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Schizophrenie IITherapie & Rehabilitation
Dr. Joachim CordesPoliklinik und Klinikfür Psychiatrie und PsychotherapieHeinrich-Heine-Universität Duesseldorf
joachim.cordes@lvr.de
Behandlung und Prävention
Prävention der Psychose durch Früherkennung Psychotherapie und Soziotherapie Pharmakotherapie Prävention somatischer Komorbidität Somatische Zusatzverfahren bei Therapieresistenz
Warum Früherkennung & -behandlung?
• Schizophrenie ist eine häufige Erkrankung (Prävalenz 1%)
• Früher Erkrankungsbeginn (18-35 Jahre) • Häufig chronischer Verlauf (ca. 1/3)• 10% aller Patienten suizidieren sich • 1/3 aller Patienten kann nicht für den eigenen
Unterhalt sorgen• Kosten/Jahr: 3 Milliarden € (Deutschland)
Gaebel, Müller-Spahn 2002, Diagnostik und Therapie psychischer Störungen, KohlhammerMöller, Laux, Deister 2005, Duale Reihe, Psychiatrie und Psychotherapie, Thieme Verlag
Allgemeine Öffentlichkeit
Früh-Erkennungs- und Therapie-
Zentrum
Psychiater
Hausärzte
Psycho-therapeuten
AngehörigengruppenKreiswehrersatzamt
Psychiatrische Kliniken
sonstige Schulen
Beratungsstellen
Früherkennung
Derzeitige Konsensus-Definition des Derzeitige Konsensus-Definition des initialen Prodromsinitialen Prodroms
(Early Psychosis Association)(Early Psychosis Association)
Transiente psychotische Symptome über weniger als 7 Tage mit Transiente psychotische Symptome über weniger als 7 Tage mit spontaner Remissionspontaner Remission
Mindestens ein attenuiertes psychotisches Symptom nach den Mindestens ein attenuiertes psychotisches Symptom nach den Kriterien der DSM-IV-Schizotypie-KategorieKriterien der DSM-IV-Schizotypie-Kategorie
Unspezifische Symptome (z.B. Angst, Depressivität) bei Unspezifische Symptome (z.B. Angst, Depressivität) bei Reduktion des Global Assessment of Functioning-Scores um Reduktion des Global Assessment of Functioning-Scores um mindestens 30 Punkte und einem erstgradigem Angehörigen mit mindestens 30 Punkte und einem erstgradigem Angehörigen mit einer DSM-IV-Schizophreniespektrumstörungeiner DSM-IV-Schizophreniespektrumstörung
30% falsch-positiv, 23% falsch-negativ30% falsch-positiv, 23% falsch-negativ
Kompetenznetzwerk
Schizophrenie
Psychoseferne Prodrome
Prodromalsymptome:Prodromalsymptome:a.a. Mindestens eines der folgenden 10 Symptome (ERIraos):Mindestens eines der folgenden 10 Symptome (ERIraos):
b.b. Mehrfaches Auftreten über einen Zeitraum von mindestens Mehrfaches Auftreten über einen Zeitraum von mindestens einer Wocheeiner Woche
GedankeninterferenzGedankeninterferenz Zwangähnliches Perseverieren bestimmter BewußtseinsinhalteZwangähnliches Perseverieren bestimmter Bewußtseinsinhalte Gedankendrängen, GedankenjagenGedankendrängen, Gedankenjagen GedankenblockierungGedankenblockierung Störung der rezeptiven SpracheStörung der rezeptiven Sprache Störung der Diskriminierung von Vorstellungen und Störung der Diskriminierung von Vorstellungen und
WahrnehmungenWahrnehmungen Eigenbeziehungstendenz (“Subjektzentrismus”)Eigenbeziehungstendenz (“Subjektzentrismus”) DerealisationDerealisation Optische WahrnehmungsstörungenOptische Wahrnehmungsstörungen Akustische WahrnehmungsstörungenAkustische Wahrnehmungsstörungen
Kompetenznetzwerk
Schizophrenie
Psychoseferne Prodrome
Psychischer Funktionsverlust und Risikofaktoren:Psychischer Funktionsverlust und Risikofaktoren:Reduktion des GAF-M-Scores (Global Assessment of Reduktion des GAF-M-Scores (Global Assessment of Functioning gemäß DSM-IV) um mindestens 30 Functioning gemäß DSM-IV) um mindestens 30 Punkte über mindestens einen MonatPunkte über mindestens einen Monat
plusplusMindestens ein erstgradiger Angehöriger mit Mindestens ein erstgradiger Angehöriger mit Lebenszeitdiagnose einer Schizophrenie (ERIraos) Lebenszeitdiagnose einer Schizophrenie (ERIraos) oderoder prä- und perinatale Komplikationen (ERIraos) prä- und perinatale Komplikationen (ERIraos)
Die Prävalenz des metabolischen Syndroms bei schizophrenen Patienten
0102030405060
Präv
alen
z (%
)
1-J Clin Psych 20032-APA 20033-APA 20034-APA 20035-Bipolar Disorders 2004
6-APA 20047-Schizophr Res 20048-WPA 049-DALM 0410-JAMA 2002
Modifiziert nach Meyer J et al. Int Rev Psychiatry. 2005;17:173-180.
Allgemeinbevölkerung10
Schizophrene(gepoolter Durchschnitt)
Heiska
nen1
Stra
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Kato3
Litre
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Meyer
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Manu9
Vergleich des 10 Jahres KHK Risikos bei schizophrenen Patienten, (CATIE) (n=689) und Kontrollen (NHANES)
Goff DC et al., Schizophrenia Research 2005, 1; 80 (1): 45-53
*P = 0.0001
0123456789
10
WEIBLICH MÄNNLICH10 J
ahre
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*
*
Vergleich unbehandelter Patienten mit Schizophrenie vs. gesunde Kontrollgruppe
0102030405060708090
100Glucose (mg/dl)
0
2
4
6
8
10
12Insulin (μU/ml)
0
0,5
1
1,5
2
2,5
0
100
200
300
400
500
600
Ryan CM, et al. Am J Psychiatry. 2003;160(2):284-289
Insulinresistenz (IR) Kortisol (nmol/l)
p<0.03 p<0.05
p<0.01 p<0.005
PatientenKontroll-gruppe
0
50
100
150
200
250
300
TBF IAF SCF
Unbehandelte Patienten N=19
Kontrollgruppe N=19
Schizophrenie und viszerales Fett
TBF: gesamtes Körperfett ; IAF: intra-abdominales Fett (viszerales Fett); SCF: subkutanes Fett
x 3
Ryan MCM, Thakore JH, Life Sciences 2004, 74:1999-2008
05
101520253035
BMI
(cm
2 )
(kg/
m2 )
* p<0.05
Ziel-Symptom: Leistungsfähigkeit in Beruf und Alltag
Kognitive Trainingsprogramme (ggf. Computergestützt)
Skill Training (z.B. Umgang mit belastenden Alltagssituationen)
Kognitive Verhaltenstherapie, individuenzentrierter Ansatz zur Veränderungvon Wahn, Halluzinationen und Negativsymptomatik
Tagestrukturierende Maßnahmen (z.B. Tageskliniken)
Berufliche Re-Integrationsversuche/Ausbildung (abgestuftes Konzept)
Historischer Abriss Neuroleptika
• 1952 J. Delay und P. DenikerEntdeckung der antipsychotischen
Wirkung von Chlorpromazin
• 1958 P.JanssenEntwicklung von Haloperidol
• 1974 Einführung von Clozapin (1. Atypikum)
Historie „Moderne Antipsychotika“
• 1994 Risperidon (Risperdal®)
• 1996 Olanzapin (Zyprexa®)
• 1999 Amisulprid (Solian®)
• 2000 Quetiapin (Seroquel®)
• 2002 Ziprasidon (Zeldox®)
• 2004 Aripiprazol (Abilify®)
Dopaminhypothese der Schizophrenie
• Tonische Dopaminerge Unteraktivität im Frontalhirn bzw. in mesokortikalen Bahnen (Kognitive Defizite, Negativ-Symptomatik)
• Phasische Dopaminerge Überaktivität in limbischen (und möglicherweise kortikalen) Hirnregionen (Positiv-Symptomatik)
• Daneben bestehen auf kortikaler Ebene Störungen der GABAergen und
• Glutamatergen Neurotransmission sowie der synaptischen Konnektivität
• (Synaptische Proteine = Hypothese der gestörten neuronalen Entwicklung)
Partialagonisten
Potenter partieller Agonist an D2-Dopaminrezeptoren
– Antagonist unter Bedingungen von zu hoher dopaminerger Aktivität (Positivsymptome)
– Agonist unter Bedingungen von zu niedriger dopaminerger Aktivität (Negativsymptome, reduziertes Risiko für EPS)
Hohes Risikovon Spätdyskinesien
VerstärkteDysphorie
Klassische Neuroleptika Folgen von ausgeprägter D2-Blockade & EPS
Verstärkte Negativ-Symptome
Kognitions-störungen
Non – ComplianceNegativer Einfluß auf QoL
Antipsychotika: Typika (Neuroleptika) & Atypika
Typika* (First Generation)
• Haloperidol (Haldol)• Perazin (Taxilan)• Zuclopentihixol (Ciatyl-Z)• Thioridazin (Melleril)• Etc. etc.
* Katalepsie (Bewegungsstarre) im Tierversuch bzw. EPS beim Menschen = „Neuroleptisch“
Atypika (Second Generation)
• Clozapin (Leponex)• Olanzapin (Zyprexa)• Quetiapin (Seroquel)• Risperidon (Risperdal)• Ziprasidon (Zeldox)• Amisulprid (Solian)• Aripiprazol (Abilify)
Unerwünschte Begleiterscheinungen von Antipsychotika
Extrapyramidale Symptome
• Frühdiskinesien
• Akathisie
• Parkinsonoid
• Spätdiskinesien
Prolaktinerhöhung
• Amenorrhoe
• Libido
• Spermatogenese
• Gynäkomastie/Lactorrhoe
• Osteoporose
Metabolisches Syndrom
• Gewichtszunahme
• Triglyzeride/Cholesterin
• Hyerglykämie/Diabetes
• Sek. Kardiovaskuläre
Komplikationen
Kardiovaskulär
• Orthostatische Dysregulation
• Tachykardie
• QTc-Interval/Torsade de Pointes
Sonstige
• Blutbild
(Neutropenie/Agranulozytose)
• Allergie/Hepatotoxisch/Somnolenz
Metabolischen Nebenwirkungen atypischer Antipsychotika
+ verstärkte Wirkung; — kein Effekt; D diskrepante Ergebnisse.
——(+/—)Aripiprazol*
——(+/—)Ziprasidon*
DD+ +Quetiapin
DD+ +Risperidon
+++ + +Olanzapin
+++ + +Clozapin
DyslipidämieDiabetes-
risikoGewichts-zunahmeMedikament
Daten modifiziert nach American Diabetes Association. Diabetes Care. 2004;27:596-601.
*Neue Substanzen mit limitierten Langzeiterfahrungen
*p<0,002.Beobachtete Fälle.Ausgangswerte: Aripiprazol=81,3 kg; Olanzapin=81,7 kg.Modifiziert nach McQuade R et al. J Clin Psychiatry. 2004;65(suppl 18):47-56.
Mittlere Gewichtsänderung unter Aripiprazol und Olanzapin über 26 Wochen
-5-4-3-2-1012345
0 5 10 15 20 25 30
Wochen
Mitt
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Gew
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g (k
g) 5,6 kg*
* **
* * ** * * *
*
Aripiprazol (n=156)
Olanzapin (n=161)
Clozapin induzierte Gewichtszunahme nach 6 Wochen und 5HT 2C – 759 C/T Genotyp
Gavin P. et al. 2003, Am J Psychiatry 160: 677-679;
*P<0.02 n=32
*
Perkins et al., J Clin Psychiatry. 2008 Jan;69(1):106-13
Prädiktoren eines Therapie Abbruches bei Erst-Erkrankten
eine randomisierte, doppel-blinde, flexibel dosierte, multizentrische 52 Wochen Studie.
Target-Symptome: Kognitive Leistungsfähigkeit & Negativsymptomatik
Die verminderte kognitive Leistungsminderung/Negativsymptomatik ist der Hauptgrund für eine erschwerte soziale Reintegration schizophrener Patienten und ist von einer erheblich reduzierten Lebensqualität begleitet (> 2/3 aller Patienten)
2/3 aller volkswirtschaftlichen Kosten der schizophrenen Erkrankung resultieren aus der global verminderten psychosozialen Leistungsfähigkeit bei den betroffenen Patienten
V.a. die verminderte kognitive Leistungsfähigkeit ist ein Prädiktor (ca. 50%) für eine verminderte psychosoziale Leistungsfähigkeit
Der durchschnittliche Intelligenzquotient (IQ) schizophrener Patienten liegt bei 85 d.h. 15. Percentile (d.h. 85% der Allgemeinbevölkerung haben einen höheren IQ)
Betroffen sind vor allem Aufmerksamkeit, Arbeitsgedächtnis, Verbales Gedächtnis
Atypika sind hier im Gegensatz zu Typika wirksam
Präfrontale Hypoaktivität bei Schizophrenie
Hinweise auf eine Korrelation zwischen Ausmass der frontalen Aktivität und dem Schweregrad der Negativsymptomatik (Wolkin 1992)
Signifikanter Zusammenhang zwischen fronto-parietaler Alpha Aktivität und Ausprägung der Negativsymptomatik (BPRS) (Merrin 1995)
Präfrontale Hypoaktivität ist eher mit einer niedrigen kognitiven Leistungsfähigkeit verbunden (Manoach 2003, Callicot 2003, Winterer 2003)
Präfrontaler Cortex kontrolliert und integriert Emotionen, Kognitionen und reguliert das Autonome Nervensystem
Er moduliert die Aktivität des mesolimbischen dopaminergen Systems über glutamaterge Projektionen (Lauruelle 2003)
Linksfrontale metabolische Hypoaktivität bei Schizophrenie (Kimbrell 1999)
Reduziertes Volumen der grauen Substanz dorsal und orbital präfrontal bei Schizophrenie
Gur RE et al., Arch Gen Psychiatry 2000; 57:761-768
Schizophrenie n=70Unbehandelt n=29Behandelt n=41Gesunde Kontrollen n=81
präfrontale RegionenMedial, dorsal und orbital Medial, Lateral, dorsal und orbital
Mittelinie Medial lateral
Zusammenhang zwischen dem Volumen frontaler Hirnregionen und der Ausprägung von Negativsymptomatik
Totales Präfrontales Volumen der weißen Hirnsubstanz
SANS
Tot
al G
loba
l Sub
skal
a
Sanfilipo M. et al., Arch Gen Psychiatry, 2000; 57:471-480
Schizophrenie n=53Kontrollen n=29
Callicott JH. et al., Am J Psychiatry 2000; 157:1646-1651
Korrelation zwischen der präfrontalen N-Azetylaspartat Konzentration und Negativsymptomatik bei Schizophrenie
Schizophrenie n=36
T
otal
Ska
la d
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SANS
Protonen Magnet Resonanz Spektroskopie
nicht-invasive Stimulation von Hirngewebe Serien schneller Magnetfeldänderungen repetitiv = rhythmische Reizserien 1 ms andauernder Stromfluss bis zu 8000 Ampere Transientes Magnetfeld mit Feldstärke von 1,5 - 2 Tesla Induktion eines Stromflusses Aktivierung neuronaler Verbindungen Depolarisierung der Neurone Hypothese der Induktion biochemischer Prozesse
Physikalische Grundlagen der rTMS
Mögliche Mechanismen, durch die rTMS zu einer Verbesserung schizophrener Psychopathologie führt
Veränderung des Blutflusses, des Glukosemetabolismus und der neuronalen Exzitabilität durch rTMS (Fox 1997)
Antidepressiver Effekt hochfrequenter rTMS besonders bei Vorliegen eines präfrontalen Hypometabolismus (Kimbrell 1999, Eschweiler 2000)
Effekte auf mit dem DLPC funktionell verbundene Areale Zunahme der unter Doppelpuls gemessenen zerebralen Durchblutung
in DLPC und anteriorem zingulärem Cortex (Paus 2001) Reduzierte Stress induzierte ACTH und Cortisol Ausschüttung nach
hochfrequenter präfrontaler rTMS Stimulation von Ratten (Keck 2001) Hochfrequente rTMS moduliert im Tierversuch und am Menschen die
Freisetzung von Dopamin im mesolimbischen und mesostriatalen System (Strafella 2003)
Der
Strafella et al., J Neurosci 2001; 21:157Strafella et al., J Neurosci 2001; 21:157
Lokalisation Stimulationsorte Veränderung der Aktivität im linken Nucleus Caudatus
PET-Studie an gesunden Probanden: Erhöhung der extrazellulären Dopamin- und
Glutamatkonzentration unter rTMS im Nucleus caudatus
Transversale und sagittale Ansicht
Veränderung der Serotonin-Konzentration nach TMS im ipsilateralen ventralen Hippocampus
Juckel G, et al., Neuropsychopharmacology. 1999 Sep;21(3):391-8.
AID, agranular insular cortex (n = 5); LO, lateral orbitofrontal cortex (n = 4); mPFC, medial prefrontal cortex (n = 6);
***p < .001
Fr2, medial precentral area (n = 5);Fr1, primary motor cortex (n = 4); Par1, parietal cortex (n = 5);
Hajak et al., 2004; Psychological Medicine 34; 1157-1163
Ände
rung
des
PAN
SS
Scor
e
Plazebo Verum
Signifikanter Effekt einer 10-Hz rTMS Behandlungüber 10 Tage auf die Negativsymptomatik (10000 Stimuli)
N=20
PANSS PositivPANSS NegativPANSS Allgemein
* p=0.03
Kein signifikanter Unterschied in den DepressionsskalenMADRS und CDSS
Plazebo VerumHajak et al., 2004; Psychological Medicine 34; 1157-1163
PANSSMADRSCDSS
Jin, Y. et al. Schizophr Bull 2006 32:556-561;
Therapeutischer Effekt einer individualisierten bilateralen alpha Frequenz rTMS auf die schizophrene Negativsymptomatik
*p=0.007
N=32
Jin, Y. et al. Schizophr Bull 2006 32:556-561;
Signifikante Korrelation zwischen klinischer Besserung und Zunahme der frontalen alpha Power
S3-Behandlungsleitlinie Schizophrenie 2006Typische Depot-Antipsychotika (A) und das derzeit einzig verfügbare atypische Depot-A. Risperidon (B) sind aufgrund ihrer gesicherten
Applikation und guten Bioverfügbarkeit eine wirksame Alternative zur oralen Medikation und sollten grundsätzlich in der Langzeittherapie in Erwägung gezogen werden.
Eine antipsychotische Depotmedikation empfiehlt sich besonders in den Fällen, in denen eine regelmäßige orale antipsychotische Medikation nicht sichergestellt ist, eine gesicherte Applikation aber dringend notwendig erscheint (z.B. schwere Fremd- oder Eigengefährdung im Rezidiv), oder wenn die Depot-Applikation eine Patientenpräferenz darstellt (GCP).
Bei der Entscheidung für ein antipsychotisches Depotpräparat ist das erwartungsgemäß als günstiger einzuschätzende Nebenwirkungsprofil des verfügbaren atypischen Depot-Antipsychotikums Risperidon (insbesondere im Hinblick auf das geringere Risiko von Spätdyskinesien) zu berücksichtigen (C).
Olanzapin-Pamoat-Monohydrat – Das MolekülBasis für eine langsame Freisetzung
Olanzapin-Depot:
• Olanzapin plus Pamoasäure als Salz• kristallin• in Wasser unlöslich, im Muskelgewebe langsam löslich und im Blut schneller löslich
Warum ein Pamoat-Salz?
• Schwer löslich mit verzögerter Freisetzung im Muskelgewebe bis zu 4 Wochen • Keine bekannten pharmakologischen Aktivitäten• Erfahrung mit bereits zugelassenen Substanzen:
• Hydroxyzin-Pamoat - Antihistaminikum• Triptorelin-Pamoat – Zytostatikum
Pamoasäure
Olanzapin
Hogarty et al. Arch Gen Psychiatry 1979; 36: 1283–1294
N=105 randomisierte Patienten
LFLU oder FLU plus Sozio-
therapie (n=53)
Fluphenazin oral (n=25)2,5-40 mg oral/Tag
(Ø 10 mg/Tag)
Fluphenazin decanoat /IM (n=27) 12,5-125 mg (Ø 25 mg/2 Wochen)
Fluphenazin Depot: Randomisiert, doppel-blindes Design
2 Jahre, neudiagnostizierte, stabilisiert, Schizophrenie,Alter: 18-55 Jahre, 46% Männer, 54% Frauen
Hospitalisierungsrate, Rezidiv Hospitalisierungsrate, Rezidiv
1009080
70
60
50
40
30
Zeit in Monaten
Ant
eil d
er P
atie
nten
oh
ne R
ückf
all i
n %
0 6 12 18 24
2-Jahres-Daten: Depot versus Orales Fluphenazin mit und ohne Soziotherapie
Depotfluphenazin (n=58)Fluphenazin oral (n=55)
Hogarty et al. Arch Gen Psychiatry 1979; 36: 1283–1294
n.s.n.s.
Rezidive Fluphenazin decanoat /i.m. Fluphenazin oral nach 12 Monaten: 41,4% 33,5% nach 24 Monaten: 52,6% 61,0% n.s.
41
Kontrollierten Studien zum atypischem Depot Risperidon (D-R)
Studie Design Wo. N Ergebnis
Chue 2004
Depot-R + orales Risperidon
8+12 640 Depot-R wirksam wie orales Risperidon (PANSS)
Bai 2006
Depot-R + orales Risperidon
12 50 Depot-R: PANSS Total n.s.Nebenwirkungsprofil (UKU) +Prolaktinspiegel reduziertsoziale Kompetenzen (SF 36) +
Rubio 2006
Depot-R + Zuclopentixol-Depot
52 115 F1x/F2x
Compliance (Psychosoziales Programm), Neg. Drogenscreenings und PANSS besser für Depot-R
Antipsychotische Langzeitbehandlung & RückfallprophylaxeCave: Intermittierende Behandlung obsolet
Bei Erstmanifestation einer Psychose: 1-2 jähriger Fortsetzung der antipsychotischen Behandlung (ca. ½ Dosis der Akutbehandlung)
Nur mehrwöchige Behandlung bei kurzdauernder (< 2 Wochen) exogen verursachter z.B. durch Drogen induzierte Psychose
5-jährige Behandlung bei Fremd- oder Eigengefährdung
Bei mehrfacher Psychose. Behandlung mindestens fünf Jahre
International Consens Expert Group 1989