Post on 06-Apr-2015
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Perspektiven der PrädispositionsforschungMalte Book
Klinik für Anästhesiologie und Schmerztherapie
Malte Book – Perspektiven der Prädispositionsforschung
Klinik für Anästhesiologie und Schmerztherapie
“We conclude that premature death in adults has a strong genetic background — especially death due to infections….”
Sørensen et al., N Engl J Med 1988; 318:727-732
Malte Book – Perspektiven der Prädispositionsforschung
Klinik für Anästhesiologie und Schmerztherapie
Single Nucleotide Polymorphism, SNP
durchschnittlich alle 1200 Basen
In codierenden oder nicht codierenden Regionen
verschiedenste funktionelle Relevanz
ofolgenlos
overänderte Bindung von Transkriptionsfaktoren
RNA Stabilität
Proteinsequenz des Genprodukts
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HomologeChromosomen
2 Gene pro diploidem Chromosomensatz
3 Gene pro diploidem Chromosomensatz
Copy Number Variation, CNV
AT
A
TT
T
T ATA
AA
ATTT
TT
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Genomscan
DNA Array
Referenz DNA auf Chip
Markierte Probanden DNA bindet bei Basen-Übereinstimmung
-bindet nicht bei Mismatch SNP Analyse
Quantität des Bindungssignals CNV Analyse
2 bis 4 Millionen Marker/Chip
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Mathew CG, Nat Rev Genet. 2008 Jan;9(1):9-14
Genome wide association study, GWAS
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GWAS, bisherige Ergebnisse
Assoziationen zwischen 1300 Loci und 200 ErkrankungenLander et al. Nature 470, 187–197 (2011)
oMakula Degeneration
oM. Crohn
oRheumatoide Arthritis
oTyp 2 Diabetes
oBipolare Störungen
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Gene Copy Number Variants bei derAufmerksamkeitsdefizit-/Hyperaktivitätsstörung (ADHS)
Mehr große (>500kb) und seltene (<1% Populationsfrequenz) CNVs in der ADHS Gruppe
Williams et al., Lancet 2010; 376:1401-08
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71 prädisponierende SNP Loci bei M. Crohn
Manhattan PlotLander et al. Nature 470, 187–197 (2011)
-lo
g10
(p
-We
rt)
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GWAS Limitationen
seltene Varianten (1-10%) in Assays
unterrepräsentiert
Power ungenügend für Varianten mit geringem Effekt
20 identifizierte Varianten erklären nur 3% des
hochgradig erblichen Typ 2 Diabetes Risikos
„Missing Heredibility“
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∆ 44cm
90% genetisch determiniert
20 Loci erklären 3% der
interindividuellen VariabilitätWeedon et al. Nat Genet 2008;40:575-83
Prädisposition Körpergröße
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Effekt der 20 wichtigsten SNPs für die Größe
Effektgröße 0,05
34000 Individuen Statistische Power = 10%
Weedon et al. Nat Genet 2008;40:575-83Goldstein DB, N Engl J Med. 2009 Apr 23;360(17):1696-8
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Ein möglicher Ausweg
oder
„die Eleganz roher Gewalt“
Mark McCarthy, Oxford University, 2010
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Klinik für Anästhesiologie und Schmerztherapie
Next Generation Sequencing
Metzker ML Nat Rev Genet. 2010 Jan;11(1):31-46
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Next Generation Sequencing
Metzker ML Nat Rev Genet. 2010 Jan;11(1):31-46
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Next Generation Sequencing
Metzker ML Nat Rev Genet. 2010 Jan;11(1):31-46
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Performance
komplette Genom-Sequenzierung 4.000 $
absehbar < 1000 $
1990 25.000 Basen/Woche
2000 5.000.000 Basen/Woche
2011 250.000.000.000 Basen/Woche
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Genom Sequenzierung wirdRoutineuntersuchung werden
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Herausforderungen
Sequenzierte Fragmente sehr kurz
Rohdaten wertlos Bioinformatik
Riesige Datenmengen 12 Gigabyte bis 10 Terrabyte/Durchlauf
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Zusammenfassung
„Missing Heredibility“
Einfluß seltener Varianten wird
möglicherweise unterschätzt
Genomescan ist Zwischenlösung
Next Generation Sequencing setzt sich durch
Bioinformatik ist unverzichtbar