Post on 11-Aug-2019
transcript
Dietrich Andresen
Charitè und Hubertus-Krankenhaus,
Berlin
-
Was muss ich wissen?
Neue Medikamente in der Kardiologie
Dronedaron
Neue Medikamente in der Kardiologie
Dronedaron reduzierte das Risiko für kardiovaskulär
bedingte Hospitalisierung oder Tod jedweder Ursache
signifikant um 24%
Monate 0
10
20
40
50
30
Kum
ula
tive I
nzid
enz (
%)
6 12 18 24 30 0
Placebo zusätzlich zur Standardtherapie*
DR 400mg 2x tgl. zusätzlich zur Standardtherapie*
HR=0,76
p<0,001
24% Reduktion des relativen Risikos
Hohnloser SH et al. N Engl J Med 2009;360:668-678
Stimmungskurve
therap. Nihilismus
wahre Bedeutung
Med -Therapie – klinische Bedeutung
Euphorie
Ernüchterung wahrer Wert
504 Pat. mit AF und CV
Dronedaron
800 mg/Tg
Dronedaron vs Amiodaron
FU: 7 Mon.
Amiodaron 600 mg / 28 Tage
Dann 200 mg / Tag
AF Rezidiv 37% 24%
Stimmungskurve
therap. Nihilismus
wahre Bedeutung
Med -Therapie – klinische Bedeutung
Euphorie
Ernüchterung wahrer Wert
PALLAS
Placebo
N =1577
n (%)
Dronedaron
N=1572
n (%)
HR p-
Wert
kardiovaskulärer Tod /
Myokardinfarkt/ Schlaganfall / System.
Embolie*
14 (0,9) 32 2,3 0,009
Tod / ungeplante kardiovaskuläre
Hospitalisierung* 81 (5,1) 118 1,5 0,006
Komponenten des primären
Endpunktes
Tod 7 (0,4) 16 (1) 2,3 0,065
Myokardinfarkt 3 (0,2) 3 (0,2) 1,0 1
Studienabbruch: 3.149/10.800 Pat.
Stimmungskurve
therap. Nihilismus
wahre Bedeutung
Med -Therapie – klinische Bedeutung
Euphorie
Ernüchterung
Pratt et al., 2010
Vernakalant
118
Placebo
121
239 Pat. mit persist. AF
Kardioversion
SR
47 (40%)
SR
4 (3%)
Kardioversion durch Vernakalant
R
R
0
20
40
60
80(%)
p=0.001
Pratt et al., 2010
Kardioversion durch Vernakalant
Placebo Vernakalant
0
20
40
60
80(%)
p=0.001
Pratt et al., 2010
Kardioversion durch Vernakalant
Placebo Vernakalant
AF-Dauer < 7 Tage
0
20
40
60
80
(%)
p=ns
Pratt et al., 2010
Kardioversion durch Vernakalant
Placebo Vernakalant
AF-Dauer 8 - 45 Tage
-
Was muss ich wissen?
Neue Medikamente zur
Kardioversion von Vorhofflimmern
-
Was muss ich wissen?
Neue Medikamente zur
antiarrhythmischenTherapie von
Vorhofflimmern
Stimmungskurve
therap. Nihilismus
wahre Bedeutung
Med -Therapie – klinische Bedeutung
Euphorie
Ernüchterung
wahrer Wert
Flecainid
?
?
?
Vorhofflimmern
Therapeutisches Vorgehen:
• 3. Anfall • Abklärung der Grundkrankheit
(ggf. invasiv)
• Cardioversion ( DC)
• Klasse Ic AA (Flecainid)
• Ablation
• 2. Anfall • Cardioversion (DC)
• Betablocker
• 1. Anfall • Abklärung und Therapie der
Grundkrankheit
• ev. Cardioversion ( DC)
• keine spez. antiarrhythm. Therapie
-
Was muss ich wissen?
Neue Medikamente zur Therapie der
Herzinsuffizienz
Statistisches Bundesamt, Wiesbaden 2015
Rang Diagnose Häufigkeit
insgesamt 19.082.321
1 Lebendgeborene 474.246
2 Herzinsuffizienz 386.548
3 Psychische Störungen durch Alkohol 345.034
4 Herzrhythmusstörungen 277.616
5 Gehirnverletzungen 254.594
6 Angina pectoris (Vorstufe eines Herzinfarktes) 248.457
7 Hirninfarkt 240.038
8 Bluthochdruck 229.423
9 Lungenentzündung 227,196
10 Herzinfarkt 223.179
Krankenhausbehandlungen 2014
Beta blocker
Mineralocorticoid receptor
antagonist
Drugs That Reduce Mortality in Heart Failure With Reduced Ejection Fraction
ACE inhibitor
Angiotensin receptor blocker
Drugs that inhibit the renin-angiotensin system have modest effects on
survival
Based on results of SOLVD-Treatment, CHARM-Alternative,
COPERNICUS, MERIT-HF, CIBIS II, RALES and EMPHASIS-HF
10%
20%
30%
40%
0%
% D
ec
rea
se
in
Mo
rta
lity
Neprilysin Inhibition Potentiates Actions of Endogenous Vasoactive Peptides That Counter
Maladaptive Mechanisms in Heart Failure
Endogenous
vasoactive peptides
(natriuretic peptides, adrenomedullin,
bradykinin, substance P,
calcitonin gene-related peptide)
Inactive metabolites
Neurohormonal activation
Vascular tone
Cardiac fibrosis, hypertrophy
Sodium retention
Neprilysin Neprilysin
inhibition
A Comparison of Angiotensin Receptor-
Neprilysin Inhibition (ARNI) With ACE Inhibition
in the Long-Term Treatment of Chronic Heart
Failure With a Reduced Ejection Fraction
PARADIGM-HF Investigators and Committees
Sacubitril / Valsartan
(ENTRESTO)
0
16
32
40
24
8
Enalapril (n=4212)
360 720 1080 0 180 540 900 1260
Days After Randomization
4187
4212
3922
3883
3663
3579
3018
2922
2257
2123
1544
1488
896
853
249
236
LCZ696
Enalapril
Patients at Risk
1117
Kap
lan
-Meie
r E
sti
mate
of
Cu
mu
lati
ve
Rate
s (
%)
914
LCZ696 (n=4187)
PARADIGM-HF: Cardiovascular Death or Heart Failure Hospitalization (Primary Endpoint)
Enalapril (n=4212)
LCZ696 (n=4187)
Kap
lan
-Meie
r E
sti
mate
of
Cu
mu
lati
ve R
ate
s (
%)
Days After Randomization
4187
4212
4056
4051
3891
3860
3282
3231
2478
2410
1716
1726
1005
994
280
279
LCZ696
Enalapril
Patients at Risk
360 720 1080 0 180 540 900 1260 0
16
32
24
8
693
558
PARADIGM-HF: Cardiovascular Death
PARADIGM-HF: All-Cause Mortality
4187
4212
4056
4051
3891
3860
3282
3231
2478
2410
1716
1726
1005
994
280
279
LCZ696
Enalapril
Enalapril (n=4212)
LCZ696 (n=4187)
HR = 0.84 (0.76-0.93)
P<0.0001
Kap
lan
-Meie
r E
sti
mate
of
Cu
mu
lati
ve R
ate
s (
%)
Days After Randomization Patients at Risk
360 720 1080 0 180 540 900 1260 0
16
32
24
8
835
711
LCZ696
(n=4187)
Enalapril
(n=4212)
Treatment
effect
P
Value
New onset atrial fibrillation
84/2670 (3.2%)
83/2638 (3.2%)
Hazard ratio 0.97
(0.72,1.31) 0.84
PARADIGM-HF: Effect of LCZ696 vs Enalapril
-
Was muss ich wissen?
Neue Medikamente zur Therapie der
Herzinsuffizienz
digitoxin
-
Was muss ich wissen?
Neue Medikamente zur Therapie der
Koronaren Herzkrankheit
Gerinnungshemmende Therapie
- VKA / NOAK
Vorhofflimmern Koronarstent
- DAPT - Clopidogrel
- ASS
Patienten mit AF und Stent
PIONEER - Studie
Pat. mit AF plus Zustand
nach Stentimplantation
R
Gibson et al. 2016
Rivaroxaban 15 mg
+
Clopidogrel 75 mg
R
Rivaroxaban 2,5 mg (2x/die)
+
Clopidogrel 75 mg
+
ASS 100 mg
Vit.KA (INR 2-3)
+
Clopidogrel 75 mg
+
ASS 100 mg
Primärer Endpunkt: bedeutende Blutung
FU: 1 J.
Gibson CM et al. N Engl J Med 2016;375:2423-2434.
Cumulative Incidence of the Primary Safety End Point and a Secondary Efficacy End Point.
PIONEER - Studie
Gibson CM et al. N Engl J Med 2016;375:2423-2434.
Cumulative Incidence of the Primary Safety End Point and a Secondary Efficacy End Point.
PIONEER - Studie
-
Was muss ich wissen?
Neue Medikamente in der Kardiologie
- Rhythmusstörungen (Vorhofflimmern)
- Herzinsuffizienz
- Koronare Herzkrankheit
Dietrich Andresen
Charitè und Hubertus-Krankenhaus,
Berlin
-
Was muss ich wissen?
Neue Medikamente in der Kardiologie
• Schrittmacher (DDD)
Was tun?
Pat., 45 J, Zustand n. 3 Synkopen
Halt !
Zurück !
Pat., 45 J, Zustand n. 3 Synkopen
Pat., 45 J, Zustand n. 3 Synkopen
Diagnose: vasovagale Synkope
Was tun?
Keinen Schrittmacher
Connolly et al.,2003
Pts with
NMS
Vasovagal Pacemaker Study (VPS II)
ODO DDD
R
n = 52; 48 ± 18 yrs
n = 48; 51 ± 18 yrs
Vasovagal syncope due to HUT
Halt !
ISSUE 3 International Study on Syncope of Uncertain Etiology 3
ISSUE 3
SYNCOPE
Study design
Neurally-mediated syncopes (Age>40 yrs)
ILR implantation (Reveal DX/XT)
Spontaneous asystole:
• syncopal ≥3 s, or
• non-syncopal ≥6 s
R
Pm ON Pm OFF
M.Brignole, D.Andresen et al., Circulation 2012
0
.1
.2
.3
.4
.5
.6
.7
.8
.9
1
Fre
edo
m fro
m s
ynco
pa
l recu
rren
ce
38 32 27 22 16 14 13 13 11Pm ON
39 31 25 21 21 18 15 12 8Pm OFF
Number at risk
0 3 6 9 12 15 18 21 24Months
Kaplan-Meier survival estimates
log rank: p=0.039
RRR at 2 yrs: 57%
Pm ON
Pm OFF
First syncope recurrence (intention-to-treat)
ISSUE
3
SYNCOPE
25%
37%
25%
57%
M.Brignole, D.Andresen et al., Circulation 2012
Dietrich Andresen
Charitè und Hubertus-Krankenhaus,
Berlin
-
Was muss ich wissen?
Neue Medikamente in der Kardiologie
Dietrich Andresen
Charitè und Hubertus-Krankenhaus,
Berlin
-
Was muss ich wissen?
Neue Medikamenten in der Kardiologie
LCZ696
(n=4187)
Enalapril
(n=4212)
Treatment
effect
P
Value
KCCQ clinical summary score
at 8 months
– 2.99 ± 0.36
– 4.63 ± 0.36
1.64 (0.63, 2.65)
0.001
New onset atrial fibrillation
84/2670 (3.2%)
83/2638 (3.2%)
Hazard ratio 0.97
(0.72,1.31) 0.84
Protocol-defined decline in renal
function
94/4187 (2.3%)
108/4212 (2.6%)
Hazard ratio 0.86
(0.65, 1.13) 0.28
PARADIGM-HF: Effect of LCZ696 vs Enalapril on Secondary Endpoints
Dietrich Andresen
Charitè und Hubertus-Krankenhaus,
Berlin
-
Was muss ich wissen?
Neue Medikamenten in der Kardiologie
Dietrich Andresen
Charitè und Hubertus-Krankenhaus,
Berlin
-
Was muss ich wissen?
Neue Medikamenten in der Kardiologie
ESC/EAS 2016
Leitlinien: NEU Positionierung PCSK9-
Inhibitor
Catapano AL et al. 2016 ESC/EAS Guidelines for the Management of Dyslipidaemias. Eur Heart J 2016 Oct 14;37(39):2999-3058.
*PCSK9-Inhibitor; **und ggf. homozygoter FH; #ACS- Akutes Koronarsyndrom
• sehr hohem CV-Risiko
• heterozygoter FH**
und/oder Menschen mit einer:
• Apherese-Indikation
• Statinintoleranz
auf maximal verträglichen Dosen
der Erst- und Zweitlinienbehandlung
mit bestehenden hohen LDL-C-
Werten
…als Drittlinienbehandlung für Menschen
mit:
Ergebnisse aus PCSK9i*-Studien, die Post-ACS#-/Hochrisiko-
Patienten einschließen, sind vielversprechend und Ergebnisse
aus Outcomes-Studien werden erwartet.
Leitlinien: NEU Positionierung
PCSK9-Inhibitor
Catapano AL et al. 2016 ESC/EAS Guidelines for the Management of Dyslipidaemias. Eur Heart J 2016 Oct 14;37(39):2999-3058.
…als Zweitlinien-Therapie möglich für die Subgruppe der
Patienten mit akutem Koronarsyndrom und perkutaner
Koronarintervention:
• wenn der LDL-C-Zielwert nicht mit der höchst tolerierbaren
Statindosis und/oder Ezetimib erreicht werden kann
• als Monotherapie oder in Kombination mit Ezetimib bei
Statinintoleranz oder bei Patienten, bei denen Statine
kontraindiziert sind
Antiarrhythmische Therapie nach Kardioversion
137 Pat. mit persist. AF nach
erfolgreicher CV
R
Tveit et al. 2006
Nachbeobachtung:
6 Monate
Placebo
69
Candesartan
68
R
AF-Rezidiv: 48 (71%) 45 (65%) n.s.
15:35
15:35
Date of download: 1/31/2017
The article has been co-published with permission in European Heart Journaland European Journal of
Heart Failure.All rights reserved in respect of European Heart Journal. © European Society of
Cardiology 2016. All rights reserved. For permissions please email: journals.permissions@oup.com.
From: 2016 ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failureThe Task
Force for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure of the European Society of
Cardiology (ESC)Developed with the special contribution of the Heart Failure Association (HFA) of the
ESC
Therapeutic algorithm for a patient with symptomatic heart failure with reduced ejection fraction. Green indicates a class I
recommendation; yellow indicates a class IIa recommendation. ACEI = angiotensin-converting enzyme inhibitor; ARB =
angiotensin receptor blocker; ARNI = angiotensin receptor neprilysin inhibitor; BNP = B-type natriuretic peptide; CRT = cardiac
resynchronization therapy; HF = heart failure; HFrEF = heart failure with reduced ejection fraction; H-ISDN = hydralazine and
isosorbide dinitrate; HR = heart rate; ICD = implantable cardioverter defibrillator; LBBB = left bundle branch block; LVAD = left
ventricular assist device; LVEF = left ventricular ejection fraction; MR = mineralocorticoid receptor; NT-proBNP = N-terminal
pro-B type natriuretic peptide; NYHA = New York Heart Association; OMT = optimal medical therapy; VF = ventricular
fibrillation; VT = ventricular tachycardia. aSymptomatic = NYHA Class II-IV. bHFrEF = LVEF <40%. cIf ACE inhibitor not
tolerated/contra-indicated, use ARB. dIf MR antagonist not tolerated/contra-indicated, use ARB. eWith a hospital admission for
Figure Legend:
Eur Heart J. 2016;37(27):2129-2200. doi:10.1093/eurheartj/ehw128
Disclosures for Presenter
Within past 3 years (related to any aspect of heart
failure):
Consultant to: AMAG, Amgen, BioControl,
CardioKinetix, CardioMEMS, Cardiorentis, Daiichi,
Janssen, Novartis, Sanofi
One Enzyme — Neprilysin — Degrades Many Endogenous Vasoactive Peptides
Endogenous
vasoactive peptides
(natriuretic peptides, adrenomedullin,
bradykinin, substance P,
calcitonin gene-related peptide)
Inactive metabolites
Neprilysin
Myocardial or vascular stress or injury
Evolution and progression of heart failure
Mechanisms of Progression in Heart Failure
Increased activity or response to maladaptive
mechanisms
Decreased activity or response to adaptive
mechanisms
Myocardial or vascular stress or injury
Evolution and progression of heart failure
Mechanisms of Progression in Heart Failure
Angiotensin receptor blocker
Inhibition of neprilysin
Increased activity or response to maladaptive
mechanisms
Decreased activity or response to adaptive
mechanisms
LCZ696
LCZ696: Angiotensin Receptor Neprilysin Inhibition
Angiotensin receptor blocker
Inhibition of neprilysin
Prospective comparison of ARNI with ACEI to
Determine Impact on Global Mortality and
morbidity in Heart Failure trial (PARADIGM-HF)
SPECIFICALLY DESIGNED TO REPLACE CURRENT USE OF ACE INHIBITORS AND ANGIOTENSIN RECEPTOR
BLOCKERS AS THE CORNERSTONE OF THE TREATMENT OF HEART FAILURE
Aim of the PARADIGM-HF Trial
LCZ696 400 mg daily
Enalapril 20 mg daily
• NYHA class II-IV heart failure
• LV ejection fraction ≤ 40% 35%
• BNP ≥ 150 (or NT-proBNP ≥ 600), but one-third lower if hospitalized for heart failure within 12 months
• Any use of ACE inhibitor or ARB, but able to tolerate stable dose equivalent to at least enalapril 10 mg daily for at least 4 weeks
• Guideline-recommended use of beta-blockers and mineralocorticoid receptor antagonists
• Systolic BP ≥ 95 mm Hg, eGFR ≥ 30 ml/min/1.73 m2 and serum K ≤ 5.4 mEq/L at randomization
PARADIGM-HF: Entry Criteria
2 weeks 1-2 weeks 2-4 weeks
Single-blind run-in period Double-blind period
(1:1 randomization)
Enalapril
10 mg BID
100 mg BID
200 mg BID
Enalapril 10 mg BID
LCZ696 200 mg BID
PARADIGM-HF: Study Design
Randomization
LCZ696
PARADIGM-HF Was Designed to Show Incremental Effect on Cardiovascular Death
The sample size of the trial was determined by effect on cardiovascular mortality, not the primary endpoint
The Data Monitoring Committee was allowed to stop the trial only for a compelling effect on cardiovascular
mortality (in addition to the primary endpoint)
Difference in cardiovascular mortality of 15% between LCZ696 and enalapril was prospectively identified as
being clinically important (n=8000 yielded 80% power)
Primary endpoint was cardiovascular death or
hospitalization for heart failure, but PARADIGM-
HF was designed as a cardiovascular mortality
trial
All-cause mortality
• Change from baseline in the clinical summary
score of the Kansas City Cardiomyopathy
Questionnaire at 8 months
• Time to new onset of atrial fibrillation
• Time to first occurrence of a protocol-defined
decline in renal function
PARADIGM-HF: Secondary Endpoints
National
Leaders
Endpoint and Angioedema
Adjudication
S. Solomon (US)
A. Desai (US)
A. Kaplan (US)
N. Brown (US)
B. Zuraw (US)
Novartis
Operations
Data Monitoring
Committee
H. Dargie (UK), chair
R. Foley (US)
G. Francis (US)
M Komajda (FR)
S. Pocock (UK)
Investigative Sites
Executive Committee
J. McMurray (UK), co-chair
M. Packer (US), co-chair
J. Rouleau (CA)
S. Solomon (US)
K. Swedberg (SW)
M. Zile (US)
PARADIGM-HF: Study Organization
10,521 patients screened at 1043 centers in 47 countries
Did not fulfill criteria for randomization
(n=2079)
Randomized erroneously or at sites closed due to GCP violations (n=43)
8399 patients randomized for ITT analysis
LCZ696 (n=4187)
At last visit
375 mg daily 11 lost to follow-up
Enalapril (n=4212)
At last visit
18.9 mg daily 9 lost to follow-up
median 27 months of follow-up
PARADIGM-HF: Patient Disposition
0
16
32
40
24
8
Enalapril (n=4212)
360 720 1080 0 180 540 900 1260
Days After Randomization
PARADIGM-HF: Cardiovascular Death or Heart Failure Hospitalization (Primary Endpoint)
4187
4212
3922
3883
3663
3579
3018
2922
2257
2123
1544
1488
896
853
249
236
LCZ696
Enalapril
Patients at Risk
1117
Kap
lan
-Meie
r E
sti
mate
of
Cu
mu
lati
ve
Rate
s (
%)
0
16
32
40
24
8
Enalapril (n=4212)
360 720 1080 0 180 540 900 1260
Days After Randomization
4187
4212
3922
3883
3663
3579
3018
2922
2257
2123
1544
1488
896
853
249
236
LCZ696
Enalapril
Patients at Risk
1117
Kap
lan
-Meie
r E
sti
mate
of
Cu
mu
lati
ve
Rate
s (
%)
914
LCZ696 (n=4187)
HR = 0.80 (0.73-0.87)
P = 0.0000002
Number needed to treat = 21
PARADIGM-HF: Cardiovascular Death or Heart Failure Hospitalization (Primary Endpoint)
(all comparisons are versus
enalapril 20 mg daily, not versus placebo)
Enalapril (n=4212)
Kap
lan
-Meie
r E
sti
mate
of
Cu
mu
lati
ve R
ate
s (
%)
Days After Randomization
PARADIGM-HF: Cardiovascular Death
4187
4212
4056
4051
3891
3860
3282
3231
2478
2410
1716
1726
1005
994
280
279
LCZ696
Enalapril
Patients at Risk
360 720 1080 0 180 540 900 1260 0
16
32
24
8
693
Enalapril (n=4212)
LCZ696 (n=4187)
HR = 0.80 (0.71-0.89)
P = 0.00004
Number need to treat = 32
Kap
lan
-Meie
r E
sti
mate
of
Cu
mu
lati
ve R
ate
s (
%)
Days After Randomization
4187
4212
4056
4051
3891
3860
3282
3231
2478
2410
1716
1726
1005
994
280
279
LCZ696
Enalapril
Patients at Risk
360 720 1080 0 180 540 900 1260 0
16
32
24
8
693
558
PARADIGM-HF: Cardiovascular Death
LCZ696 vs Enalapril on Primary Endpoint and on Cardiovascular Death, by
Subgroups Primary endpoint
Cardiovascular death
LCZ696 (n=4187)
Enalapril (n=4212)
P Value
Prospectively identified adverse events
Symptomatic hypotension
Discontinuation for adverse event
Discontinuation for hypotension 36 29 NS
PARADIGM-HF: Adverse Events
Dronedaron
Antiarrhythmische Therapie
von Vorhofflimmern
0
20
40
Sotalol Cordichin Placebo
17 %
33 %
ohne Rezidiv (%)
FU: 1 Jahr
Fetsch et al., EHJ 2004
35%
p =0.01
p =0.01
Antiarrhythmische Therapie nach Kardioversion
PAFAC-Studie
PCSK9 als neues Target
modifiziert nach: Lambert G, et al. The PCSK9 decade. J Lipid Res 2012 Dec;53(12):2515-24.
LDL-C-Rezeptor bis zu 100 mal
recycelt
LDL-Rezeptor verhindert das
Recycling des Rezeptors
modifiziert nach: Lambert G, et al. The PCSK9 decade. J Lipid Res 2012 Dec;53(12):2515-24.
LDL-Rezeptors und senken die
LDL-C-Spiegel
modifiziert nach: Lambert G, et al. The PCSK9 decade. J Lipid Res 2012 Dec;53(12):2515-24.
Verschiedene Typen
monoklonaler Antikörper
Muriner Antikörper
100%
Maus-Proteine
Chimärer Antikörper
ca. 33%
Maus-Proteine
Humanisierter Antikörper
ca. 10%
Maus-Proteine
Vollhumaner Antikörper
100%
menschliche Proteine
-omab -ximab -zumab -umab
Generische
Endung
z.B. Alirocumab
Immunogenes Potential hoch niedrig
Foltz IN, et al. Evolution and emergence of therapeutic monoclonal antibodies: what cardiologists need to know. Circulation 2013 Jun 4;127(22):2222-30.
modifiziert nach: Seidah NG, et al. PCSK9: a key modulator of cardiovascular health. Circ Res 2014 Mar 14;114(6):1022-36.
von der Entdeckung bis zur
klinischen Anwendung
2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2011 2012 2014 2010
• Entdeckung PCSK9
(NARC-1)
• PCSK9 GOF-Mutationen
sind ursächlich für FH
• PCSK9 LOF-Mutationen:
28% LDL-C-Reduktion +
88% Risikoreduktion
kardiovaskulärer Ereignisse
• Individuen ohne PCSK9
haben einen LDL-C-
Spiegel von ~15 mg/dl
Erste PCSK9-
Antikörper-Tests
in Affen
Erster Mensch wird mit
einem PCSK9-Antikörper
behandelt
Erste Patienten werden mit
einem PCSK9-Antikörper
behandelt
Start des ODYSSEY
Phase III Programms
PCSK9-Überexpression
in vitro (LDL-C ↑)
PCSK9 bindet an den
LDL-Rezeptor
PCSK9-knockout
Maus (LDL-C ↓)
2015
Markteinführung in
den USA und Europa
Leitlinien
ESC/EAS 2016
Leitlinien zur Behandlung der
Dyslipidämie Patienten mit sehr hohem kardiovaskulären (CV)
Risiko • Dokumentierte CV-Erkrankung*
• Diabetes mellitus (DM) mit Endorganschäden
(z.B. Proteinurie) oder 1 schwerwiegenden Risikofaktor (RF)
• Schwere CKD** (GFR <30ml/min/1,73m2)
• SCORE*** Risiko ≥ 10%
*klinisch oder eindeutig mittels Bildgebung; **chronische Nierenerkrankung; ***Systematic Coronary Risk Estimation (10-Jahres-Risiko); #Familiäre Hypercholesterinämie
→ LDL-C <70 mg/dl (<1,8 mmol/l)
ODER
LDL-C-Ausgangswert (therapienaiv)
70-135 mg/dl (1,8-3,5 mmol/l):
→ ≥ 50% LDL-C-Senkung
Patienten mit hohem CV-Risiko • 1 schwerwiegender RF: Gesamtcholesterin > 310mg/dl
[>8,1mmol/l] (z.B. bei FH#), Blutdruck >180/110mmHg
• die meisten anderen DM-Patienten
• CKD (GFR 30-59 ml/min/1,73m2)
• SCORE** Risiko ≥ 5% bis < 10%
→ LDL-C <100 mg/dl (<2,6 mmol/l)
ODER
LDL-C-Ausgangswert (therapienaiv)
100-200 mg/dl (2,6-5,2 mmol/l):
→ ≥ 50% LDL-C-Senkung
Patienten mit moderatem CV-Risiko • SCORE** Risiko ≥ 1% bis < 5% → LDL-C <115 mg/dl (<3,0 mmol/l)
Catapano AL et al. 2016 ESC/EAS Guidelines for the Management of Dyslipidaemias. Eur Heart J 2016 Oct
14;37(39):2999-3058; modifiziert nach März W. LDL-C-Senkung: wo wollen wir hin? Symposium DGfN Berlin 10.-
13.09.2016.
Überblick Phase III Programm
und ODYSSEY LONG TERM
• Weltweit insgesamt 15 Studien mit mehr als 23.500 Patienten
in über 2.000 Studienzentren
Übersicht über das ODYSSEY
Phase III Programm
✓ Ergebnisse publiziert (Kongressbeitrag und/oder Vollpublikation)
HeFH Patienten HC bei Hochrisikopatienten Zusätzliche Patientengruppen
Zusätzlich zur max. tolerierten Statin-
Dosis
(± andere LMT)
Zusätzlich zur max. tolerierten Statin-Dosis
(± andere LMT)* Weitere Behandlungsregime
ODYSSEY FH I ODYSSEY COMBO I ODYSSEY MONO
ODYSSEY FH II ODYSSEY COMBO II ODYSSEY ALTERNATIVE
ODYSSEY HIGH FH ODYSSEY CHOICE I
ODYSSEY OLE ODYSSEY CHOICE II
ODYSSEY LONG TERM ODYSSEY OPTIONS I
ODYSSEY ESCAPE ODYSSEY OUTCOMES ODYSSEY OPTIONS II
N=103 Patienten ohne Hintergrund-LMT
Alirocumab im Vergleich zu Ezetimib Behandlungsdauer 6 Monate
N=486 Alirocumab im Vergleich zu Placebo
Behandlungsdauer 18 Monate
N=316 Alirocumab im Vergleich zu Placebo
Behandlungsdauer 12 Monate
N=249 Alirocumab im Vergleich zu Placebo
Behandlungsdauer 18 Monate
N=720 Alirocumab im Vergleich zu Ezetimib
Behandlungsdauer 24 Monate
N=314 Patienten mit bekannter Statin-Unverträglichkeit
Alirocumab im Vergleich zu Ezetimib Behandlungsdauer 6 Monate
N=105 LDL-C ≥ 160mg/dl
Behandlungsdauer 18 Monate
N=803 75 mg Q2W vs. 300 mg Q4W + LMT
Behandlungsdauer 12 Monate
N= ~ 1.000 Open label Studie für Teilnehmer von
FH I + II, High FH oder Long Term Behandlungsdauer 30 Monate
N=233 75 mg Q2W vs. 150 mg Q4W + non-Statin-LMT
Behandlungsdauer 6 Monate + OLE
N=2.341 Langzeit Sicherheit
Behandlungsdauer 18 Monate
N=355 Patienten die mit mittlerer Atorvastatin-Dosis
nicht adäquat kontrolliert sind Behandlungsdauer 6 Monate
N=18.000 Häufigkeit kardiovaskulärer Ereignisse
Behandlungsdauer bis zu 64 Monate
N=305 Patienten die mit mittlerer Rosuvastatin-Dosis
nicht adäquat kontrolliert sind Behandlungsdauer 6 Monate
✓
✓
✓
✓
✓ ✓
✓
✓
✓
✓
✓
✓
N= 62 Effekt von Alirocumab 150 mg Q2W
auf die Apherese-Häufigkeit. Behandlungsdauer 18 Wochen + OLE
✓ Ergebnisse publiziert (Kongressbeitrag und/oder Vollpublikation)
HC = Hypercholesterinämie / LMT = lipidmodifizierende Therapie *Bei der ODYSSEY COMBO II Studie sind andere LMT ein Ausschlusskriterium
✓
Zusammenfassung ODYSSEY Phase III Programm
Studie Dosierung
Q2W
Baseline LDL-C
(mg/dl)
LDL-C vs. Baseline nach 24 Wochen
Alirocumab Vergleichssubstanz
HeFH HIGH FH 150 mg ↓ 46% ↓ 7% Placebo
FH I 75/150 mg(1) 145 ↓ 49% ↑ 9% Placebo
FH II 75/150 mg(1) 134 ↓ 49% ↑ 3% Placebo
Hohes
CV Risiko
LONG TERM 150 mg 122 ↓ 61% ↑ 1% Placebo
COMBO I 75/150 mg(1) 102 ↓ 48% ↓ 2% Placebo
COMBO II 75/150 mg(1) 108 ↓ 51% ↓ 21% Ezetimib
OPTION I 75/150 mg(1) 105 ↓ 44-54% ↓ 21-23%
↓5%
↓ 21%
Ezetimib,
Statin x2,
Statin
Wechsel
OPTION II 75/150 mg(1) 111 ↓ 36-51% ↓ 11-14%
↓ 16%
Ezetimib,
Statin x2
Statin-
intoleranz
ALTERNATI
VE
75/150 mg(1) 191 ↓ 45% ↓ 15% Ezetimib
Moderates
CV Risiko
MONO 75/150 mg(1) 140 ↓ 48% ↓ 16% Ezetimib
ODYSSEY Phase III Programm
Übersicht LDL-C-Reduktion
(1) Hochtitration der Alirocumab-Therapie auf 150 mg in Woche 12, wenn LDL-Level in Woche 8 ≥ 70 mg/dl.
Zusätzlich
zur m
axim
al
tolerierten
Statin
dosis
Zusätzlich
zur
regulären
Statin
dosis
Ohne G
abe
von S
tatinen
Langzeitsicherheit von
Alirocumab
• Studiendesign • Parallelgruppen-Design, randomisiert, doppelblind, placebokontrolliert, multizentrisch,
multinational
• Patienten mit oder ohne familiärer Hypercholesterinämie und LDL-C-Werten ≥ 100
mg/dl bzw. ≥ 70 mg/dl [≥2,5 mmol/l bzw. ≥1,8 mmol/l], je nach kardiovaskulärem Risiko
• Dosierung
• Alirocumab 150 mg alle 2 Wochen (Q2W) oder Alirocumab-
Placebo alle 2 Wochen (Q2W)
• zusätzlich zu standard of care (SOC = maximal-tolerierte Statin-
Therapie ± anderer lipidmodifizierender Therapie)
SC = subkutan
Screening-Phase
(≤ 3 Wochen)
Behandlungs-Phase (18 Monate)
Follow-Up-Phase
(8 Wochen) SOC + Placebo SC Q2W
n=788
SOC + Alirocumab 150 mg SC Q2W
n=1.553
Randomisierung Studienende
0 78 86 -3 Woche 24
Primärer Wirksamkeits-Endpunkt
78 0
Robinson JG,et al. Efficacy and Safety of Alirocumab in Reducing Lipids and Cardiovascular Events. N Engl J Med 2015 Mar 15;372(16):1489-99.
Robinson JG et al. Efficacy and Safety of Alirocumab in Reducing Lipids and Cardiovascular Events. N Engl J Med 2015 Mar 15;372(16):1489-99.
Patientencharakteristika zu
Studienbeginn
% (n) Patienten
+ maximal tolerierter Statin-Therapie (± anderer
LMT)
SOC + Alirocumab
(n = 1.553)
SOC + Placebo
(n = 788)
Alter, Jahre, Mittel (SD) 60,4 (10,4) 60,6 (10,4)
Männlich, % (n) 63,3 % (983) 60,2 % (474)
Ethnie, weiß 92,8 % (1.441) 92,6 % (730)
BMI, kg/m2, Mittel (SD) 30,2 (5,7) 30,5 (5,5)
HeFH, % (n) 17,8 % (276) 17,6 % (139)
KHK-Vorgeschichte, % (n) 67,9 % (1055) 70,1 % (552)
Typ-2-Diabetes, % (n) 34,9 % (542) 33,9 % (267)
Statin†, % (n) 99,9 % (1552) 99,9 % (787)
Hochdosiertes Statin‡, % (n) 46,8 % (727) 46,7 % (368)
Andere LLT außer Statine, % (n) 28,1 % (437) 27,9 % (220)
Ezetimib, % (n) 13,9 % (216) 15,0 % (118)
LDL-C, errechnetes Mittel (SD), mg/dl 122,7 (42,6) 121,9 (41,4)
†Die Patienten erhielten entweder Rosuvastatin 20-40 mg täglich, Atorvastatin 40-80 mg täglich oder Simvastatin 80 mg täglich, außer bei Unverträglichkeit, und/oder eine geeignete
andere Dosis, die nach Ermessen des Prüfarztes verordnet wurde.
‡Hoch dosiertes Statin: Atorvastatin 40-80 mg, Rosuvastatin 20-40 mg oder Simvastatin 80 mg täglich.
SOC- standard of care (maximal-tolerierte Statin-Therapie (± anderer LMT); LMT- lipidmodifizierende Therapie
Robinson JG, et al. Efficacy and Safety of Alirocumab in Reducing Lipids and Cardiovascular Events. N Engl J Med 2015 Mar 15;372(16):1489-99.
Lipidausgangswerte zu
Studienbeginn
% (n) Patienten
+ maximal tolerierter Statin-Therapie (± anderer
LMT)
SOC + Alirocumab
(n = 1553)
SOC + Placebo
(n = 788)
LDL-C, Mittel (SD), mmol/l [mg/dl] 3,2 (1,1)
[122,7 (42,6)]
3,2 (1,1)
[121,9 (41,4)]
Non-HDL-C, Mittel (SD), mmol/l [mg/dl] 4,0 (1,2)
[152,6 (46,6)]
3,9 (1,2)
[152,0 (45,8)]
Apo B, Mittel (SD), mg/dl 101,9 (27,7) 101,4 (27,3)
Lp(a), mg/dl, Median (IQR) 22,2 (7,6:66,5) 20,9 (6,5:66,8)
SOC- standard of care (maximal-tolerierte Statin-Therapie (± anderer LMT); LMT- lipidmodifizierende Therapie
Robinson JG et al. Efficacy and Safety of Alirocumab in Reducing Lipids and Cardiovascular Events. N Engl J Med 2015 Mar 15;372(16):1489-99.
79% der Patienten mit einem
LDL-C-Wert <70 mg/dl Alle Patienten + maximal tolerierter Statin-Therapie (± anderer LMT)
p <0,0001
LDL-C ≤ 70 mg/dl
[1,8 mmol/l]
Pa
tie
nte
n (
%)
ITT-Analyse
SOC + Alirocumab
SOC + Placebo
SOC- standard of care (maximal-tolerierte Statin-Therapie (± anderer LMT);
LMT- lipidmodifizierende Therapie, ITT- Intend to Treat
Robinson JG et al. Efficacy and Safety of Alirocumab in Reducing Lipids and Cardiovascular Events. N Engl J Med 2015 Mar 15;372(16):1489-99.
Konsistente LDL-C-Reduktion
über 78 Wochen
Wochen
118,9 mg/dl (+0,8 %)
48,3 mg/dl (-61,0 %)
122,6 mg/dl (+3,6 %)
57,9 mg/dl (−52,4 %)
SOC + Placebo SOC + Alirocumab Du
rch
sch
nit
tlic
he
LD
L-C
-Red
ukt
ion
(%
) g
egen
üb
er A
usg
angs
wer
t
Erreichter LDL-C-Wert im Zeitverlauf
Alle Patienten + maximal tolerierter Statin-Therapie (± anderer LMT)
Differenz
−61,8 %
Differenz −56 %
mm
ol/
l
ITT-Analyse
0 4 8 12 16 24 36 52 64 78
Placebo (n): 780 754 747 746 716 708 694 676 659 652
Alirocumab (n): 1530 1473 1458 1436 1412 1386 1359 1349 1324 1269
SOC- standard of care (maximal-tolerierte Statin-Therapie (± anderer LMT); LMT- lipidmodifizierende Therapie
Robinson JG et al. Efficacy and Safety of Alirocumab in Reducing Lipids and Cardiovascular Events. N Engl J Med 2015 Mar 15;372(16):1489-99.
Treatment-Emergent Adverse
Events (TEAEs)
% (n) Patienten
+ maximal tolerierter Statin-Therapie (± anderer
LMT)
SOC + Alirocumab
(n = 1550)
SOC + Placebo
(n = 788) P-Wert
TEAEs 81,0% (1255) 82,5% (650) 0,4
Treatment-emergent SAEs 18,7% (290) 19,5% (154) 0,66
TEAEs leading to treatment discontinuation 7,2% (111) 5,8% (46) 0,26
TEAE leading to death 0,5% (8) 1,3% (10) 0,08
SOC- standard of care (maximal-tolerierte Statin-Therapie (± anderer LMT); LMT- lipidmodifizierende Therapie; TEAE- Behandlungs-assoziiertes Unerwünschtes Ereignis; SAE- serious adverse
event (schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis)
Behandlungs-assoziierte unerwünschte Ereignisse (TEAEs) in der Alirocumab-Gruppe auf Placebo-Niveau.
Robinson JG et al. Efficacy and Safety of Alirocumab in Reducing Lipids and Cardiovascular Events. N Engl J Med 2015 Mar 15;372(16):1489-99.
Robinson et al. (2015): ODYSSEY LONG TERM
kardiovaskuläre TEAE† % (n) Patienten
+ maximal tolerierter Statin-Therapie (± anderer
LMT)
SOC + Alirocumab
(n = 1.550)
SOC + Placebo
(n = 788) p-Wert
KHK-Tod einschl. unbekannter Ursache 0,3 % (4) 0,9 % (7) 0,26
Nicht-tödlicher MI 0,9 % (14) 2,3 % (18) 0,01
Tödlicher + nicht-tödlicher ischämischer Schlaganfall 0,6 % (9) 0,3 % (2) 0,35
Instabile Angina pectoris mit Hospitalisierung 0 0,1 % (1) 0,34
Kongestive Herzinsuffizienz mit Hospitalisierung 0,6 % (9) 0,4 % (3) 0,76
Revaskularisierung aufgrund einer Ischämie 3,1 % (48) 3,0 % (24) 1,0
CV-Ereignisse bestätigt durch Adjudizierung inkl. der
gelisteten 4,6% (72) 5,1 % (40) 0,68
Schwere KV-Ereignisse bestätigt durch
Adjudizierung† 1,7 % (27) 3,3 % (26) 0,02
† Primärer Endpunkt für die Studie ODYSSEY OUTCOMES: KHK-Tod, nicht-tödlicher Myokardinfarkt (MI), tödlicher und nicht-tödlicher ischämischer Schlaganfall,
instabile Angina pectoris mit erforderlicher Hospitalisierung. “Instabile Angina pectoris mit erforderlicher Klinikeinweisung” ist auf die Angina-
Ereignisse beschränkt, bei denen ein definitiver Nachweis einer Progression der ischämischen Erkrankung vorliegt (strikte Kriterien).
Therapie mit Klasse – I C Antiarrhythmika
0
20
40
Flecainid Placebo
29 %
47% ohne
Rezidiv (%)
p = 0.001
Metaanalyse (Studien: 9, Pat.: 1.307)
FU: 1 Jahr
Lafuente et al., 2006
Abb. modifiziert nach: Robinson JG et al. Efficacy and Safety of Alirocumab in Reducing Lipids and Cardiovascular Events. N Engl J Med 2015 Mar 15;372(16):1489-99. (www.nejm.org/doi/suppl/10.1056/NEJMoa1501031/suppl_file/nejmoa1501031_appendix.pdf)
Hinweis auf Reduktion
kardiovaskulärer Ereignisse K
um
ula
tiv
e
Ere
ign
isw
ahrs
chei
nli
chk
eit
Cox-Modellanalyse:
HR = 0,52 (95%-CI: 0,31-0,90)
Nominaler p-Wert = 0,02
Post-hoc adjudizierte kardiovaskuläre TEAE† :Kaplan-Meier-Schätzungen für die Zeit bis zum
ersten adjudizierten schweren CV-Ereignis.
Placebo (n) 788 776 731 700 670 653 644 597
Alirocumab (n) 1550 1533 1445 1392 1342 1306 1266 1170
0,06
SOC + Placebo
SOC + Alirocumab
Wochen
0,04
0,02
0,00
0 12 24 36 52 64 78 86
† Untersuchte Endpunkte: KHK-Tod, nicht-tödlicher MI, tödlicher und nicht-tödlicher ischämischer Schlaganfall, instabile Angina pectoris mit erforderlicher Klinikeinweisung.
Robinson JG, et al. Efficacy and Safety of Alirocumab in Reducing Lipids and Cardiovascular Events. N Engl J Med 2015 Mar 15;372(16):1489-99.
Robinson et al. (2015): ODYSSEY LONG TERM
Zusammenfassung
• Größte doppelblinde Studie mit einem
PCSK9-Inhibitor • ~1.900 Patientenjahre der doppelblinden Patientenexposition mit Alirocumab 150 mg
Q2W
• Bei Patienten mit hohem CV-Risiko
maximal tolerierter Statin-Therapie • Selbst verabreichtes Alirocumab führte zu signifikant stärkeren LDL-C-Reduktionen im
Vergleich zu Placebo
(LS-Mean-Differenz: 61,9%)
• 79% der Patienten unter Alirocumab erzielten einen LDL-C-Zielwert von < 70 mg/dl [1,8
mmol/l] in W24
(vs. 8% mit Placebo)
• Signifikante LDL-C-Reduktionen traten über verschiedene Subgruppen hinweg auf
• TEAE allgemein vergleichbar in den Alirocumab- und Placeboarmen und bei 575
CV- kardiovaskulär
Studiendesign
• Parallelgruppen-Design, randomisiert, doppelblind, placebokontrolliert, multizentrisch, multinational
• Weltweite Teilnahme von mehr als 1.000 Studienzentren
• Ca. 18.000 Patienten mit kürzlich zurückliegendem akutem Koronarsyndrom
• Primärer Endpunkt: KHK-Tod, nicht-tödlicher MI, tödlicher und nicht-tödlicher ischämischer
Schlaganfall, instabile Angina pectoris mit erforderlicher Hospitalisierung
LDL-C-Senkung und
kardiovaskuläre Ereignisse
Run-In Phase
(bis zu 16 Wochen)
Behandlungs-Phase (~ 2-5 Jahre)
Follow-Up-Phase
(2 Wochen)
Alirocumab Placebo SC Q2W
n=9.000
Alirocumab 75 mg (150 mg) SC Q2W
n=9.000
0 64 Monate
Injektionstraining,
Einstellung der
Statin-Therapie , ggf.
Revaskularisierung
Follow-up nach 1, 2, 4, 8, 12, 16, 20, und 24 Monaten nach
Randomisierung, dann in 6-monatigen Intervallen bis zum Studienende.
Index
ACS R
SC = subkutan
Q2W = alle 2 Wochen
-52 bis -4
Wochen
Schwartz GG, et al. Effect of alirocumab, a monoclonal antibody to PCSK9, on long-term cardiovascular outcomes following acute coronary syndromes: Rationale and design of the ODYSSEY Outcomes trial. Am Heart J. 2014 Nov;168(5):682-9.
Alirocumab – Sicherheitsprofil
Zusammenfassung laut
Fachinformation
Sanofi-Aventis Deutschland GmbH. Fachinformation PRALUENT (Alirocumab). September 2015.
Die häufigsten Nebenwirkungen waren lokale Reaktionen an der Injektionsstelle, klinische Zeichen
und Symptome im Bereich der oberen Atemwege und Pruritus*.
% Praluent®-Gruppe+ Kontroll-Gruppe+
Lokale Reaktionen an der Injektionsstelle‡ 6,1% 4,1%
Symptome im Bereich der oberen Atemwege 6,1% 7,0%
Juckreiz 1,1% 0,4%
Überempfindlichkeit 0,3% < 0,1%
Urtikaria 0,3% < 0,1%
Behandlungsabbruch aufgrund lokaler Reaktionen an
der Injektionsstelle 0,2% 0,3%
* Weitere Informationen zum Sicherheitsprofil von Praluent und Hinweise zur Meldung von Nebenwirkungen finden Sie in der Fachinformation Abschnitt 4.8. + Patienten erhielten zweckentsprechend Hintergrundbehandlung gemäß Studienprotokoll.
‡ U.a. Erythem/Rötung, Schwellung, Schmerzen und Hämatom.
Die häufigsten Nebenwirkungen, die zu einem Behandlungsabbruch bei mit Praluent
behandelten Patienten führten, waren lokale Reaktionen an der Injektionsstelle.
Effekt auf den Glucose-
Stoffwechsel
Colhoun HM, et al. No effect of PCSK9 inhibitor alirocumab on the incidence of diabetes in a pooled analysis from 10 ODYSSEY Phase 3 studies. Eur Heart J 2016 Jul 26. [e-pub
ahead of print]
% (n) Placebo-kontrolliert Ezetimib-kontrolliert
Placebo Alirocumab Ezetimib Alirocumab
Prä-Diabetes zu Studienbeginn n=453 n=903 n=254 n=359
Wiederherstellung einer Normoglykämie 14,1 (64) 17,3 (156) 30,7 (78) 26,7 (96)
Anhaltender Prä-Diabetes 75,5 (342) 73,4 (663) 63,8 (162) 66,0 (237)
Entwicklung eines Diabetes mellitus 10,4 (47) 9,3 (84) 5,5 (14) 7,2 (26)
Normoglykämie zu Studienbeginn n=365 n=717 n=174 n=223
Weiterhin normoglykämisch 68,2 (249) 63,5 (455) 75,9 (132) 73,1 (163)
Entwicklung eines Prä-Diabetes 31,5 (115) 36,4 (261) 24,1 (42) 26,5 59)
Entwicklung eines Diabetes mellitus 0,3 (1) 0,1 (1) 0 (0) 0,4 (1)
Über eine mittlere Behandlungsdauer mit Praluent von 66 bzw. 27 Wochen (Praluent vs. Placebo
bzw. vs. Ezetimib), zeigte sich kein signifikanter Unterschied bezüglich des Fortschreitens oder der
Neuentstehung eines Diabetes mellitus.
Um die Auswirkung von Praluent auf den Blutzucker abschließend beurteilen zu können,
sind jedoch weitere Studiendaten über einen längeren Verlauf notwendig.
Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP). Assessment report Praluent 23 July 2015 . www ema europa eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-
_Public_assessment_report/human/003882/WC500194524 pdf 2015.
PRALUENT® Sicherheitsprofil
Effekt auf kognitive Fähigkeiten
• * Placebo bzw. Ezetimib
Die Inzidenz kognitiver Ereignisse war im Rahmen der Zulassungsstudien insgesamt niedrig und
vergleichbar zwischen der Alirocumab- und der Kontrollgruppe*.
Um die Auswirkung von Praluent auf
kognitive Fähigkeiten abschließend
beurteilen zu können, sind jedoch weitere
Studiendaten über einen längeren Verlauf
notwendig.
Wechselwirkungen mit anderen
Arzneimitteln
• Praluent® (Wirkstoff Alirocumab) ist ein
biologisches Arzneimittel (Eiweiß), das über
intrazellulären Katabolismus (zelluläre
Endozytose) abgebaut wird. • nicht durch Niere oder Leber verstoffwechselt, keine
Beeinflussung der Aktivität des Cytochrom-P450-
Enzymsystems
• keine (indirekten) pharmakokinetischen Effekte auf
andere Arzneimittel zu erwarten, die das Cytochrom-
P450-Enzymsystem beeinflussen, oder durch dieses
beeinflusst werden und keine Beeinträchtigungen der
renalen Elimination anderer Arzneimittel
• Eine direkte Interaktion von Praluent® mit
Sanofi-Aventis Deutschland GmbH. Fachinformation PRALUENT (Alirocumab). September 2015.
-
Was muss ich wissen?
Neue Medikamente zur Prävention der
Koronaren Herzkrankheit
ESC/EAS 2016
Leitlinien zur Behandlung der Dyslipidämie
Patienten mit sehr hohem kardiovaskulären (CV) Risiko
• Dokumentierte CV-Erkrankung
• Diabetes mellitus (DM) mit 1 schwerwiegenden
Risikofaktor (RF)
→ LDL-C <70 mg/dl (<1,8 mmol/l)
Patienten mit hohem CV-Risiko
• 1 schwerwiegender RF: Gesamtcholesterin > 310mg/dl,
Blutdruck >180/110mmHg
• die meisten anderen DM-Patienten → LDL-C <100 mg/dl (<2,6 mmol/l)
Patienten mit moderatem CV-Risiko
• SCORE** Risiko ≥ 1% bis < 5% → LDL-C <115 mg/dl (<3,0 mmol/l)
Empfehlung Empfehlungsgr
ad Evidenzlevel
Verschreibung eines Statins bis zur höchsten empfohlenen Dosis, bzw.
der maximal-tolerierten Dosis, um den empfohlenen Zielwert zu erreichen. I A
Im Fall einer Statin-Intoleranz können Cholesterin-Absorptionshemmer
(Ezetimib) oder Gallensäurebinder, auch kombiniert, in Erwägung
gezogen werden.
IIa C
Wenn der Zielwert nicht erreicht wird, sollte eine Kombination von einem
Statin mit einem Cholesterin-Absorptionshemmer in Erwägung
gezogen werden.
IIa B
Bei Patienten mit sehr hohem CV-Risiko, trotz Einnahme der höchst
empfohlenen Statindosis, in Kombination mit einem Cholesterin-
Absorptionshemmer oder im Fall einer Statin-Intoleranz, kann ein PCSK9-
Inhibitor in Erwägung gezogen werden.
IIb C
ESC/EAS 2016
Leitlinien zur Behandlung der
Dyslipidämie
Catapano AL et al. 2016 ESC/EAS Guidelines for the Management of Dyslipidaemias. Eur Heart J 2016 Oct 14;37(39):2999-3058
• CV- Kardiovaskular
Nissen et al., 2016
()
(Ezetrol)
GAUSS-3-Trial
Empfehlung Empfehlungsgr
ad Evidenzlevel
Verschreibung eines Statins bis zur höchsten empfohlenen Dosis, bzw.
der maximal-tolerierten Dosis, um den empfohlenen Zielwert zu erreichen. I A
Im Fall einer Statin-Intoleranz können Cholesterin-Absorptionshemmer
(Ezetimib) oder Gallensäurebinder, auch kombiniert, in Erwägung
gezogen werden.
IIa C
Wenn der Zielwert nicht erreicht wird, sollte eine Kombination von einem
Statin mit einem Cholesterin-Absorptionshemmer in Erwägung
gezogen werden.
IIa B
Bei Patienten mit sehr hohem CV-Risiko, trotz Einnahme der höchst
empfohlenen Statindosis, in Kombination mit einem Cholesterin-
Absorptionshemmer oder im Fall einer Statin-Intoleranz, kann ein PCSK9-
Inhibitor in Erwägung gezogen werden.
IIb C
ESC/EAS 2016
Leitlinien zur Behandlung der
Dyslipidämie
Catapano AL et al. 2016 ESC/EAS Guidelines for the Management of Dyslipidaemias. Eur Heart J 2016 Oct 14;37(39):2999-3058
• CV- Kardiovaskular