Post on 26-Oct-2019
transcript
Klinik für Hämatologie Universitätsklinikum Essen
Hodgkin-Lymphom:Therapie des komorbiden Patienten
Ulrich DührsenKlinik für Hämatologie
Westdeutsches TumorzentrumUniversitätsklinikum Essen
Gemeinsame Jahrestagung der deutschen, österreichischen und schweizerischen
Gesellschaften für Hämatologie und OnkologieStuttgart, 29. September - 3. Oktober 2017
Klinik für Hämatologie Universitätsklinikum Essen
Hodgkin-LymphomBehandlungsgruppen der DHSG nach
Tumormasse (Ann Arbor-Stadium; Risikofaktoren)
Früh günstig
Früh ungünstigFortgeschritten
Klinik für Hämatologie Universitätsklinikum Essen
Hodgkin-LymphomTumormassen-adaptierte Therapie
Tumormasse
Therapieintensität
Therapie-nebenwirkungen
Therapieerfolg
Klinik für Hämatologie Universitätsklinikum Essen
Therapie des komorbiden Patienten=
Therapie des alten Patienten(> 60–65 Jahre)
Bevölkerungsbezogene Daten
Klinik für Hämatologie Universitätsklinikum Essen
Hodgkin-LymphomAltersabhängige Inzidenz
Zentrum für Krebsregisterdaten im Robert Koch-Institut
~ 20 %
Klinik für Hämatologie Universitätsklinikum Essen
Hodgkin-Lymphom‚Relatives Überleben‘
Sjöberg et al, Blood 119: 990, 2012
Altersabhängiges Überleben5-Jahres-Überleben 1973 - 2009
Klinik für Hämatologie Universitätsklinikum Essen
Hodgkin-LymphomKrankheitseigenschaften < 60 Jahre vs. ≥ 60 Jahre
Weekes et al, J Clin Oncol 20: 1087, 2002
Nebraska < 60 Jahre ≥ 60 Jahre
Patientenzahl 206 56
Noduläre Sklerose 70 % 39 %
Gemischte Zellularität 15 % 34 %
Stadium III oder IV 61 % 73 %
B-Symptome 41 % 59 %
Bulk ≥ 10 cm 27 % 7 %
Gesamtansprechrate 97 % 84 %
Ereignisfreies Überleben (5 Jahre) 75 % 31 %
Gesamtüberleben (5 Jahre) 87 % 39 %
Klinik für Hämatologie Universitätsklinikum Essen
Hodgkin-LymphomTherapie < 60 Jahre vs. ≥ 60 Jahre
van Spronsen et al, Eur J Cancer 41: 1051, 2005; Stark et al, Br J Haematol 119: 432, 2002
TodesursachenTherapiewahl und Komorbidität
Anzahl (%)
Patienten 102
Todesfälle in 5 Jahren 66 %
Hodgkin-Lymphom 37 %
Therapietoxizität 5 %
Andere Ursachen 22 %
Unbekannt 2 %
(Nordengland)(Nordbrabant und Limburg)
Klinik für Hämatologie Universitätsklinikum Essen
Therapie des alten Patienten(> 60–65 Jahre)
Studienbezogene Daten
Klinik für Hämatologie Universitätsklinikum Essen
Hodgkin-LymphomAltersabhängige Inzidenz und Studieneinschluss
Zentrum für Krebsregisterdaten im Robert Koch-Institut; Engert et al, J Clin Oncol 23: 5052, 2005
Klinik für Hämatologie Universitätsklinikum Essen
Engert et al, J Clin Oncol 23: 5052, 2005
< 60 Jahre ≥ 60 Jahre
Todesfälle insges. 11 % 38 %
Hodgkin-Lymphom 5 % 10 %
Therapietoxizität 0,6 % 6 %
Kardiopulmonal 1 % 7 %
Zweitneoplasie 2 % 6 %
< 60 Jahre ≥ 60 Jahre
Patienten 3.459 231 (9%)
CR + PR 93 % 88 %
5-Jahres-OS 90 % 65 %
Todesursachen
Therapieergebnisse
< 60 Jahre ≥ 60 Jahre
Leukopenie 61 % 74 %
Infektionen 6 % 15 %
≥ 85% Dosis-Int. 91 % 75 %
Abbruchrate 11 % 26 %
Therapiedurchführung
Hodgkin-LymphomDHSG-Studien HD5 – HD9: < 60 Jahre vs. 60-75 Jahre
Klinik für Hämatologie Universitätsklinikum Essen
Hodgkin-Lymphom > 60 JahreWarum sind die Ergebnisse schlecht ?
Schlimmere Krankheit ?
Eingeschränkte Organreserven (‚Alter‘)
Komorbidität
Suboptimale Therapiekonzepte
Suboptimale Therapiedurchführung
Therapiebedingte Mortalität
Klinik für Hämatologie Universitätsklinikum Essen
Evens et al, J Clin Oncol 31: 1502, 2013
Hodgkin-Lymphom > 60 JahreIst die Erkrankung schlimmer als bei jungen Patienten ?
Progression
D 7 % (5 Jahre)
Tod ohne Progression
D 13 % (5 Jahre)
744 Patienten < 60 Jahre
44 Patienten ≥ 60 Jahre (6 %)
Fortgeschrittene Stadien
6-8 x ABVD vs. 3 Monate Stanford V
Klinik für Hämatologie Universitätsklinikum Essen
Therapie des alten Patienten(> 60–65 Jahre)
ChemotherapieDosisintensität, Substanzen, Protokolle
Klinik für Hämatologie Universitätsklinikum Essen
Hodgkin-Lymphom > 60 JahreDosisintensität
Landgren et al, Haematologica 88: 438, 2003
88 Patienten
ABVD, MOPP, COPP, …
Stockholm, 1973-1994
Klinik für Hämatologie Universitätsklinikum Essen
Weekes et al, J Clin Oncol 20: 1087, 2002
Hodgkin-Lymphom > 60 JahreAnthrazykline
6 x ChlVPP vs. 6 x ChlVPP/ABV
56 Patienten, Nebraska, 1982-1998Gesamt-
überleben
Ereignisfreies
Überleben
Klinik für Hämatologie Universitätsklinikum Essen
Levis et al, Ann Oncol 15: 123, 2004; Proctor et al, Blood 119: 6005, 2012
Hodgkin-Lymphom > 60 JahreAltersgerechte Therapie: VEPEMB ?
Frühe Stadien: 3 x VEPEMB + IFRT
Fortgeschrittene Stadien: 6 x VEPEMB + IFRT
Levis Früh Fortgeschritten
Patienten 48 57
CR 98 % 58 %
5-J-FFS 79 % 34 %
5-J-OS 94 % 32 %
Proctor Früh Fortgeschritten
Patienten 31 72
CR 74 % 61 %
3-J-PFS 74 % 58 %
3-J-OS 81 % 66 %
Klinik für Hämatologie Universitätsklinikum Essen
Zallio et al, Br J Haematol 172: 879, 2016
GesamtüberlebenProgressionsfreies Überleben
(n=54)
Hodgkin-Lymphom > 60 JahreRandomisierte Studie: VEPEMB vs. ABVD
ABVD
ABVD
Klinik für Hämatologie Universitätsklinikum Essen
Therapie des alten Patienten(> 60–65 Jahre)
Frühe Stadien
Optimierung von ABVD
Klinik für Hämatologie Universitätsklinikum Essen
Böll et al, J Clin Oncol 31: 1522, 2013
Hodgkin-Lymphom 60-75 JahreFrühe Stadien: ABVD
GesamtüberlebenProgressionsfreies Überleben
(n=1.182+117)
Überlebensrate
< vs. ≥ 60 Jahre
Klinik für Hämatologie Universitätsklinikum Essen
Böll et al, J Clin Oncol 31: 1522, 2013; Evens et al, Blood 119: 692, 2012;
Stamatoullas et al, Br J Haematol 170: 179, 2015; Evens et al, Br J Haematol 161: 76, 2013
Hodgkin-Lymphom > 60 JahreBleomycin-Lungen-Toxizität (BLT) unter ABVD
< 60 Jahre ≥ 60 Jahre
n BLT Letal n BLT Letal
Frühe Stadien
Böll et al. 2013 1.182 2 % < 1 % 117 5 % 2 %
Alle Stadien
Evens et al. 2012 95 32 % 8 %
Stamatoullas et al. 2015 147 27 % 5 %
Fortgeschrittene Stadien
Evens et al. 2013 24 43 % 8 %
Klinik für Hämatologie Universitätsklinikum Essen
Böll et al, Blood 127: 2189, 2016
4 x ABVD 2 x ABVD 2 x AVD
Patientenzahl 68 137 82
Lungen-Toxizität 10 % 1,5 % 0 %
Letale Lungen-Toxizität 4 % 0 0
Grad 3/4 Nebenwirkungen 65 % 39 % 40 %
Progressionsfreies Überleben (5 Jahre) 79 % 79 % 79 %
Gesamtüberleben (5 Jahre) 87 % 85 % 91 %
287 Patienten, Alter 60-75 Jahre, Behandlung in HD10- oder HD13-Studie
Empfehlung: 2 Zyklen ABVD, dann Reduktion auf AVD
Hodgkin-Lymphom 60-75 JahreBleomycin-Lungen-Toxizität (BLT) unter ABVD
Klinik für Hämatologie Universitätsklinikum Essen
Therapie des alten Patienten(> 60–65 Jahre)
Fortgeschrittene Stadien
Alternativen zu ABVD ?
Klinik für Hämatologie Universitätsklinikum Essen
Engert et al, J Clin Oncol 27: 4548, 2009
Hodgkin-Lymphom 60-65 JahreFortgeschrittene Stadien: COPP/ABVD vs. BEACOPP
HD9-Studie: altersabhängiger Vorteil von BEACOPP
COPP/ABVD
BEACOPP-Basis
BEACOPP-eskaliert
Klinik für Hämatologie Universitätsklinikum Essen
Ballova et al, Ann Oncol 16: 124, 2005
Hodgkin-Lymphom 65-75 JahreFortgeschrittene Stadien: COPP/ABVD vs. BEACOPPBasis
GesamtüberlebenEreignisfreies Überleben
(n=68)
Klinik für Hämatologie Universitätsklinikum Essen
Ballova et al, Ann Oncol 16: 124, 2005
Hodgkin-Lymphom 65-75 JahreFortgeschrittene Stadien: COPP/ABVD vs. BEACOPPBasis
HL-spezifisches
ereignisfreies Überleben
COPP/ABVD BEACOPP
≥ 85% Dosis-Int. 60 % 38 %
Therapieabbruch 50 % 50 %
Grad 4-Toxizität 44 % 87 %
Letale Toxizität 8 % 21 %
Therapiedurchführung und -letalität
(n=68)
Klinik für Hämatologie Universitätsklinikum Essen
Ballova et al, Ann Oncol 16: 124, 2005; Halbsguth et al, Blood 116: 2026, 2010;
Böll et al, Blood 118: 6292, 2011; Kolstad et al, Leuk Lymphoma 48: 570, 2007
n CR PFS OS Tox TRM
COPP/ABVD 26 77 % 46 %* 50 %* 84 % 8 %
BEACOPPBasis 42 76 % 46 %* 50 %* 92 % 21 %
BACOPP 65 85 % 60 %** 66 %** 87 % 12 %
PVAG 59 78 % 58 %** 66 %** 75 % 2 %
CHOP 18 72 % 72 %** 67 %** - - - 7 %
Hodgkin-Lymphom 60-75 JahreFortgeschrittene Stadien: Therapieoptimierung ?
* 5-Jahres-PFS/OS ** 3-Jahres-PFS/OS
BACOPP: kein Etoposid, doppelte Doxorubicin-Dosis
PVAG: wie CHOP, aber VBL statt VCR und GEM1000 statt Cyclophosphamid
Jeweils 6-8 Zyklen ± IF-Radiotherapie
Klinik für Hämatologie Universitätsklinikum Essen
Kolstad et al, Leuk Lymphoma 48: 570, 2007
Hodgkin-Lymphom > 60 JahreCHOP ?
GesamtüberlebenProgressionsfreies Überleben
Früh günstig: 2 x CHOP + IFRT Fortgeschritten: 6-8 x CHOP ± IFRT
Früh ungünstig: 4 x CHOP + IFRT
(n=11)
(n=18)
Klinik für Hämatologie Universitätsklinikum Essen
Hodgkin-Lymphom > 60 JahreGegenwärtige Behandlungsergebnisse mit ABVD o.ä.
CR 5-J-PFS 5-J-OS TRM
Frühe Stadien 90 % 80 % 85 % 2 %
Fortgeschrittene Stadien 75 % 45 % 50 % 8 %
Klinik für Hämatologie Universitätsklinikum Essen
Therapie des alten Patienten(> 60–65 Jahre)
PatientenselektionGeriatrisches Assessment
Klinik für Hämatologie Universitätsklinikum Essen
Geriatrisches AssessmentAngebot
Numerisches Alter
Physischer Zustand Eastern Cooperative Oncology Group Scale (ECOG)
Karnofsky Index (KI)
Funktionelle Aktivitäten Acitivities of Daily Living (ADL)
Instrumentelle funktionelle Aktivitäten Instrumental Activities of Daily Living (IADL)
Psyche Geriatric Depression Scale (GDS)
Kognition Mini-Mental-State-Examination (MMSE)
Blessed Orientation-Memory-Concentration (BOMC)
Komorbiditäten Charlson Comorbidity Index (CCI)
Cumulative Illness Rating Scale (CIRS-G)
ACE-27 Comorbidity Rating Scheme
Ernährung Mini Nutrional Assessment (MNA)
Body-Mass-Index (BMI)
Mobilität Timed Up and Go-Test
Tinetti-Test
Geriatrische Syndrome Demenz, Delir, Depression, Vernachlässigung,
Sturzneigung, Osteoporose, Inkontinenz
Klinik für Hämatologie Universitätsklinikum Essen
Geriatrisches AssessmentVerwendung beim Hodgkin-Lymphom
Proctor et al. 2012 (SHIELD-Studie)
Ziel: Eignung für VEPEMB
Test: Komorbidität (ACE-27)
Zallio et al. 2016
Ziel: Eignung für VEPEMB und ABVD
Tests: Alter < vs. ≥ 80 Jahre
Komorbidität (CIRS-G)
Funktionelle Aktivitäten (ADL)
Geriatrische Syndrome
Forero-Torres et al. 2015
Ziel: Beschreibung des Kollektivs
Tests: Kognition (BOMC)
+ alle anderen Tests !Proctor et al, Blood 119: 6005, 2012;
Zallio et al, Br J Haematol 172: 879; 2016; Forero-Torres et al, Blood 126: 2798, 2804, 2015
Klinik für Hämatologie Universitätsklinikum Essen
DLBCL im AlterWelcher Test sagt die Durchführbarkeit von R-CHOP voraus ?
Aaldriks et al. 2015
44 Patienten ≥ 70 Jahre
Untersuchung: MNA, GFI, IQCODE, MMSE
Multivariable Analyse: MNA, GFI
Park et al. 2015
70 Patienten ≥ 65 Jahre
Untersuchung: MNA-SF, GFI, MMSE, GDS
Multivariable Analyse: MNA-SF
Aaldriks et al, Leuk Lymphoma 56: 927, 2015; Park et al, J Geriatr Oncol 6: 470, 2015;
http://www.dgem.de/sites/default/files/PDFs/Screening/MNA-SF%20Deutsch-240513.pdf
Klinik für Hämatologie Universitätsklinikum Essen
Therapie des alten Patienten(> 60–65 Jahre)
BehandlungsalgorithmusAktuelle Situation (Vorschlag)
Klinik für Hämatologie Universitätsklinikum Essen
Hodgkin-Lymphom > 60 JahreMöglicher Behandlungsalgorithmus
Patient ist für eine Standard-Chemotherapie geeignet
Frühes günstiges Stadium: 2 x ABVD + 20 Gy IFRT
Frühes ungünstiges Stadium: 2 x ABVD + 2 x AVD + 30 Gy IFRT
Fortgeschrittenes Stadium: 2 x ABVD + 4-6 x AVD ± IFRT
ABVD kann durch CHOP ersetzt werden
Individualisierung nach FDG-PET-Response ?
Patient ist für eine Standard-Chemotherapie nicht geeignet
Dosisreduziertes ABVD oder CHOP (mini-ABVD, mini-CHOP) ?
Monotherapien: Vinblastin, Gemcitabin, Cyclophosphamid, …
Etablierte komplexe Palliativprotokolle:
z.B. PECC (Lomustin, Etoposid, Chlorambucil, Dexamethason)
PECC-Protokoll: Proctor et al, Ann Oncol 21: 426, 2010
Klinik für Hämatologie Universitätsklinikum Essen
Therapie des alten Patienten(> 60–65 Jahre)
BehandlungsalgorithmusZukunft (Vorschlag)
Klinik für Hämatologie Universitätsklinikum Essen
Forero-Torres et al, Blood 126: 2798, 2015
Hodgkin-Lymphom > 60 JahreBrentuximab-Vedotin
27 Patienten, 64-92 Jahre
52 % für konventionelle Therapie
nicht geeignet
3-23 Zyklen (median 8)
ORR 92 %
CR 73 %
Neuropathie 78 %
Grad 3 PNP 30 %
Ansprechdauer 9 Monate
PFS 11 Monate
OS nicht erreicht
Klinik für Hämatologie Universitätsklinikum Essen
Roemer et al, J Clin Oncol 34: 2690, 2016
2A : 2F 3A : 3F 3A : 6F 15+ F
PAX5
PD-L1
STAT3
PD-L2
HL:
99 %
Hodgkin-Lymphom > 60 JahrePD-1-Blockade
Klinik für Hämatologie Universitätsklinikum Essen
Hodgkin-Lymphom > 60 JahreZukünftiger Behandlungsalgorithmus ?
Patient ist für eine Standard-Chemotherapie geeignet
Frühes günstiges Stadium: 2 x ABVD + 20 Gy IFRT
Frühes ungünstiges Stadium: 2 x ABVD + 2 x AVD + 30 Gy IFRT
Fortgeschrittenes Stadium: 2 x ABVD + 4-6 x AVD ± IFRT
ABVD kann durch CHOP ersetzt werden
Individualisierung nach FDG-PET-Response ?
Fortgeschrittene Stadien: Nivolumab, Pembrolizumab ?
Patient ist für eine Standard-Chemotherapie nicht geeignet
Nivolumab, Pembrolizumab