Stellenwert von JAK2 Inhibitoren in der Langzeitbehandlung ... · Martin Griesshammer Klinik für...

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Martin Griesshammer

Klinik für Hämatolgie, Onkologie

Hämostaseologie und Palliativmedizin

DGHO Hamburg

11.10.2014

Johannes Wesling Klinikum

Minden

Stellenwert von JAK2 Inhibitoren in der

Langzeitbehandlung der Myelofibrose

Wirksame JAK-Inhibitoren mit unterschiedlicher

Targetspezifität und Wirksamkeit

JAK-Inhibitor Adressiertes

Target

Ansprechen auf

Milz MF Symptome Anämie

Phase III

Studien

Ruxolitinib JAK1, JAK2 ++ ++ - ++

SAR302503

(Fedratinib)

JAK2 > JAK1

++ ++ - +

CYT 387

(Momelotinib)

JAK1,2,3, TYK2,

JNK1, CDK2

++ ++ + +

Pacritinib

(SB1518)

JAK2, TYK2, FLT3

++ +(+) - -

Andere JAK-Inhibitoren: LY2784544, BMS-911543…….

Zulassung Ruxolitinib

(JakaviR) 08/2012

Zulassung für:

Patienten mit primärer

und sekundärer

Myelofibrose mit

Splenomegalie- oder

Krankheits-assoziierten

Symptomen.

Long-Term Outcomes Of Ruxolitinib Therapy In Patients

With Myelofibrosis: 3-Year Update From COMFORT-I

• Medianes Follow-up: 149 Wochen

• 154 Placebo (PBO) Probanden, 111 wechselten in RUX Gruppe

• 155 RUX Patienten, 77 noch auf RUX

• Milzvolumenreduktion bei RUX Probanden:

→ -31,6% nach 24 Wochen

→ -34,1% nach 144 Wochen

→ 59% der 155 RUX Pat. erreichten ≥35% Reduktion während Studie

R. Mesa et al. ASH 2013, #396

With Myelofibrosis: 3-Year Update From COMFORT I

Gesamtüberleben unter Ruxolitinib vs. Placebo

oder BAT

* Bis Woche 80 haben alle ursprünglich auf Placebo

randomisierten Patienten zu Ruxolitinib gewechselt

oder die Behandlung abgebrochen.

154 149 134 119 107 0 100 95 88 82 68 28

0 155 153 145 137 125 122 112 111 106 84 19

Placebo

Ruxolitinib 1,0

0 0 176

lichkeit

Wochen

16 32 48 64 80 96 112 128 144 160

HR=0,69 (95% KI: 0,46-1,03);

p=0,067

1 0 3 2 4

130 146 100 108 2 58 73 35 48 0

Ruxolitinib

COMFORT-II2 COMFORT-I1

Patienten unter Risiko, n

HR=0,58 (95% KI: 0,36-0,93);

p=0,022 Mediane Nach-

Beobachtung:

3,5 Jahre

1. Verstovsek S et al.: Blood 2013; 122: #396; 2. Harrison C et al.: EHA 2014, Mailand, Italien, Abstr. P403.

** 62% der Patienten, die ursprünglich im BAT-Arm

randomisiert waren, wechselten nach durchschnittlich

66 Wochen in den Ruxolitinib-Arm über.

BAT = beste verfügbare Therapie

Mediane Nach-

Beobachtung:

149 Wochen

With Myelofibrosis: 3-Year Update From COMFORT I

• Nach 149 Wochen: Hazard ratio für das Gesamtüberleben

begünstigt immer noch RUX Patienten vs. PBO Patienten

• Mortalität für Placebo (PBO) Patienten sank, nachdem sie in

RUX Gruppe gewechselt haben

• Milzvolumen Reduktion und QoL Verbesserung werden

auch in der Langzeittherapie aufrechterhalten

• Inzidenz für neue Grad 3 oder 4 Anämie und/oder

Thrombozytopenie sinkt mit der RUX Langzeittherapie.

Baseline biopsy

Grade-3

24 mo post Rux

Grade-2

48 mo post Rux

Grade-0

8 H.M. Kvasnicka et al. EHA2013 und ASCO 2013 F

Veränderung der Knochenmarkfibrose unter

Ruxolitinib vs. BAT

Kvasnicka HM et al.: Blood 2013; 122:4055.

0,38 (0,17-0,84) 0,11 (0,04-0,32) 0,07 (0,01-0,34)

Verbesserung oder Stabilisierung Verschlechterunga

OR (95 % CI) 2,63 (1,20-5,73) 9,40 (3,18-27,79) 15,39 (2,79-79,67)

Ruxolitinib

Assessing the Safety and Efficacy of Ruxolitinib in an Open-Label,

Multicenter, Expanded-Access Study in 520 Patients With

Myelofibrosis

Al-Ali HK, Le Coutre P, Schlag R, Griesshammer M, Tavares R, Martino B, Vannucchi AM,

Giraldo Castellano P, Foltz L, Raanani P, Tannir B, Perez Ronco J, Ghosh J, Gupta V

Beurteilung der Sicherheit und Wirksamkeit von

Ruxolitinib in einer offenen, multizentrischen

Expanded-Access-Studie mit 520 Patienten mit

Myelofibrose

Vorgestellt beim 19. Kongress der EHA, 12.-15.6.2014, Mailand, Italien.

Abstract ABSSUB-5142.

Studiendesign

Therapie

mit Ruxolitinib basierend auf

der Thrombozytenzahl:

• ≥ 50 bis <100 × 109/l

→ 5 mg 2 x tgl. a

• 100 bis 200 × 109/l

→ 15 mg 2 x tgl.

• >200 × 109/l

→ 20 mg 2 x tgl.

Follow-up

über 24 Monate

oder bis Medikament

kommerziell

verfügbar ist

Patienten

• PMF, PPV- oder PET-

• Hoch- oder Int-2-Risiko

• oder Int-1-Risikoa

mit tastbarer Milz

(≥5 cm)

a Amendment zum ursprünglichen Protokoll

Einarmige, offene Expanded-Access-Studie

Al-Ali HK, et al. EHA 2014, Mailand, Italien. Abstract ABSSUB-5142.

Studiendesign

• Primärer Endpunkt:

– Sicherheit und Verträglichkeit von Ruxolitinib, beurteilt anhand der

Häufigkeit, Dauer und Schwere unerwünschter Ereignisse

• Zusätzliche Endpunkte umfassen:

– Anteil der Patienten mit >50% Reduktion der tastbaren Milzlänge,

– patientenberichtete Endpunkte

– progressionsfreies, leukämiefreies und Gesamtüberleben

12 Al-Ali HK, et al. EHA 2014, Mailand, Italien. Abstract ABSSUB-5142.

Charakteristika zu Studienbeginn

n = 520

Alter, Median (Range), Jahre 68,0 (32,0–88,0)

≥65 Jahre, n (%) 329 (63,3)

Männer, n (%) 268 (51,5)

Zeit seit Erstdiagnose, Median (Range) Monate 45,6 (0,2–433,1)

Hohes und Intermediate-2-Risiko nach IPSS, % 100%

Myelofibrose-Subtyp, n (%)

PMF 313 (60,2)

PPV-MF 122 (23,5)

PET-MF 84 (16,2)

Hämoglobinspiegel, Median (Range), g/la 105,0 (44–174,0)

Thrombozytenzahl, Median (Range), × 109/la 248,0 (75,0–1670,0)

<100 × 109/l, n (%) 6 (1,2)

100 bis <200 × 109/l, n (%) 191 (36,7)

≥200 × 109/l, n (%) 320 (61,5)

Periphere Blasten ≥1%, n (%) 199 (38,3)

Tastbare Milzlänge, Median (Range), cm 13,5 (1,0–43,0)

a n = 517.

Ruxolitinib-Dosis

Mittlere Tagesdosis nach Höhe der Startdosisa

• Mediane Tagesdosis 36,8 mg/Tag (12,6–49,3 mg/Tag) bei Startdosis von 20 mg 2 x tgl. Rux

• 24,0 mg/Tag (10,7–46,2 mg/Tag) bei Startdosis von 15 mg 2 x tgl. Ruxolitinib.

0 2 4 6 8 10 12

Monate

Mittle

15 mg 2 x tgl. (n = 177) 20 mg 2 x tgl. (n = 328)

Mediane Exposition,

11 Monate

(Range, 0,03–17,6 Monate)

Nicht hämatologische UE, unabhängig von einem

Zusammenhang mit der Studienmedikation (≥ 5% der Pat.)

Bevorzugte Bezeichnung

Alle Patienten (n = 520)

Alle Grade, n (%) Grade 3/4, n (%)

Diarrhoe 95 (18,3) 8 (1,5)

Fatigue 86 (16,5) 3 (0,6)

Fieber 54 (10,4) 8 (1,5)

Peripheres Ödem 52 (10,0) 3 (0,6)

Asthenie 49 (9,4) 1 (0,2)

Kopfschmerz 49 (9,4) 1 (0,2)

Übelkeit 48 (9,2) 1 (0,2)

Nasopharyngitis 46 (8,9) 0

Dyspnoe 46 (8,9) 9 (1,7)

Husten 41 (7,9) 1 (0,2)

Pruritus 40 (7,7) 0

Abdomineller Schmerz 38 (7,3) 6 (1,2)

Epistaxis 38 (7,3) 5 (1,0)

Muskelspasmen 35 (6,7) 0

Harnwegsinfektion 34 (6,5) 6 (1,2)

Gliederschmerz 34 (6,5) 5 (1,0)

Obstipation 32 (6,2) 1 (0,2)

Gelenkschmerz 32 (6,2) 6 (1,2)

Schwindel 32 (6,2) 2 (0,4)

Pneumonie 30 (5,8) 19 (3,7)

Erbrechen 27 (5,2) 0

Rückenschmerz 26 (5,0) 2 (0,4)

Hautausschlag 26 (5,0) 0

15 UE, unerwünschtes Ereignis

Über den gesamten Behandlungszeitraum berichtete UE

Infektionen (in ≥ 1% der Patienten)

Alle Patienten (n = 520)

Alle Grade

Patienten, n (%)

Grade 3/4

Patienten, n (%)

Nasopharyngitis 46 (8,9) 0

Harnwegsinfektion 34 (6,5) 6 (1,2)

Pneumonie 30 (5,8) 19 (3,7)

Bronchitis 25 (4,8) 1 (0,2)

Infekt der oberen Atemwege 16 (3,1) 0

Influenza 15 (2,9) 1 (0,2)

Herpes zoster 14 (2,7) 0

Zystitis 12 (2,3) 2 (0,4)

Herpes simplex oralis 10 (1,9) 0

Atemwegsinfektion 10 (1,9) 2 (0,4)

Gastroenteritis 9 (1,7) 4 (0,8)

Rhinitis 5 (1,0) 0

• Infektionen waren vor allem Grad 1/2 und führten bei 8 Patienten (1,5%) zu einem

Absetzen der Studienmedikation.

• In einem Fall wurde über Tuberkulose und in einem Fall über Hepatitis E berichtet.

UE, unerwünschtes Ereignis

Hämatologische UE, unabhängig vom Zusammenhang

mit der Studienmedikation (≥ 5%)

n = 520

Alle Grade

Grade 3/4

Anämie 285 (54,8) 169 (32,5)

Thrombozytopenie 222 (42,7) 56 (10,8)

Neutropenie 29 (5,6) 18 (3,5)

• Vor Studienbeginn hatten 35% der Patienten Transfusionen erhalten.

• Anämie führte bei 1,9%, Thrombozytopenie bei 1,4% und Neutropenie bei 0,2% der

Patienten zum Therapieabbruch.

Verlauf der Hämoglobinwerte und Thrombozytenzahlen

Mittl. T

hl, ×

n = 517 506 488 469 423 300 198

0 12 24 36 48

Thrombozytenzahl, × 109/l

Hämoglobinwerte, g/l

Mittl. H

Unerwünschte Ereignisse

• Unerwünschte Ereignisse bei 12,1% Hauptgrund für Therapieabbruch.

• Rate nicht hämatologischer UE Grad ≥3 war insgesamt niedrig

- (˂2% jedes UE mit Ausnahme der Pneumonie mit 3,7%).

• Verträglichkeit von Ruxolitinib in JUMP mit COMFORT-Studien vergleichbar.1,2.

19 Al-Ali HK, et al. EHA 2014, Mailand, Italien. Abstract ABSSUB-5142.

1. Verstovsek S, et al. N Engl J Med. 2012;366(9):799-807; 2. Harrison C, et al. N Engl J Med. 2012;366(9):787-798.

Beste Veränderung der tastbaren Milzlänge (%) gegenüber

dem Ausgangswert zu beliebigem Zeitpunkt bis Woche 24

• 69% (333/520) hatten eine Reduktion gegenüber ihrem Ausgangswert um ≥50%.

• Bei 31% der Patienten (160/520) war die Milz nicht mehr tastbar.

n = 483

Mittelwert = −60,78

Median = −60,00

Minimum = −100,0

Maximum = 133,33

Patient

*Hinweis: Eine Veränderung um -100% ist als nicht tastbar definiert.

−100*

Endpunkte zur Lebensqualität: FACT-Lymphoma-Gesamtskala

n = 448 n = 419 n = 383

Al-Ali HK, et al. EHA 2014, Mailand, Italien. Abstract ABSSUB-5142; 1. Carter GC, et al. Blood. 2008;112:828 [Abstract 2376].

FACT, Functional Assessment of Cancer Therapy;

Bereich der Werte für eine minimal bedeutsame Differenz (minimally important difference) = 6,5–11,2 Punkte.1

n = 171 Verb

esseru

Mittl. Scores Woche 4 Woche 12 Woche 24 Woche 48

Baseline = 114,8 126,3 126,6 125,8 124,1

Skala = 0 (am schlechtesten) bis 168 (am besten)

Stellenwert von JAK2 Inhibitoren in der

Langzeitbehandlung der Myelofibrose

• Milzvolumen Reduktion und QoL Verbesserung werden auch in der

Langzeittherapie aufrechterhalten

• Gesamtüberleben begünstigt immer noch RUX Patienten

• Anämie und T´penie häufigsten UE; diese führten jedoch nur bei

10 (1,9%) bzw. 7 (1,4%) Patienten zu einem Therapieabbruch

• Infektionsraten erhöht, aber meist Grad 1/2

Stellenwert von JAK2 Inhibitoren in der Langzeitbehandlung ... · Martin Griesshammer Klinik für...

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