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Produktionskosten in der Biotechnologie
Vorlesung 4. SemesterHochschule Wädenswil
Hans-Peter Meyer, 7. Juni 2007
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Inhalt
1. Biotechnologie
2. Technologien und Produktebeispiele
3. Kostenrechnung (COGs)
4. Diskussion & Erkenntnisse
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Definitions EuropaBioRote Biotechnologie (pharmaceutical biotechnology). Herstellung von Pharmazeutika, Impfstoffen und Diagnostika.
Weisse Biotechnologie (industrial biotechnology). Fermentation und Biotransformation für die Herstellung und Umwandlung von Chemikalien, Naturstoffen and Rohmaterialien.
Grüne Biotechnologie (agricultural biotechnology). Transgene Pflanzen für Nahrungsmittel und erneuerbare Rohstoffe.
Blaue Biotechnology (marine biotechnology). Einsatz mariner Organismen für Pharmazeutika, Nahrungsmittel, Kosmetika und neueMaterialien.
Graue Biotechnologie (environmental biotechnology). Identifizierung und Entsorgung schädlicher Stoffe.
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Globale Märkte
��� WeisseWeisseWeisse (industrial) Biotech: 1. Europa 2. USA 3. Asien
� Produkte: grosse Vielfalt, lange Lebenszyklen (30-50 Jahre)
� Etablierte Technologien. Fermentation & Biotransformationen.
� Neue Technologien: Pathway engineering und Synbiology...
� Finanzierung: ”schwierig“. Paradigmawechsel und Politik?
� Erwartungen: starkes Wachstum, radikale Wechsel, möglicherweise grösstes ungenutztes Potential. GlobaleUmsätze Chemie: 1800 Mia $. <2% biobased. ~20% allerChemikalien könnten mit Hilfe der weissen Biotechnologieproduziert werden in den nächsten 10 bis 20 Jahren.
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Globale Märkte
� Rote (pharmaceutical) Biotech: 1. USA 2. Europa 3. Asien� Produkte: therapeutische Proteine & Antikörper
(blockbusters), kurze Lebenszyklen (10-15 years)� Etablierte Technologien: E.coli Fermentation und
Säugerzellkulturen (CHO, NSO…).� Neue Technologien: ‘gezielte’ Glykosylierung in Hefen
und Pilzen. PMP. Personalized medicines… � Finanzierung: “einfach“� Erwartungen: starkes Wachstum, keine radikale Wechsel
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Industrielle Biotechnologie
Definitionen?
Weisse Biotechnologie (Industrielle Biotechnologie)Rote BiotechnologieBlaue BiotechnologieGraue BiotechnologieGrüne Biotechnologie
ACHEMA 2006, Frankfurt am Main, 15. - 19. Mai 2006Die Industrielle Biotechnologie erlebt zur Zeit ein en dramatischen Aufschwung . Auf der einen Seite wird er durch wissenschaftlichen und technischen Fortschritt getrieben, der die Wettbewerbsfähigkeit biotechnischer Verfahren s tärkt. Auf der anderen Seite erfordert der scharfe globale Wet tbewerbstetig Produkt- und Prozessinnovationen. Die Biotech nologie ist dabei der Schlüssel zu nachhaltiger Produktion .
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Industrielle Biotechnologie
Produktegruppen mit industriellem Charakter…
EnzymeOrganische SäurenAminosäurenPolysaccharideBiopolymereVitamineAgroprodukteAntibiotika & Pharmazeutika
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Industrielle Biotechnologie
Firmen
ABBOTTADMAJINOMOTOBASFCARGILLDANISCODSMGLAXO SMITH KLINEJUNGBUNZLAUERKYOWA HAKKOLONZANOVOZYMESROCHESANOFI-AVENTISNOVARTIS (SANDOZ) KundlTATE & LYLEetc….
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Industrielle Biotechnologie
Firmen mit der grössten Fermentationskapazität (ISO ) – z.T. nicht cGMP Pharma-Anlagen)
ADM ~19‘000 m 3
TATE & LYLE ~14‘000 m 3
AJINOMOTO ~14‘000 m 3
VergleicheLONZA ~180 m 3 Zellkultur cGMPparentheralLONZA ~30 m 3 Mikrobiell cGMP parentheralLONZA 500 m 3 Mikrobiell cGMP oral
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Weltmarkt Bioprodukte: CHF ~140 Mia
Polysaccharide 1 %
Organische Säuren 3 %
Vitamine 1 % Andere Produkte
(Steroide, Immunsupressiva, usw.) 17 %
Biopharmazeutika 25 %
Enzyme 3 %
Aminosäuren 8 %
Antibiotika 42 %
N. Baiker ZKB April 2006 (unpublished)
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Inhalt
1. Was ist industrielle Biotechnologie
2. Technologien und Produktebeispiele
3. Kostenrechnung (COGs)
4. Diskussion & Erkenntnisse
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Industrielle Biotechnologie – Beispiel LONZA
Variety of products: tonnage, price, application
CH
F/k
g
0.1
1
10
100
1‘000
10‘000
Railway containersDrums
Bags
Pills & Capsules
SyringesEnd user productsMarket driven fine chemicalsPharmaceuticals
Secondary metabolitesAgro buildingblock
10001Protein (non parentheral) H
100tonsPolysacharide cosmeticG
10‘000>0,1Anticancer 2° metaboliteF
2575Building block pharmaD
6600NutraceuticalC
2150Building block agroB
13500Vitamin A
CostTonsProduct
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Biosynthese & Biotransformation
Carbonsource A B
Biotransformation
F3C
O
CO2Et
F3C
OH
CO2Et
NADPH + H+ NADP+
GLUCOSEGLUCONOLACTONEGDH
AR
ethyl-4,4,4-trifluoroacetoacetate
(R)-ethyl-4,4,4-trifluoro-3-hydroxybutanoate
A B
Produktion von induziertenoder ‚fähigen‘ Zellen
Ausführung der Biotransformationmit induzierten Zellen
Kohlen-stoff- Produktquelle
Kohlenstoff-quelle A B
Biosynthese Produktion von Zellen und gleichzeitig Produkt(en)
Biotransformation
F3C
O
CO2Et
F3C
OH
CO2Et
NADPH + H+ NADP+
GLUCOSEGLUCONOLACTONEGDH
AR
ethyl-4,4,4-trifluoroacetoacetate
(R)-ethyl-4,4,4-trifluoro-3-hydroxybutanoate
A B
CH2-CH-CH2| | |OH OH OH
Cooperation with Prof. S. Shimizu, Kyoto University
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Biokatalysen & Biotransformationen
N
O OO
OH
N
N
OH
COOHNH2OH
NH
NH
COOH
NH
NH
COOHN
+COO-
OH
CH3
CH3
CH3
N
OH
O
OH
NOH
O
OH
O
F
F
F
OOH
OH OH
O
NH
COOH
N
N
CH3
COOH
FF
FCH3
OHOH
O
N-(benzyloxycarbonyl)-D-proline
5-hydroxypyrazine-2-carboxylic acid
cis-(1R,4S)-(4-aminocyclopent-2-enyl)methanol
(S)-piperazine-carboxylic acid
(R)-piperazine-carboxylic acid
L-carnitine
6-hydroxynicotinic acid
6-hydroxypicolinic acid
ethyl (R)-4,4,4,-trifluoro-3-hydroxybutyrate
(R)-3-hydroxy-2-methylpropionic acid (S)-pipecolic acid
NH2-Arg-Pro-Gly-Gly-Gly-Gly-Asn-Gly-Asp-Phe-Glu-Glu-Ile-Pro-Glu-Glu-Tyr-Leu
carboxy terminal fragment of bivalirudine
and other recombinant peptides
5-methylpyrazine-2-carboxylic acid
(R)-2-hydroxy-2-(trifluoromethyl)-propionic acid
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PlantsOver 15’000 structures known
Animals50 - 100 structures known to date
Microorganisms (Biopharmaceutins)• Over 1’000 structures known• number is increasing fast
Phyllobatesterribilis. Batrachotoxinscause irreversible musclecontractionsleading to heartfailure.
Sekundärmetaboliten (Biosynthese)
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Inhalt
1. Was ist industrielle Biotechnologie
2. Technologien und Produktebeispiele
3. Kostenrechnung (COGs)
4. Diskussion & Erkenntnisse
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Faktoren die die Biotechnologie beeinflussen…
Z.B. was ist zu beachten?
1. Patenterechtliches (IPR)
2. Regulatorisches (QA)
3. Biosicherheit
4. Behördliches bzgl. Investitionen
5. Kostenanalysen, MER, DBR, InvR
6. Investitionen & Finanzierung
7. Marktanalysen
8. …
Biotechnology is a great way to make a small
fortune – as long as you start with
a large one.Cetus Chairman
Ronald Cape, 1984
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Kostenanalysen
WAS für Kosten (Kostenartrechnung )
WO (Kostenstellen rechnung)
Für WELCHE Leistungen (Auftrags rechnung & Fertigungsauftrags rechnug)
sind Kosten angefallen?
Ziel:
Vor dem Experimentieren auf Grund von Kostenrechnun gen zu wissen, wie
Optimierung planen, wo zuerst ansetzen, was ist ent scheidend.
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Kalkulationselemente der Produktionskosten
� Rohmaterialkosten (Rohmaterial inkl. Vorstufen, Energien…)
� Personalkosten
� Abschreibungen, Unterhalt, allgemeine Betriebskosten
� Analytikkosten, Logistik und Transportkosten
� Kosten SHE
� Overheads
Der Anteil der Kostenelemente ändert abhängig von dem Produktetyp (z.B. Massenprodukt vs. oral oder parentherales cGMP Pharmaprodukt), Prozesskennzahlen, Produktionsstandort, Einkauf etc.
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Produktionskosten (ISO Massenprodukt)
25.95Gestehungskosten
3.060,72
3,78
KALK ZINSEN ANLAGEN 14% von 0,5 A WertKALK ZINSEN VORRÄTE 14% d. Vorräten
Kalkulatorische Kosten
0.634.37
5.00
WERKSFIXKOSTENABSCHREIBUNGEN
Produktekosten -2
0.561.751.04
3.34
12‘500.-9‘100.-8‘900.-
PRODUKTIONSPERSONALBetriebsleiter/Meister 1
Schichtarbeiter 28Tagesarbeiter 1
UNTERHALT 4% auf AnlagenÜBRIGE BETRIEBSKOSTEN 45% P&U
Produktekosten -1
4.628.56
13.82
3.561.27MATERIALKOSTEN
GlycerinENERGIEKOSTEN
Produktekosten O
CHFr/kgCHFr/kgEinheit/kgTageskapazität: 1‘500 kg . Jato: 495. Betriebstage: 330Anlagewert CHFr: 21,6 Mio
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Der Produktionsstamm und Kosten
Die Auswirkungen des Stammes auf den Prozess und die Kosten. Der Stamm istmit Abstand der wichtigste Kostentreiber oder Kostensenker!
I & DI & and Y
high-
lowlow
lowhigh
PLANTFermentation
DSP
midlow
midmid
midmid
lowlow
PROCESSMedium
Parameters
highmid / highhighhighSTRAIN
CostSterilityQPProcess flexibility
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Einige Faustregeln…
� Fermentation schafft Wertschöpfung: QP [g/L/h] und qP [g/g/h] hoch. So hoher Titer wie möglich, in so kurzer Zeit wie möglich, mit so wenig Nebenprodukten wie möglich, mit einem definierten Medium.
� QP Fermentation die entscheidende Grösse
� In der Aufarbeitung muss Wert erhalten werden. So wenig Stufen wie möglich, höchstmögliche Ausbeute (yield) pro Stufe.
� Bei Massenprodukten (commodities) spielen die Rohmaterialien in der Fermentation eine wichtige Rolle. .
� Bei z.B. parentheralen Proteinen spielen die Kosten der Fermentation im Vergleich zur Aufarbeitung eine kleinere Rolle.
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Einige Faustregeln…
>80%
<10%
<10%
Nur Fermentation: Anteil Produktionskosten
Rohmaterial
Andere Variablen
Personal, Unterhalt & Abschreibung
>1‘000.- CHF/kg
<15%
<15%
>70%
<5.- CHF/kgSpezialität Massenprodukt
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Einige Faustregeln…
Anteil an Produktionskosten
Fermentation
Isolierung & Reinigung
API Massenprodukt
~25%
~75%
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Einige Faustregeln…
Investitionskosten (jeweils mit DSP)
Industriell (Enzym) 40 Mio CHFIndustriell (Antibiotika) 100 Mio CHFOral 50 - 200 Mio CHFParentheral 200 - 500 Mio CHF Mio CHF pro m3 VL 10 - 20 1- 4 Sterile Abfüllung 60-200 Mio CHFr
Anteil in % an den Investitionskosten
Fermentation 25% 40%DSP 50% 45%Labor etc 25% 15%
Pharma cGMP Anlage Industrielle ISO Anlage
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Einige Faustregeln…
HVAC Heating, Ventilation, Air Conditioning.
HVAC Systeme für Reinräume sind extrem Energie und ‘Wasser’ intensiv.
Der ‘environmental impact’ in % der totalen Wertschöpfungskette
(1) Chemie(2) Biotpharmazeutika(3) Halbleiter(4) Automobilindustrie.
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Einige Faustregeln…
� Unterhalt 3-7 % p.a. des investierten Kapitals
� Abschreibung 10-15 % p.a. des investierten Kapitals
� Betriebszeiten 345 Tage p.a.
� Umstellzeiten 3-21 Tage
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Einige Faustregeln…
� ISO Verfahren
� cGMP Verfahren
� Lebensmittelzusatzstoffe, Vitamine etc
� Orale Pharmaprodukte
� Parentherale Pharmaprodukte
� HVAC
� WFI
� Biosafety
� HAPI
� NWC,
� EVA
� Cash Flow
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Einige Preise…
� Zuckermelassen ~25 Rp/kg
� Glucose Sirup (70%) ~44 Rp/kg
� Dextrose (monohydrat) ~65 Rp/kg
� Glycerin 3.75 CHF/kg ?????
� Soyamehl 44 Rp/kg
� Hefe und Proteinhydrolysate 10 CHF/kg
� Ionenaustauscher 7 CHF/kg
� Chromatographie Resins 150 - > 1500 CHF/kg
� Strom 5-15 Rp/kW
� Dampf ~12 CHF/tonne (Reinstdampf deutlich teurer)
� Kühlwasser 5-10 CHF/m3
� Flüssiger / fester Abfall
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Einige Grössenordnungen…
� Amylaselösung………………………………….. ~0.5 CHF/kg
� Zitronensäure……………………………………… 1,4 – 1,2 CHF/kg
� Lysin……………………………………………..… 60 - 50 CHF/kg
� Glutamat…………………………………...……… 1,7 – 1,4 CHF/kg
� Vitamin B2………………………………………… 100 – 18 CHF/kg
� Lovastatin…………………………………………. 300 – 70 CHF/kg
� Cyclosporin………………………………………… 550 – 120 CHF/kg
� Penicillin G………………………………………… 10 – 20 CHF/kg
� Höherwertige kleine Moleküle (Pharma)……….. 250 – 5’000 CHF/kg
� Insulin (bulk)……………………………………….. 440.- CHF/g
� Streptokinase……………………………………… 130.- CHF/g
� Interferon…………………………………………. ~120.- CHF/g
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Betriebe in einem Werk
BPMSS
Biopharma
1 x 15m 3
(1 x 1.5m 3)
2 x 1.5m 3
Fermentation Zell Ernte
1 x 1m 3
Launch H2
15 m3
Launch H2 1.5 m3
Product Isolation/Reinigung
PlannedBPMLS
Biopharma PlannedPlannedPlannedPlanned
Product Product Isolation Isolation
in Launch PAFEin Launch PAFE
1 x 15m 3
(1 x 1.5m 3)
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Prozessführung
Fed-batch Process
product
ISPR (In Situ Product Recovery)
F1
F2
Immobilized cell process
F1
F2
Cell recycling
F2
F1
Multistage continous culture
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Reaktorkonfiguartion
Substrate addition
4.7 – 7
7 - 10
10 - 13
13 - 16
16 - 19
Triple Rushton TurbinesD=0.66 m, N=145 rpm
19 - 26
Profile for SubstrateConcentration range g/m3