerne)
Hinterhorn des Rückenmarks(Substantia gelatinosa)
Primäres sensorisches Neuron
Modulation der Schmerzwahrnehmung im Rückenmark
Hiemke C, in Handbuch Chronischer Schmerz, Egle UT et al., Schattauer 2003
Hinterhorn-neuron
afferente Schmerzfasern
Somatostatin
Serotonin*
Noradrenalin*
Substanz PNeurokinin ACGRPGlutamat
Enkephalin*
GABA*
Glycin*
CGRP = CalcitoninGen Related Peptide
*Lokale Interneurone
*Absteigende Bahnen
Fields HL, et al. Ann Rev Neuro. 1991; 14:219-245.Fields HL, et al. Textbook of Pain. 4th ed.1999; 310.
Schmerzmodulation – Serotonin (5-HT) und Noradrenalin (NA)
♦ Neuropathische Schmerzen sind mit vermehrter Erregbarkeit und verminderter Hemmung von aufsteigenden Schmerzbahnen assoziiert
♦ Absteigende Bahnen modulieren aufsteigende Signale
♦ NA und 5-HT sind wichtige Neurotransmitter der absteigenden hemmenden Schmerzbahnen
♦ Die gesteigerte Verfügbarkeit von NA und 5-HT kann die Schmerzhemmung zentral fördern
Amygdala
Schmerz leitendes
Neuron
Absteigende Modulation PAG kontrolliert indirekt die Schmerzleitung in die Columna dorsalis
ACC: anteriorer cingulärer Cortex PAG: periaqueductal gray (5-HT)DLPT: dorsolateral pontine tegmentum (NA)RVM: rostroventral medulla (5-HT)T: ThalamusH: Hypothalamus
Aufsteigende Schmerzbahnen
Schmerzhemmung
ACC
TH
PAG
DLPT
RVM
Dorsal Horn
Ursachen peripherer neuropathischer Schmerzen
Verletzung peripherer Nerven durch z. B.
♦ mechanische (z. B. Trauma)
♦ metabolische/endokrine (z. B. Diabetes, Alkohol, Vit.-B12-Mangel, Hypothyreose)
♦ toxische (z. B. Blei, Vincristin)
♦ entzündliche/immunologische (z. B. Borreliose)
Ursachen
Nix WA, in Handbuch Chronischer Schmerz, Egle UT et al., Schattauer 2003
Epidemiologie diabetische Polyneuropathie
♦ Die diabetische Neuropathie wird, neben der alkoholtoxischen, als die häufigste Neuropathieform der westlichen Industrieländer angesehen1
♦ Prävalenz diabetische Polyneuropathie: 25 %2
1. Hopf HC et al, Neurologie in Praxis und Klinik, Thieme Verlag 1999 2. Ziegler D et al, EASD 2005 3. Daousi C. et al, Diabetic Medicine, 21, 976-982, 2004
Die diabetische Polyneuropathie ist eine klinisch-manifeste oder subklinische Erkrankung der peripheren Nerven, die infolge Diabetes mellitus ohne andere Ursachen auftritt.
Es bestehen Assoziationen mit Diabetesdauer, Diabeteseinstellung (Hyperglykämie), diabetischer Retinopathie und Nephropathie, Hypertonie, Hyperlipidämie, Alkohol und Nikotin.
Diabetische Polyneuropathie
www.deutsche-diabetes-gesellschaft.de/Praxis-Leitlinien/Diabetische Neuropathie/Aktualisierte Version Feb. 2005Reiners K, Haslbeck M, Der Diabetologe 2, 2006, 2:92-103
Die diabetische Polyneuropathie ist eine klinisch-manifeste oder subklinische Erkrankung der peripheren Nerven, die infolge Diabetes mellitus ohne andere Ursachen auftritt
Es bestehen Assoziationen mit Diabetesdauer, Diabeteseinstellung (Hyperglykämie), diabetischer Retinopathie und Nephropathie, Hypertonie, Hyperlipidämie, Alkohol und Nikotin
Mehrere Stoffwechselprozesse können zur diabetischen Polyneuropathie beitragen
Modifiziert nach Boulton AJM, et al. Diabetes Care 2004;27:1458-1486.
Diabetes
Hyperglykämie
Glykolisation PolyolstoffwechselOxidativer StressPKC-
Diabetische Neuropathie
Direkte Neurotoxizität Vaskulopathie/Ischämie
Symptome und Befunde der diabetischen Polyneuropathie
Symptome
Taubheit oder Gefühllosigkeit (eingeschlafen oder das Gefühl eines Sockenbündels unter den Zehen)
Kribbeln/Prickeln Dumpfer Schmerz Brennender Schmerz Stechender Schmerz Ungewöhnliche Sensiblität
und Empfindlichkeit bei Fußberührungen (Allodynie)
Befunde
Reduziertes Vibrationsempfinden
Abgeschwächter Patellarsehnenreflex und Achillessehnenreflex
Reduzierte schützende Empfindungen wie Druck, Hitze und Kälte, Schmerz
Verminderte Fähigkeit, die Position von Füßen und Zehen wahrzunehmen
Symptome und Anzeichen steigern
sich mit der Zeit von distal nach proximal
Distal-symmetrische sensomotorische Polyneuropathie ist die häufigste Manifestationsform
www.deutsche-diabetes-gesellschaft.de/Praxis-Leitlinien/Diabetische Neuropathie/Aktualisierte Version Feb. 2005
Diagnosekriterien für die sensomotorische Neuropathie bei Diabetes mellitus – NDS
Neuropathie Symptom-Score (NSS)
Symptomatik Fuß/UnterschenkelBrennen, Taubheitsgefühl, ParästhesienSchwächegefühl (Ermüdung, Erschöpfung),Krämpfe, Schmerzen
Lokalisation Füße oderUnterschenkel oderandere Lokalisation
Exazerbation nachts vorhanden odertagsüber und nachts vorhandenoder nur tagsüber vorhandenPatient wird durch Symptome aus dem Schlaf geweckt
Besserung der Symptome beimGehen oderStehen oderSitzen bzw. Hinlegen
Gesamtscore: Punkte
2
1
2 1 0
2 2 2
2
2 1 0
Bewertung: 3–4 = leichte Symptome5–6 = mäßige Symptome7–10 = schwere neuropathische Symptome
Diagnosekriterien für die sensomotorische Neuropathie bei Diabetes mellitus – NDS
www.deutsche-diabetes-gesellschaft.de/Praxis-Leitlinien/Diabetische Neuropathie/Aktualisierte Version Feb. 2005
Neuropathie Defizit-Score (NDS)
AchillessehnenreflexReflexe: normal
abgeschwächtfehlend
Vibrationsempfinden1 Normwerte siehe rechtsbei: „Einfache neurologische Untersuchungsmethoden“Messung am Fußrücken [1. Metatarsale distal]
normalabgeschwächt/fehlend
Schmerzempfindung Messung am Fußrücken
normalabgeschwächt/fehlend
TemperaturempfindungMessung am Fußrücken
normalabgeschwächt/fehlend
Gesamtscore: Punkte
Seitelinks rechts 0 0 1 1 2 2
0 0 1 1
0 0 1 1
0 0 1 1
Bewertung: 3–5 = leichte neuropathische Defizite6–8 = mäßige neuropathische Defizite9–10 = schwere neuropathische Defizite
Herman & Kennedy, Diabetes Care 2005; 28: 1480-1
Die diabetische Polyneuropathie bleibt häufig unentdeckt
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
keine PNP mittelschwere PNP schwere PNPEndokrinologen Nicht-Endokrinologen
% der Ärzte, die eine korrekte Diagnose stellen
Epidemiologie schmerzhafte diabetische Polyneuropathie
Prävalenz von Schmerzen im Rahmen der diabetischen
Polyneuropathie: 16 %
12,5 % der Patienten haben ihrem Arzt nie Schmerzen mitgeteilt
39,3 % wurden nie wegen der Schmerzen behandelt
Daousi C. et al., Diabetic Medicine, 21, 976-982, 2004
Klinisches Bild neuropathischer Schmerzen
♦ Parästhesien/Dysästhesien♦ Hyperpathie♦ Brennende Spontanschmerzen♦ einschießende Schmerzattacken♦ Dauerschmerzen♦ evozierte Schmerzen: Hyperalgesie/Allodynie
Hiemke C, in Handbuch Chronischer Schmerz, Egle UT et al., Schattauer 2003Tölle TR, Baron R Fortschritte der Medizin 120.Jg.-Originalien Nr. II-III/2002, 49-59
Charakteristika der Schmerzen bei PNP%
P
atie
nte
n
64
54 5450 49
0
20
40
60
80brennend
elektrisch scharf dumpf kribbelnd
Galer et al., Diabetes Research and Clinical Practice 47 (2000) 123–128
n = 105 Patienten mit schmerzhafter diabetischer Polyneuropathie (DPNP)
Lokalisation der Schmerzen bei DPNP
Hände39 %
Füße96 %
n = 105 Patienten mit schmerzhafter diabetischer Polyneuropathie (DPNP)
Galer et al., Diabetes Research and Clinical Practice 47 (2000) 123–128
Zehen67 %
Fuß-ballen69 %
Fußrücken54 %
Ferse32 %
Fußsohle37 %
Schmerzen und Dysästhesien insbesondere
in Ruhe und Nachts(“burning feet” bei
Bettwärme)
Charakteristika der schmerzhaften PNP
Leitlinie Neuropathischer Schmerz der DGN (Deutsche Gesellschaft Neurologie) 2005, in: Leitlinien für Diagnostik und Therapie in der Neruologie, Hrgs. HC Diener, Aufl.2005
Schmerzhafte diabetische Neuropathie senkt die Lebensqualität
Galer et al., Diabetes Research and Clinical Practice 47 (2000) 123–128
Lebens-freude SchlafMobilität Arbeit
Freizeit-aktivitäten
SozialeAktivitäten
AllgemeineAktivität
Stimmung
Beziehungen
Modified Brief Pain Inventory (BPI) score 5n = 105 mit schmerzhafter DN
[% der Personen mit substantieller Beeinträchtigung]
%
58 57 57 57 5651
48
43
36
0
20
40
60
80
100
Therapiealgorithmen bei neuropathischen Schmerzen
1. Therapie der zugrundeliegenden Ursache
2. Erzielung einer vollständigen oder zumindest teilweisen Analgesie durch
pharmakologische und nicht-pharmakologische Methoden
3. Verbesserung der Schmerzbewältigung durch supportive psychologische
Therapieverfahren
www.deutsche-diabetes-gesellschaft.de/Praxis-Leitlinien/Diabetische Neuropathie/Aktualisierte Version Feb. 2005Tölle TR, Baron R Fortschritte der Medizin 120.Jg.-Originalien Nr. II-III/2002, 49-59
Bei chronischen Schmerzen bedeutet eine Reduktion der Schmerzen um 30 % eine klinisch relevante Verbesserung; eine Reduktion um 50 % korreliert mit der Patienteneinschätzung „sehr viel besser“.1
1) Rowbotham MC, 2001, Pain, 94:131-132.
Erfassung der Schmerzintensität
VAS = Visuelle
Analogskala
NRS= NumerischeRatingskala (Likert Skala)
Symptomatische, pharmakologische Behandlungsmöglichkeiten (1)
♦ Antidepressiva (z. B. Trizyklika, SNRIs*, SSRIs*, SSNRIs*)
♦ Antikonvulsiva (z. B. Gabapentin, Pregabalin, Carbamazepin, Oxcarbazepin, Lamotrigin)
♦ Opioide (Tramadol, Oxycodon)
♦ -Liponsäure
♦ lokale Therapeutika (Capsaicin)
Nicht alle Wirkstoffe sind zur Schmerzbehandlung zugelassen!
Nach Leitlinie Neuropathischer Schmerz der DGN (Deutsche Gesellschaft Neurologie) 2005 (in press)Nach Sarholz M, Assion HJ, Psychopharmakotherapie 2005; 12:77-82
* SNRI = selektiver Noradrenalin- (NA) Wiederaufnahmehemmer * SSRI = selektiver Serotonin-Wiederaufnahmehemmer* SSNRI = selektiver Serotonin- und NA-Wiederaufnahmehemmer, z. B. Duloxetin
www.deutsche-diabetes-gesellschaft.de/Praxis-Leitlinien/Diabetische Neuropathie/Aktualisierte Version Feb. 2005
Symptomatische, pharmakologische Behandlungsmöglichkeiten (2)
Praxis-Leitlinien
Diabetische Neuropathie
Symptomatische Schmerztherapie
Medikamentöse Behandlung1
Antidepressiva z. B. Amitriptylin, Clomipramin, Imipramin (TCA), Duloxetin (SSNRI)Antikonvulsiva z. B. Carbamazepin2, Gabapentin2, PregabalinAntioxidantien Alpha-Liponsäure, intravenösOpiode z. B. Tramadol, Oxycodon
1 Es werden nur in Deutschland zugelassene Pharmaka angegeben2 Einschleichende Dosierung beachten
Krankheitsbild – Zusammenfassung Diabetes-Patienten leiden langfristig
an zahlreichen Folgeerkrankungen, darunter an sensiblen Polyneuropathien
Schmerzempfindungen unterschiedlichster Art, Ausprägung und Dauer treten im Rahmen diabetischer Polyneuropathien häufig auf
Pharmakotherapeutisch sind zahlreiche Angriffspunkte möglich; auch Antidepressiva sind für die Behandlung von Bedeutung
...Blutzuckersenkende Medikamente
Insulinsensitizer vom „ Gliazontyp „als Ausblick : Regulation über den PPARγ-Rezeptor
Thiazolodin-dione
Fettspeicherung Reduzierte Lipolyse Freie Fettsäuren
Euglykämie
Glukoseverwertung
Hepatische Glukoseaufnahme Hepatischer Glukoseausstoss
PPARγMuskel
PPARγFettgewebe
PPARγLeber
Vertreter der Glitazone
♦ Avandia (Rosiglitazone)
♦ Actos (Pioglitazone)
Dr. Armin Sammler, Diabetologe DDG
Alle genannten Medikamente können nach Nutzen-Risiko-Abwägung auch mit Insulin
kombiniert werden
Voraussetzung einer guten, normnahen
Stoffwechselführung ( Glukose / Fett ) bleibt
die adäquate Ernährung und
körperliche Aktivität
Ohne Einhaltung bestimmter Ernährungsregeln auch unter innovativen Medikamenten kein
Erreichen der Behandlungsziele!
Behandlungsziele:
Blutzuckertagesprofile und HbA1c im definierten Bereich
2. Rolle des Endocannabinoid-Systems in der Kontrolle der Energiebilanz
3. Blockade des Cannabinoid-Rezeptors CB1 bei kardiometabolischem Risiko
1. Was sind Endocannabinoide und Cannabinoid-Rezeptoren?
Das Endocannabinoid-SystemDas Endocannabinoid-System
Eigenschaften der Endocannabinoide
• werden schnell wieder abgebaut
• wirken lokal (parakrin und/oder autokrin)
• werden « bei Bedarf » synthetisiert
• sind fettlöslich
• wirken als retrograde Neurotransmitter im Nervensystem
Sucrose Stückchen
(/Ratte)
1,0 0.4**
1,6 0.2**
2,1 0.2
3,1 0.4
3,0 mg/kg
1,0 mg/kg
0,3 mg/kg
Kontrolle
Rimonabant
Arnone M et al, Psychopharmacology 1997;132:104–106
Rimonabant und die Aufnahme von Sucrose
**p<0,01
CB1-Blockade verringert Verlangen nach Genussnahrung
Beobachtungen:
1.CB1-Aktivierung induziert Hunger und Essen
2. EC-System ist überaktiviert bei Fettleibigkeit
CB1-Blockade als vielverspechender therapeutischer Ansatz
Ergo:
CB1-Blockade beeinflusst metabolische CB1-Blockade beeinflusst metabolische Prozesse in peripheren Geweben Prozesse in peripheren Geweben !!
CB1-Blocker Rimonabant stimuliert die Adiponektin-Produktion in Adipozyten
Bensaid M et al. Mol Pharm 2003;63:908–914
• Adiponektin: Fettgewebe-spezifisches, im Blut
zirkulierendes Protein (= Adipokin)
• Zentraler Regulator des Fett- und Zuckerstoffwechsels
Erhöhte Adiponektin-Mengen:
bessere Insulinsensitivität,
hemmt Atherogenese
Insulinresistanz Ruheglukose Adiponektin HDL-C Triglyceride
Effekte einer Überaktivität des EC-Systems
Adipozyten, Leber, GI-Trakt Fettakkumulation, Hunger
Multiple Wirkorte
Erhöhte Nahrungszufuhr
Nucleus accumbens Motivation zu essen
Hypothalamus Appetit
Übermaß an Nahrung→ Fettleibigkeit
Überaktivität des EC-Systems
Multiple Wirkorte und Effekte der CB1-Blockade
Insulinresistenz Glucoseaufnahme Energieverbrauch
Muskeln
KörpergewichtIntra-abdominale Adipositas
SättigungssignaleGastrointestinal-Trakt
Dyslipidemie Insulinresistenz
LipogeneseLeber
Körpergewicht Dyslipidemie Insulinresistanz
Futile cycles Lipolyse Adiponektin
Adipozyten
Körpergewicht
Intra-abdominale Adipositas Essen
Nucleus Accumbens
Hypothalamus
BehandeltMechanismenWirkort
Di Marzo et al 2001; Ravinet Trillou et al 2003; Cota et al 2003; Pagotto et al 2005; Van Gaal et al 2005; Liu et al 2005; Osei-Hyiaman et al 2005; Jbilo et al 2005