Post on 24-Aug-2019
transcript
P i i i dPrinzipien der S h t h i füSchutzgruppenchemie für
A i d Alk h lAmine und Alkohole
Hendrik Herbst, Julian Horn, Steffen Mader, Simon Werrel03.12.2009
Warum Schutzgruppen?Warum Schutzgruppen?
HN
R2
H2N
O
OH
OH
R2
OH
R1
O
HR2
a
b
R1
O
O
OHH2N
O
OHH2N
O
HN
H2N
b
c R2
OH
HN
R1
H2N
O
OH
O R1
InhaltsübersichtInhaltsübersicht
1. Überblick über die verschiedenen . Überblick über die verschiedenenSchutzgruppen
2. Prinzip der orthogonalen Schutzgruppen
3 Prinzip der abgestuften Labilität3. Prinzip der abgestuften Labilität
4. Praktische Beispielep
Labilität von SchutzgruppenLabilität von Schutzgruppen
mild, selektiv, effizient einführbar
stabil während Synthese und Reinigung stabilisierend für Molekül stabil während Synthese und Reinigung, stabilisierend für Molekül
mild, selektiv, effizient abspaltbar
Einführungs‐ und Abspaltungsprodukte leicht aufzuarbeiten
möglichst keine neuen Stereozentren
vorteilhafte Eigenschaften für Intermediate (kristallisierbar, löslich, …)
→ hohe Stabilität bei leichter Abspaltbarkeit
M.Schelhaas, H. Waldmann, Angew. Chem., 108, 2192 (1996)
Säurelabile SchutzgruppenSäurelabile Schutzgruppen
AcetalschutzgruppenAcetalschutzgruppen säurekatalysierte Bildung und Hydrolyse
bil B d N l hil stabil gegen Basen und Nucleophile
THP (Tetrahydropyranyl‐)
R. Schwalm, H. Binder, J. Appl. Polym. Sci., 78, 208 (2000)
Cyclopentylidenketal
C.B. Reese, J.G. Ward, Tetrahedron Lett., 28, 2309 (1987)
Säurelabile Schutzgruppen
Acetalschutzgruppen
Säurelabile Schutzgruppen
AcetalschutzgruppenOMe
OOOMe
TFA H O
OMeOMe
O
OMe
TFA, H2O
rt, 5 min, 81 %OMe
OHO
CDA (Cyclohexan‐1,2‐diacetal)
HO
HO
CDA (Cyclohexan 1,2 diacetal)
P. Grice, S. V. Ley, J. Pietruszka, H. M. W. Priepke, Angew. Chem., Int. Ed. Engl., 35, 197 (1996)
Säurelabile SchutzgruppenSäurelabile Schutzgruppen
Bildung stabilisierter KationenBildung stabilisierter Kationen bei der Abspaltung werden stabilisierte Kationen gebildet
56 °C 7 5 h 96 %
AcOH HO
RTr+
OR
T (T it l )
56 C, 7.5 h , 96 % R
3
Tr (Trityl‐)
R. T. Blickenstaff, J. Am. Chem. Soc., 82, 3673 (1960)
Boc (tert‐Butyloxycarbonyl‐)
G. L. Stahl, R. Walter, C. W. Smith, J. Org. Chem., 43, 2285 (1978)
Basenlabile SchutzgruppenBasenlabile Schutzgruppen
Basische HydrolyseBasische Hydrolyse Vor allem als Ester geschützte Alkohole
Pv (Pivaloyl‐)
B. E. Griffin, M. Jarman, C. B. Reese, Tetrahedron, 24, 639 (1968)
Basenlabile SchutzgruppenBasenlabile Schutzgruppen
Baseninduzierte β EliminierungBaseninduzierte β‐Eliminierung
O O O O O -O
SO OR
0.04 M K2CO3 aq. Dioxan
S
CO
R
20 °C, 1 min, 100 %
2 3, q CO2
Psec (2‐(Phenylsulfonyl)ethylcarbonyl‐)
N. Balgobin, S. Josephson, J. B. Chattopadhyaya, Tetrahedron Lett., 22, 3667 (1981)
Basenlabile SchutzgruppenBasenlabile Schutzgruppen
Baseninduzierte β EliminierungBaseninduzierte β‐Eliminierung
OCO
O NHR
CO2
Bu4NF, DMFrt, 2 min
RNH2
,
Fmoc (9‐Fluorenylmethoxycarbonyl‐)
Y R D Shi I H D L B J A Ch S 125 1041 (1968)Y. Rew, D. Shin, I. Hwang, D. L. Boger, J. Am. Chem. Soc., 125, 1041 (1968)
Fluoridlabile Schutzgruppen
typisch für Silylschutzgruppen
Fluoridlabile Schutzgruppen
typisch für Silylschutzgruppen
erhöhter sterischer Anspruch → höhere Stabilität
TMS (Trimethylsilyl‐)
E. J. Corey, B. B. Snider, J. Am. Chem. Soc., 94, 2549 (1972)tBuOH
TBAF, THF
0 °C 24 h 92 %(tBu)2SiF2O
OSitBu
O
OH
OH
0 °C, 24 h, 92 %
O
DTBS (Di‐tert‐butylsilylen‐)
D. Kumagai, M. Miyazaki, S.‐I. Nishimura, Tetrahedron Lett., 42, 1953 (2001)
Enzymlabile SchutzgruppenEnzymlabile Schutzgruppen
h h S ifität b it S b t tt l hohe Spezifität, breite Substrattoleranz
AcOZ (4‐Acetoxybenzyloxycarbonyl‐)
H. Waldmann, E. Nägele, Angew. Chem., 107, 2425 (1995)
Reduktionslabile GruppenReduktionslabile Gruppen
HydrogenolyseHydrogenolyse SG mit Benzylgruppen schonend hydrogenolysierbar
S b i b i fl G h i di k i Substituenten beeinflussen Geschwindigkeit
Bn , Bzl (Benzyl‐)
C. H. Heathcock, R. Ratcliffe, J. Am. Chem. Soc., 93, 1746 (1971)
BnH2 / Pd-C, EtOH
20 °C 2 h 76 % ROH
O
Z, Cbz (Benzyloxycarbonyl‐)
M. Adinolfi et al., Tetrahedron Lett., 41, 9305 (2000)
O20 C, 2 h, 76 %
OR
M. Adinolfi et al., Tetrahedron Lett., 41, 9305 (2000)
Reduktionslabile Gruppen
Reduktive Eliminierung
Reduktionslabile Gruppen
Reduktive Eliminierung Reduktion durch Zn oder elektrochemisch (selten komplexe Hydride
möglich)möglich)
2‐Halogenethylester
L. Somsak, K. Czifrák, E. Veres, Tetrahedron Lett., 45, 9095 (2004), , , , , ( )
Dts (Dithiasuccinimid)
E. Meinjohanns, M. Meldal, H. Paulsen, J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 1995, 405E. Meinjohanns, M. Meldal, H. Paulsen, J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 1995, 405
Oxidationslabile GruppenOxidationslabile Gruppen
Methoxybenzylgruppen spaltbar mit DDQ oder CAN Methoxybenzylgruppen spaltbar mit DDQ oder CAN
Mpm (p‐Methoxybenzyl‐)
T. Tanaka, O. Yonemitsu, Tetrahedron, 42, 3021 (1986)
2,3‐Dmpm (2,3‐Dimethoxybenzyl‐)
T. Tanaka, O. Yonemitsu, Tetrahedron, 42, 3021 (1986)
Metallunterstützte
b i ll li h S h t Pd itt lt All lüb t f
Schutzgruppenspaltung bei allylischen Schutzgruppen Pd‐vermittelte Allylübertragung auf
Nucleophile (Amine, C‐H‐azide Verbindungen)
All (Allyl-)All (Allyl ) D. R. Vutukuri, S. Thayumanavan, J. Org. Chem., 68, 1146 (2003)
Alloc / Aloc / AOC (Allyloxycarbonyl-)
H X Zhang F Guibé G Balavoine Tetrahedron Lett 29 623 (1988)H. X. Zhang, F. Guibé, G. Balavoine, Tetrahedron Lett., 29, 623 (1988)
Photolabile SchutzgruppenPhotolabile Schutzgruppen
ONB (o‐Nitrobenzyl‐)
J. A. Barltrop, P. J. Plant, P. Schofield, Chem. Commun., 1966, 822 (1972)
Desyl (2‐Oxo‐1,2‐diphenylethyl‐) HSDMS (o‐Hydroxystyryldimethylsilyl‐)
M.Schelhaas, H. Waldmann, Angew. Chem., 108, 2192 (1996)
Zwei‐Stufen‐ SchutzgruppenZwei Stufen Schutzgruppen
stabile Form → labile Form → Abspaltung
Mte (Methylthioethyl‐)
3‐(o‐Nitrophenyl)alkylcarbonyl‐
M.Schelhaas, H. Waldmann, Angew. Chem., 108, 2192 (1996)g ( )
Strategien zur Auswahl S hvon Schutzgruppen
Stets retrosynthetische Analyse
Ausschluss bestimmter Schutzgruppen Ausschluss bestimmter Schutzgruppen
Auswahl der erforderlichen Schutzgruppe Temporär oder permanent Temporär oder permanent
Erproben von Alternativen
Strategien zur Auswahl S hvon Schutzgruppen
Bsp.: Aldolreaktion
Basenkatalysiert
L i Sä itt lt äß M k i V i t Lewis‐Säuren‐vermittelt gemäß Mukaiyama‐Variante
Strategien zur Auswahl S hvon Schutzgruppen
Stets retrosynthetische Analyse
Ausschluss bestimmter Schutzgruppen Ausschluss bestimmter Schutzgruppen
Auswahl der erforderlichen Schutzgruppe Temporär oder permanent Temporär oder permanent
Erproben von Alternativen
Eigene Schutzgruppenmuster für jede SyntheseEigene Schutzgruppenmuster für jede Synthese
Strategien zur Auswahl S hvon Schutzgruppen
Zwei grundlegende Konzepte:
Verwendung orthogonal stabiler Schutzgruppeng g g pp
Verwendung von Schutzgruppen abgestufter Labilität
Orthogonale StabilitätOrthogonale Stabilität
Fluoridlabile neben oxidationslabilen Schutzgruppen
Allylgruppen neben säure‐ und basenlabilen Schutzgruppen:y g pp g pp
Besonders milde Bedingungen bei Spaltung von AllylesternAllylestern
Orthogonale StabilitätOrthogonale Stabilität
Ausschnitt aus der Synthese des Rapamycins nach C. M. Hayward, D. Yohannes, S. J. Danishefsky, J. Am. Chem. Soc. 1993, 115, 9345‐9346.
Orthogonale StabilitätOrthogonale Stabilität
Enzymlabile neben säure‐ und basenlabilen Schutzgruppen:
D t k Ch R i d St l kti ft d t Da stark Chemo‐, Regio‐ und Stereoselektiv oft verwendet wenn:
Labilität der Substrate nur neutrale Deblockierungsbedingungenerlauben
Durch Enzym wird Orthogonalität zwischen Schutzgruppen geschaffen
Orthogonale StabilitätOrthogonale Stabilität
Chemoenzymatische Synthese des S‐palmitoylierten und S‐farnesylierten C‐terminalen Lipohexapeptids des menschlichen N‐Ras‐Proteins nach H. Waldmann, E. Nägele, Angew. Chem. 1995, 107, 2425‐2428.
Orthogonale StabilitätOrthogonale Stabilität
Photolabile neben anderen Schutzgruppen:
Anwendung der photolabilen o‐Nitrobenzylschutzgruppe in der Synthese des Calicheamycins γI1 nach K. C. Nicolaou u.a., J, . Am. Chem. Soc. 1993, 115, 7593‐7611.
Orthogonale StabilitätOrthogonale Stabilität
Gegen Ende der Synthese unnötig orthogonale Stabilität aufrecht zu erhalten.
Orthogonale Stabilität zu Beginn einer Synthese
Endstufen: ähnliche Labilität Endstufen: ähnliche Labilität
Abgestufte LabilitätAbgestufte Labilität
• Alle Schutzgruppen labil gegen ein Reagenz
• Empfindlichkeit verschieden stark ausgeprägt
• Unter geeigneten Bedingungen werden zuerst nur labilste Gruppen entfernt
Abgestufte LabilitätAbgestufte Labilität
Vor‐ und Nachteile der Verwendung von Schutzgruppen mit abgestufter LabilitätLabilität
+ Bei Vielzahl funktioneller Gruppen einsetzbar+ Bei Vielzahl funktioneller Gruppen einsetzbar
+ Keine hohe Verlängerung der Gesamtsynthese
Weniger Sicherheit als orthogonal stabile Schutzgruppen
Weniger Flexibilität als orthogonal stabile SchutzgruppenWeniger Flexibilität als orthogonal stabile Schut gruppen
Abgestufte Säuren‐oder Basenlabilität
ErklärungVerschiedene säure‐ oder basenlabile Schutzgruppen verfügen über unterschiedliche Labilitäten und lassen sich je nach pH‐Wert selektiv abgestuft deblockierenWert selektiv abgestuft deblockieren
Abgestufte Labilität von Silylschutzgruppen
Durch Variation der Silyl‐Substituenten lässt sich gezielt die Labilität gegenüber Säuren, Basen und Fluorid‐Ionen beeinflussen
Das Verhältnis der Reaktionsgeschwindigkeiten bei derDas Verhältnis der Reaktionsgeschwindigkeiten bei der Umsetzung mit Fluorid‐Ionen ist ähnlich denen der sauren/basischen Solvolyse/ y
Abgestufte Oxidationslabilität
O id ti l bil M d D
Abgestufte Oxidationslabilität
Oxidationslabile Mpm‐ und Dmpm‐Ether reagieren unterschiedlich schnell mit DDQschnell mit DDQ
Das elektronenreichere und somitDas elektronenreichere und somit leichter oxidierbare Dmpm bei 0°C zuerst 0°C25°Czuerst
Allgemein
0 C25 C
AllgemeinElektronendonor‐Substituenten(+M/+I‐ Effekt)( M/ I Effekt) erhöhen die Reaktivität gegenüber Oxidationsmitteln
Vereinheitlichung von Schutzgruppen
Vor‐ und Nachteile der Verwendung mehrerer verschiedenster Schutzgruppen
+ Hohe Flexibilität
Starke Verlängerung der Gesamtsynthese aufgrund der Abspaltung gegen EndeAbspaltung gegen Ende
Hohe Risiken zu Verlusten durch Instabilitäten bei Ab lt kti E dAbspaltungsreaktionen am Ende
Vereinheitlichung von Schutzgruppen
Deswegen verfolgt man die Strategie, so früh wie möglich Schutzgruppen zu verwenden die unter gleichenSchutzgruppen zu verwenden, die unter gleichen Reaktionsbedingungen abgespalten werden können
Dieses vereinheitlichte Schutzgruppenmuster ermöglicht es am Ende der Synthese das Produkt in nur wenigen Schritten zuEnde der Synthese das Produkt in nur wenigen Schritten zu entschützen
Einführung von PlatzhalternEinführung von Platzhaltern
Fall: Polyfunktionelle ZielverbindungenTeilweise nicht genügend unterschiedliche Schutzgruppen
Strategie„Platzhalter“ für die benötigte funktionelle Gruppe
BeispielC b l V d Alk h l Pl h lCarbonyl – Verwendung von Alkohol‐PlatzhalternNach Deblockierung zum Carbonyl wird der Platzhalter oxidiert
Einführung von PlatzhalternEinführung von Platzhaltern
Das Problem der nicht ausreichenden Schutzgruppen wird nicht gelöst, aber umgegangen da ungleich mehr Hydroxy‐gelöst, aber umgegangen da ungleich mehr HydroxySchutzgruppen vorhanden.
Prinzip des PlatzhaltersGewünschte Funktion erst später generieren und eine geeignete p g g gVorstufe geschützt durch die Synthese bringen!
Schutzgruppeneinfluss auf den Syntheseverlauf
AchtungAchtungAktiver Einfluss auf den Verlauf von Umsetzungen beachten
Fähigkeit und Unfähigkeit zur KomplexierungSteuerung des sterischen Verlaufs einer ReaktionSteuerung des sterischen Verlaufs einer ReaktionBeeinflussung der Reaktivität
Synthese von FK506Synthese von FK506
• Maskierung von zwei Hydroxyl‐Gruppen als Benzylether (PMB)
• Maskierung von vier Hydroxyl‐Gruppen als Silylether (TES, TIPS)
Entfernen von PMBEntfernen von PMB
• Abspalten von PMB durch Oxidation mit DDQ
OO CN
CNCl
Cl
O
OHO
O
DDQHO
HO
OMe OMe
OMe
Dess Martin OxidationDess‐Martin‐Oxidation
• Milde Oxidation von Alkoholen zu Aldehyden bzw. Ketonen
• Dess‐Martin‐Periodinan
AcOOAc AcO
O
R
R'
HI
O
OAc OH
R R' AcOH
I
O
O
O
RT, 2 h
O O
AcOH
I
OAc
O
O
O
R R'
O
Synthese von FK506Synthese von FK506
• Simultane Entfernung aller restlichen Silylether mit Flourid‐Ionen
Merrifield PeptidsyntheseMerrifield‐Peptidsynthese
• Entwickelt von Robert Merrifield (Nobelpreis Chemie 1984)
• In der Festphasensynthese ist die wachsende Peptidkette an einen unlöslichen Träger gebunden
• Die Synthese kann automatisiert werden
Merrifield PeptidsyntheseMerrifield‐Peptidsynthese
• Kovalente Bindung als Benzylester an einen Polystyrol‐Träger
Merrifield PeptidsyntheseMerrifield‐Peptidsynthese
• Die Aminogruppe wird mit Boc geschützt
• Umsetzen der Aminosäure mit di‐tert‐Butyldicarbonat
Merrifield PeptidsyntheseMerrifield‐Peptidsynthese
• Die Boc‐Schutzgruppe wird mit Trifluoressigsäure entfernt
Merrifield PeptidsyntheseMerrifield‐Peptidsynthese
• Die funktionellen Gruppen von Aminosäureseitenketten müssen ebenfalls maskiert werden
• Die Schutzgruppen müssen säurestabil sein, da Boc unter sauren Bedingungen abgespalten werden muss
V d d F S h• Verwendung der Fmoc‐Schutzgruppe
OO N
OO
O NH
O
R
O
H2O, CH3CN
O
H N
O
HO
R
NH2
Merrifield PeptidsyntheseMerrifield‐Peptidsynthese
• Nach erfolgreicher Peptidsynthese werden alle Fmoc‐Schutzgruppen entfernt
QuellenQuellen
• P. Wuts, T. W. Greene, Greene‘s Protective Groups In Organic Synthesis 2007, 4. Auflage,
John Wiley & Sons, New Jersey.
• M. Nakatsuka, J. A. Ragan, T. Sammatia, D. B. Smith, D. E. Uehling, S. L. Schreiber, Total Synthesis of FK506 and an FKBP Probe Reagent J Am Chem Soc 1990 112 5583 6501FKBP Probe Reagent, J. Am. Chem. Soc. 1990, 112, 5583‐6501.
• K. Horita, T. Yoshioka, T. Tanaka, Y. Oikawa, O. Yonemitsu, On The Selectivity Of Deprotection Of Benzyl,
MPM (4‐Methoxybenzyl) And DMPM (3,4‐Dimethoxybenzyl) Protecting Groups For Hydroxy Funktions, Tetrahedron 1986, 42, 11, 3021‐3028., , ,
• R. B. Merrifield, Festphasen‐Synthese (Nobel‐Vortrag), Angew. Chem. 1985, 10, 801‐892.
• P. Sieber, B. Kamber, A. Hartmann, A. Johl, B. Riniker, W Rittel, Helv. Chim. Actu 1974, 57, 2617‐2621.
• C. M. Hayward, D. Yohannes, S. J. Danishefsky, J. Am. Chem. Soc. 1993, 115, 9345‐9346.
• A. D. Piscopio, N. Minowa, T. K. Chakraborty, K. Koide, P. Bertinato, K. C. Nicolaou,
J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1993, 617‐618, ihrd. 1993, 619‐622.
• K. C. Nicolaou, T. K. Chakraborty, A. D. Piscopio, N. Mmowa, P. Bertindto,
J. Am. Chem. Soc. 1993, 115 , 4419‐4420.
• T. Tdnaka, Y. Oikawa. T. Hamdda, O. Yonemitsu. Tetrahedron Lett. 1986. 27, 3651 ‐3654.
• M. Isohe, M. Kitamura, T. Goto, Tetrahedron Lett. 1979, 3465‐3468.