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Pädiatrische OnkologieDr. med. Toralf Bernig

Oberarzt mit Schwerpunkt pädiatrische Hämatologie und OnkologieUniversitätsklinik für Kinder- und Jugendmedizin Greifswald

Teil 1

Allgemeine Grundlagen

Inzidenzen von kindlichen Tumorerkrankungen in Deutschland

Erwachsene• >90% Karzinome• 3% Leukämien/Lymphome • 2% ZNS Tumore • 1% Sarkome

Kinder > 15 Jahre• 45% Leukämien/Lymphome• 20% ZNS Tumore• 30% Blastome/Sarkome• 1% Karzinome

jährlich 13,9 Neuerkrankungen pro 100.000 Kindern unter 15 Jahren – ca. 1800 Neuerkrangungen/ Jahr

– Diagnose einer bösartigen Erkrankung bei jedem 500. Kind bis zum 15. Geburtstag

Inzidenz = Anzahl der Neuerkrankungen an einer bestimmten Krankheit in einer Bevölkerungsgruppe (z.B. 100.000 Einwohner) während einer bestimmten Zeit (z.B. ein Jahr)

Altersstandardisierte Inzidenz kindlicher Krebserkrankungen in Deutschland nach Jahren

1981 – 2003, n=35367(Quelle: Deutsches Kinderkrebsregister; www.kinderkrebsregister.de)

Altersstandardisierte Inzidenzen kindlicher Krebserkrankungen nach dem Jahr der Diagnosestellung

Westdeutschland ohne Berlin(Quelle: Deutsches Kinderkrebsregister; www.kinderkrebsregister.de)

Krebs bei KindernHäufigkeiten in den deutschen Bundesländern

12.213.8

12.014.2

Krebs bei KindernHäufigkeiten - weltweit

England 11-12

Deutschland 13-14

USA 12-13

Verteilung kindlicher Krebserkrankungen1991-2000, n=17.641

(Quelle: Deutsches Kinderkrebsregister; www.kinderkrebsregister.de)

Andere 4.1%

Leukämie 33.8%

Lymphom 12.7%ZNS-Tumor 20.0%

Neuroblastom 8.7%

Weichteil-Sarkom 6.4%

Nephroblastom 6.2%

Knochentumor 4.6%

Keimzelltumor 3.5%

Krebs bei Kindern- und JugendlichenBeispiele für Altersabhängigkeiten

(Quelle: Deutsches Kinderkrebsregister; www.kinderkrebsregister.de)

Gesamterkrankungen

Hodgkin-Lymphom

Akute Lymphatische Leukämie

Retinoblastom

– Im Gegesatz zu Krebserkrankungen Erwachsener sind kindliche Tumoren oft bereits vor der Geburt angelegt

– Unkontrolliertes Zellwachstum führt zur Tumorentstehung

Zellvermehrung natürlicher Zelltod

– Mögliche Ursache für Fehlregulationen im Zellzyklus durch Defekte in den Erbanlagen (Mutationen), deren Produkte das innere Uhrwerk der Zelle steuern(z.B. Onkogene, Tumorsuppressorgene, Rezeptorgene, Reparaturgene)

Spezifität kindlicher Krebserkrankungen

Syndrom häufige kloniertes chromosomaleKrebserkrankung Gen Lokalisation

Gruppe 1Bloom-Syndrom Leukämien, solide Tumoren BLM 15q26.1Ataxia teleangiektatika Lymphome ATM 11q22

Xeroderma pigmentosum Hautkrebs XPA-F 9q34.1, 16p13, 19q13, 2q21,

13q32 - 33,3 p25, 11q12-13

Fanconi-Anämie Akute myeloische Leukämie FACC 9q22.3FACA 16q24.3

Gruppe 2WAGR-Syndrom Wilms-Tumor WT1, WT2, andere? 11p13Beckwith-Wiedemann-Syndrom Wilms-Tumor, Hepatoblastom, p57/KIP2 (?) 11p15

Adrenokortikales, Karzinom,Rhabdomyosarkom

Neurofibromatose Typ 1 Lymphome, Gehirntumoren NF1 17q11.2Neurofibromatose Typ 2 Sarkome, Gliome, Meningiome, NF2 22q12.2

Akustikus-Neurinome, EpendymomeMultiple endokrine Neoplasie Typ 1 Adenome, Karzinome endokriner Gewebe MEN1 11q13Multiple endokrine Neoplasie Typ 2 Medulläres Schilddrüsenkarzinom, RET 10q11.2

Phäochromozytom

Erbliches Retinoblastom Retinoblastom RB1 13q14.3Li-Fraumeni-Syndrom Sarkome, Gehirntumoren, Leukämien, p53 17p13.1

Adrenokortikales Karzinom

Prädispositionen - vererbbare Krebssyndrome

Genetische Faktoren der MalignomentstehungAkute Leukämie (ALL)

– Translokation t(12;21) – TEL-AML1 Fusionsgen in B-Vorläufer –ALL

– Identisch in eineiigen Zwillingen mit zeitlich unterschiedlicher Manifestation einer TEL-AML1 positiven ALL

FISH-Analyse

– TEL-AML1 Fusionsgen 100x häufiger im Blut gesunderNeugeborener als anhand der ALL-Inzidenz zu erwarten wäre

– zusätzlich einwirkende Faktorennach der Geburt, die Leukämie-entstehung fördern

→ “two-hit” Modell

Genetische Faktoren der MalignomentstehungAkute Leukämie (ALL)

Akute Leukämie (ALL)„two-hit“ Modell

– Zusätzliche, noch unbekannte molekulare Ereignisse nach der Geburterscheinen notwendig für die Leukämieentstehung bei Kindern

– mögliche auslösende exogene Faktoren:• ionisierende Strahlung

• Chemikalien

• Infektionen

• Ernährung

• Arzneimittel

Untersuchungszeitraum

– 01.01.1980 – 31.12.2003

Untersuchungsregion

– 16 Atomkraftwerke

– 41 Landkreise , 1436 Gemeinden

Studienpopulation

– 1592 Fälle

– 593 akute Leukämien (37.3 %)

• 512 ALL (32,2 %)

• 75 AML (4,7 %)

– 242 Hirntumoren (15,2 %)

– 486 embryonale Tumoren 30,6 %)

Kontrollen (1:3)

– 4735 Kontrollen

Epidemiologische Studie zu Kinderkrebs in derUmgebung von Kernkraftwerken (KiKK-Studie)

(Oktober 2207, Deutsches Kinderkrebsregister; www.kinderkrebsregister.de)

Hypothese der Studie (im Sinne der statistischen Nullhypothese):

„Es besteht kein Zusammenhang zwischen der Nähe der Wohnung zu einem

Kernkraftwerk und dem Risiko, bis zum 5. Lebensjahr an Krebs zu erkranken.“

Ergebnisse für Kinder innerhalb der “< 5 km Zone”:

– Risiko an Krebs zu erkranken bis zum 5. Lebensjahr OR = 1,62 (p<0,01)

– “attributales” Risiko an allen Krebserkrankungen (77 von 13373):

→ 0,2%; d.h. 29 Fälle bzw. 1,2 Fälle pro Jahr

– “attributales” Risiko an akuten Leukämien (37 von 5893):

→ 0,3%; d.h. 20 Fälle bzw. 0,8 Fälle pro Jahr

Anhand des aktuellen strahlenbiologischen und -epidemiologischenWissens können die von deutschen Kernkraftwerken im Normalbetriebemittierte ionisierende Strahlung grundsätzlich nicht als Ursache interpretiert werden.

� Grenzwert für die Belastung von Personen in der „Umgebung“ von kerntechnischen Anlagen in Deutschland = 0,3 mSV/ Jahr

� Natürliche Strahlenbelastung = 1,4 mSV/ Jahr

� Exposition durch medizinische Untersuchungen = 1,8 mSV/ Jahr

Mikrometastasierung von Malignomen

Die bereits zum Zeitpunkt der Diagnosestellung vorhandene Mikrometastasierungerfordert ein multimodales Therapiekonzept.

sensibler

Mamma-CA

ResektionBestrahlung

Chemotherapie

chemoresistent

Adeno-CAPlattenepithel-CANieren-CA- Lunge- Niere

Chemotherapiepalliativ

chemosensitiv

Hoden-CAOvarial-CAkindliche Sarkome

+ aggressivestratefizierteChemotherapie

Stammzell-transplantation

chemosensitiv

LeukämienLymphome

aggressivestratifizierteChemotherapie(Bestrahlung)

Stammzell-transplantation

Multimodale BehandlungsstrategienChemotherapiesensitivität kindlicher Malignome

Multimodale Anti-Tumortherapiein der paediatrischen Onkologie

– Lokaltherapie (z.B. Resektion und Bestrahlung) für Primärtumor

– Systemische Therapie gegen Tumoraussaat• Chemotherapie (Zytostatika)

• Immuntherapie (monoklonale Antikörper)

• Targettherapie (Thyrosinkinasehemmer)

Lokaltherapie

Resektion Bestrahlung

Chemotherapie

TherapieModalitäten

Therapieansprechen

Fraglichniedrig maligne ZNS-Tumorendifferenziertes Schilddrüsen-Karzinom

NiedrigOsteogenes SarkomHepatoblastom

IntermediärEwingsarkomNeuroblastom

HochLeukämien/LymphomeNephroblastomEmbryonales Rhabdomyosarkom

� Chemotherapie� Operation� Bestrahlung

Adjuvante zytostatische Chemotherapie

Neoadjuvante Chemotherapie = präoperative Chemotherapie zur Verminderungder Tumorlast vor lokaler operativer Tumorentfernung.

Überlebenswahrscheinlichkeit in Abhängigkeit von derTherapieoption

Ewing Sarkom

Time [months]Time [months]

0 20 40 60 80 100 120 140 160

6420 8 10

Localized

Metastatic

Time [years]Time [years]

nur Lokaltherapie Adjuvante Chemotherapie und Lokaltherapie

Geschichte der pädiatrischen Onkologie und Hämatologie in Deutschland

• 1966 - Deutsche Arbeitsgemeinschaft für Leukämie-Forschung und -Behandlung im Kindesalter (DAL)

• 1973 - Gesellschaft für Pädiatrische Onkologie (GPO)• 1991 - Gesellschaft für Pädiatrische Onkologie und Hämatologie

(GPOH)

– in Deutschland werden derzeit über 90 % der an Krebs erkrankten Kinder und Jugendlichen in 24 aktiven Therapieoptimierungsstudien behandelt

– Anteil von Studienpatienten je nach Diagnose zwischen 92 % und 100 %

– Meldung von ca. 95 % aller Patienten zentral an das Deutsche Kinderkrebsregister Mainz

Kompetenznetzwerk innerhalb GPOH

– qualitativ hochwertige, einheitliche und optimale Diagnostik undBehandlung für jeden Patienten in Therapieoptimierungsstudien

– Therapieoptimierung durch Modifikationen in Teilbereichen oder für bestimmte Risikogruppen

– Auswertung von wissenschaftlichen Fragestellungen

Strategie der künftigen Qualitätssicherung in derpädiatrischen Hämatologie und Onkologie

Langzeitueberleben nach maligner Erkrankung imKindes- oder Jugendalter in Deutschland

15-Jahres-Überlebenswahrscheinlichkeit für verschiedene Gruppen von Krebserkrankungen im Kindes- und Jugendalter bei Erkrankung im angegebenen Jahr (Grafik: Deutsches Kinderkrebsregister)

Nachsorge paediatrischer Patienten mit einer malignenErkrankung

• Kumulation Überlebender einer Krebserkrankung im Kindes- und Jugendalter

– 2010 ein Überlebender einer Krebserkrankung im Kindes- und Jugendalter pro 250 junger Erwachsenen zwischen 15 und 45 Jahren

• Erfassung der Erkrankungs- und Therapienebenwirkungen als Langzeitfolgen auf den Gesundheitszustand und das Wohlbefinden der Patienten

– eingeschränkten Funktion von Organsystemen Größenwachstum

– Pubertätsentwicklung bzw. Fertilität

– psychosoziale Probleme (z.B. durch Rezidivangst, Therapienebenwirkungen, verstümmelnde Operationen, Verlust an Freundschaften)

– Entwicklung von Zweitmalignomen

→ seit Beginn der 90er Jahre Aufbau eines Late-effect-surveillance-Systems (LESS) in Deutschland(PD. Dr. Langer, Univ. Erlangen)

• Yearly growth curves, TSH, LH/FSH

• CNS RT: pituitary dysfunction

Endocrine / reproductive

• MRI for symptoms• CNS RT: brain tumorsSecondary neoplasms

• CNS RT

• Methotrexate, 6-mercaptopurine, 6-thioguanine: late hepatic fibrosis

• Anthracyclines: cardiomyopathy (risk related to cumulative dose, higher risk in AML)

• Alkylators or epipodophyllotoxins: secondary AML

• Alkylators: primary gonadal failure

• CNS RT, IT chemotherapy: Learning problems, neurocognitive dysfunction

Treatment-related Risk Factors

• Yearly LFT’sHepatic dysfunction

• EKG/echo every 3 years (cardiomyopathy can occur decades after treatment)

Cardiac dysfunction

• Dental exam at age 5Abnormal dental development

• Yearly eye examCataracts

• Yearly CBC

• LH/FSH, estradiol or testosterone, semen analysis

• Yearly educational assessment, neurocognitivetesting

CNS / psychosocial

Diagnostic ApproachLate Effect

• Yearly growth curves, TSH, LH/FSH

• CNS RT: pituitary dysfunction

Endocrine / reproductive

• MRI for symptoms• CNS RT: brain tumorsSecondary neoplasms

• CNS RT

• Methotrexate, 6-mercaptopurine, 6-thioguanine: late hepatic fibrosis

• Anthracyclines: cardiomyopathy (risk related to cumulative dose, higher risk in AML)

• Alkylators or epipodophyllotoxins: secondary AML

• Alkylators: primary gonadal failure

• CNS RT, IT chemotherapy: Learning problems, neurocognitive dysfunction

Treatment-related Risk Factors

• Yearly LFT’sHepatic dysfunction

• EKG/echo every 3 years (cardiomyopathy can occur decades after treatment)

Cardiac dysfunction

• Dental exam at age 5Abnormal dental development

• Yearly eye examCataracts

• Yearly CBC

• LH/FSH, estradiol or testosterone, semen analysis

• Yearly educational assessment, neurocognitivetesting

CNS / psychosocial

Diagnostic ApproachLate Effect

Spätfolgen nach multimodaler Antitumortherapie

nach ALL (n=5006)

Risiko auf Entwicklung eines Zweittumors im Rahmen der GPOH-Therapieoptimierungsstudien insgesamt: 1,2% nach 10 Jahren

Spätfolgen nach multimodaler AntitumortherapieZweitmalignome

nach Sarkom (n=5176)

45 (5-113) Monate Mediane Latenzzeit 82 (13-177) Monate

Leukämien/Lymphome solide Tumoren- Alkylantien - Radiatio- Epipodophylotoxine

1,8% 2,0%

Spätfolgen nach multimodaler AntitumortherapieZweitmalignome – Risiko nach Art des Sekundärtumors

→ deutschlandweit standartisierte Therapie und Nachsorge für jeden Patienten mit einer malignen Erkrankung im Kindes- und Jugendalter

→ 75 % aller krebskranken Kinder und Jugendlichen können gegenwärtig geheilt werden

Teil 2

Spezielle onkologische Erkrankungen

Literaturhinweis:

Akute Leukämien im KindesalterAkute Lymphatische Leukämie, ALL

� Blässe� Abgeschlagenheit� Blutungsneigung� Infektionszeichen (Fieber)

� Hepato- bzw. Splenomegalie� vergrößerte Lymphknoten� Knochen- bzw. Gelenkschmerzen� Hodenschwellung� Haut- bzw. Schleimhautinfiltrate� Kopfschmerzen� Hirnnervenlähmungen

T-ALL obere Einflußstauung und AtemwegsobstruktionB-ALL Ileus-Symptomatik

Akute LeukämieSymptomatik

Akute lymphoblastische LeukämieSkelettbeschwerden als Initialsymptom im Kindesalter

Monatsschr Kinderheilkd 1999; 147:116–121

• n=80 Kinder mit ALL (72 BFM, 8 SAKK)

• 30 Patienten (37 %) mit Skelettbeschwerden

statische Belastung ?

Typische Knochenmarkbefunde bei ALLFAB-Klassifikation

Normal

Akute Lymphatische LeukämieBeispiel für immunologische Typisierung

pro-B-ALL CD 19 und/oder CD22; CD10-(~5%) außerdem meist TdT+, HLA-DR+

Common cALL CD10+, cytoplasmatisches lgM-(~60%)

prä-B-ALL cytoplasmatisches lgM+, (~15%) CD10 +/-, Oberflächen lgM-

B-ALL zusätzlich Oberflächen lgM+

Akute Lymphatische LeukämieKnochenmarkbefunde während der Therapie

Chemotherapie

Bei Diagnose 2 Wochen 4 WochenRemission

Entwicklung der ALL-Therapie

0 1 2 3 4 5 6Years from diagnosis

Risk-adapted therapy (90’s)

Intensive therapy (80’s)

CNS preventative therapy (70’s)

Combination chemotherapy (60’s)

Single-agentchemotherapy (50’s)

Hämatologie-Automaten können unreife bzw. pathologische Zellenidentifizieren, aber nicht klassifizieren

→ Notwendigkeit der mikroskopischen Beurteilung

Differentialdiagnose “Atypische Zellen”

� reaktive Lymphozyten – Virusinfektion (z.B. EBV)

� blastäre Zellen

Differentialdiagnose “Atypische Zellen”

Automaten-Blutbild• Atypische Zellen• Zytopenie

Mikroskopische BeurteilungBlutausstrich

Knochenmarkuntersuchung• mikroskopisch (nativ und gefaerbt)• Immunphaenotypisierung (FACS)

Diagnose

Immunphaenotypisierungperipheres Blut

Verlaufskontrolle

Blasten ja

suspekte Zellen

Blasten ja

Blasten nein

reaktive Lympho

Differentialdiagnose “Atypische Zellen”diagnostisches Procedere

Symptome:• 4 Wochen vor Aufnahme rezidivierendes

Fieber

• cervikale Lymphknotenvergrößerungen

• nachts starke Gliederschmerzen

• antibiotisch behandelt mit wechselndem Erfolg

• zunehmend blaue Flecken

Labor:• Leukozyten 9.000/µl

• Hämoglobin 5.3 mmol/L = 8.5 g/dl

• Thrombozyten 30.000/µl

Fallbericht 2Josy, 3 Jahre

peripheres Blut Patient

peripheres Blut normal (aktivierte Lympho)

Fallbericht 2Josy, 3 Jahre

→ Diagnose: prä-B-ALL

Knochenmarkaspirat Patient Knochenmarkaspirat gesunde Kontrolle

Akute Myeloische Leukämie

AML M2

AML M1

AML M3

M1 - Akute myeloische Leukämie ohne AusreifungM2 - Akute myeloische Leukämie mit AusreifungM3 - Akute Promyelozyten-Leukämie

AML M4 AML M6

AML M7AML M5

FAB M4 - Akute myelomonozytäreLeukämieFAB M5 - Akute Monozyten-Leukämie

FAB M6 - Akute Erythroblasten-LeukämieFAB M7 - Akute Megakaryoblasten-Leukämie

LymphomeDifferentialdiagnose

Lymphadenitis durch Infektion?

Malignes Lymphom?

LymphomeDifferentialdiagnose

einkernige Hodgkin- bzw. mehrkernige Reed-Sternberg-Zellen (HRS-Zellen)representieren < 1% des Tumorgewebes

unterschiedliche Anzahl der HRS-Zellen (in zunehmender Reihenfolge: LR–NS–MC–LD)

inflammatorisches Begleitinfiltrat (inflammatorische Zellen, Stroma)

lymphozytenreiches klassischesHodgkin-Lymphom (LRCHL, 1%)

noduläre Sklerose (NS, 68%)

Mischtyp (MC, 21%)

lymphozytenarmer Subtyp (LD, 1%)

vorwiegend Lymphozyten, keine eosinophilen undneutrophilen Granulozyten, keine Fibrose

Kollagenfaserbuendel

heterogene Mischung von HRS-Zellen, Lymphozyten, eosinophilen und neutrophilenGranulozyten, Histiozyten, Plasmazellen und Fibroblasten, keine bandförmigen Fibrosen

wenig Lymphozyten im Begleitgewebe

Klassisches Hodgkin Lymphom

Morbus HodgkinPathologie

Mb. Hodgkin – befallenerLymphknoten

Mb. Hodgkin – NoduläreSklerose

Mb. Hodgkin – Mischtyp

Mb. Hodgkin – noduläreSklerose (HRS-Zellen)

Mb. Hodgkin – Reed-Sternberg Zelle

Verteilung der Patienten nach Alter und Geschlecht in der Studie GPOH-HD 95.

Morbus HodgkinEpidemiologie

Inzidenz des Morbus Hodgkin in Deutschland (1997–2001): 0,7 auf 100.000 Kinder unter 15 Jahren

Morbus Hodgkin18F-Fluordeoxyglukose Positronen Emissions Tomographie

(18F-FDG-PET)

CT FDG-PET

Morbus HodgkinTherapie

→ risikostratifizierte kombinierte Chemo-Radiotherapie

Wahrscheinlichkeit für ereignisfreies Überleben (EFS) in den DAL/GPOHStudien

HD 78 bis HD 95 (n=2.263)

Wahrscheinlichkeit für Überleben (OS) in den DAL/GPOH-Studien HD 78 bis HD 95

Morbus HodgkinPrognose

Morbus HodgkinSpätfolgen

Schädigung der GonadenKnaben: Beinträchtigung der Spermatogenese durch Zytostatika

(Procarbacin)Mädchen: Strahlentherapie

Kardiale KomplikationenUrsache: Antrazykline, Radiatio

Lungenschäden

Rezidivierende Infektionen

Endokrine Störunge (Schilddrüse)

Sekundäre maligne Neoplasien (SMN)

Morbus HodgkinSpätfolgen

Kumulative Wahrscheinlichkeiten für SMN bis zu 20 Jahre nach Erkrankung an einem Morbus Hodgkin im Kindes- und Jugendalter

Non-Hodgkin-Lymphome(NHL)

Anamnese meist kurz, rasche Progredienz Symptomatik abhängig von Lokalisation

Stridor - mediastinal

Bauchschmerz - abdominell

Oligo-/Anurie - retroperitoneal

Krampfanfall, Hirndruck, Hirnnervenausfall - ZNS-Befall

Mediastinal - meist T-Zell-Typ

Abdominal - meist B-Zell-Typ

Non-Hodgkin-LymphomeT-NHL – obere Einflusstauung

Symptome• Hasten, Heiserkeit, Dyspnoe,

thorakale Schmerzen

• Kopfschmerzen, Sehstörungen, Erbrechen

• Schwellung Kopf/ Hals, Plethora, Zyanose, Stridor

Therapie• Vermeiden tiefer Sedierungen/

Anaesthesie

• Radiatio

• Steroide

• Chemotherapie

• kardio-respiratorischer Support beiBedarf

Fallbericht 2Kai 17 Jahre

Symptome:• 15 % Gewichtsabnahme

• Nachtschweiß

• Schwellungen beidseits

• oberhalb der Schlüsselbeine (indolent, hart, nicht verschieblich)

Labor:• LDH 63,1 katal/l (NB < 4,2)

• HCG 29570 U/l (NB , 2,5)

Fallbericht 2Kai,17 Jahre

→ Diagnose: Hodenkarzinom mit diffuser Metastasierung (einschliesslich supraclaviculaer)

Lokalisation kindlicher TumorenDifferentialdiagnose Mediastinaltumor

L:N:T:KeimzelltumorKeimzelltumor

NeuroblastomNeuroblastom

LymphomeLymphome

NephroblastomCharakteristika und biologische Besonderheiten

malignaner embryonaler Tumor ausgehend von nephrogenen Blasten

klassisch triphasischBlasten, Stroma, Tubuli

Histologische Subtypen� low grade (10%)� intermediate (75-80%)� high grade (10-15%)

• Assoziation zu urogenitalen Fehlbildungen• familiär gehäuft

NephroblastomSymptome

oft - schmerzlose Schwellung

selten - Schmerz, Hämaturie,Hypertonus

NephroblastomTherapiestrategie – neoadjuvante Chemotherapie

1. präoperative Chemotherapie ohne vorhergehende histologische Diagnosesicherung

2. Operation und Bestätigung der Diagnose und Stadieneinteilung durch Histologie

3. postoperative stratifizierte Chemotherapie

4. Bestrahlung ab Stadium II N+ und/oder Tumorruptur

Nephroblastom Neoadjuvante/ adjuvante Chemotherapie bei pulmonalen Metastasen

Therapieprotokoll S.I.O.P. (Vincristin, Actinomycin D ± Doxorubicin)

bei Diagnose nach 2 Monaten nach 4 Monaten

→ Remission unter Chemotherapie

Heterogene Gruppe maligner Tumoren abstammend von mesenchymalenStammzellen:

– vielfältige Histologie mit unterschiedlichem biologischen Verhalten

– ubiquitäres Vorkommen im Weichteilgewebe des menschlichen Körpers

– unterschiedliches Ansprechen auf Chemo- bzw. Radiotherapie

WeichteilsarkomeKlassifizierung nach Chemosensibilität und Histologie

Allgemein SchwellungSchmerz

Orbita ExophthalmusChemosis

Pharynx EpistaxisDysphagia

Arme/Beine BewegungsEinschränkugen

Retroperitoneal Obstipation, Durchfall, Ileus,Hämaturie

WeichteilsarkomeSymptome in Abhängigkeit von Tumorlokalisation

WeichteilsarkomeRhabdomyosarkom

hervorgehend aus embryonalemMesenchym

Histologie"kleine runde blaue Zellen"

� manchmal Spindeln

� positiv für Myosin und Vimentin

RME: embryonales Rhabdomyosarkom

Strukturen von embryonaler Muskulatur

EFS lokalisiertes RME: 0,80

RMA: alveoläres Rhabdomyosarkom

noch weniger differenziert

EFS metastasiertes RME: 0,20

Solide TumorenDifferentialdiagnose

MedulloblastomPNET NHL

Neuroblastom (NB)

Rhabdomyosarkom(RMS)

Ewingsarkom (ES)

→ Histologie: "kleine runde blaue Zellen"

Immunhistochemische Differenzierung"kleine runde blaue Zellen"

Antigen NB NHL ES RMS PNET

Neurofilament + - +/- - -Synaptophysin + - - - -Neuronenspezifische + - - - +EnolaseBeta2-mikroglobulin - - - - +Leukozytenantigen - + - - -Vimentin - +/- + + -Myoglobin - - - + +Myosin - - - + -Aktin - - - + -Desmin - - - + -

Maligner embryonaler Tumor ausgehend von Sympathikoblasten

Häufige LokalisationenNebenniere, Grenzstrang50-70% intraabdominal30-50% thorakal

Histologie"kleine runde blaue Zellen"� positiv für Neuronen-spezifische-Enolase

und Synaptophysin� höher differenziert: Ganglioneuroblastom,

Ganglioneurom

Metastasen� häufiger Leber, Knochen, Knochenmark� seltener Lunge, ZNS

Neuroblastom

Brillenhaematom

Abdominelle Schwellung

NeuroblastomSymptome

lokalisiert Zeichen der Raumforderung

generalisiert Fieber, allgemeine Krankheits-zeichen, Schmerzen

Befall des Sanduhrtumoren mit QuerschnittSpinalkanals

thorakal/apikal Horner Symptomatik(Ptosis, Miosis, Exophthalmus)

Hirnmetastasen Hirnnervenausfälle, Hirndruck

NeuroblastomTumormarker

spezifisch

� Katecholamine im Serum

� Katecholamin-Metaboliten im Urin

(HMV, VMA)

unspezifisch� Laktatdehydrogenase

mIBG*-Szintigraphie

Prognostische Molekulare

Marker� N-MYC-Amplifikation

� 1p- Deletion

(*meta-Jodo-Benzyl-Guanidin)

NeuroblastomAltersabhängige Biologie

NeuroblastomTherapiestrategie

Chemotherapie abhängig von Stadium, Alter und biologischen Markern

� abwarten (Säuglinge 4S und komplett entfernte lokalisierter Tumoren)

� Standard-Chemotherapie und Operation (bei Tumoren mit erhöhtem Risiko)

� intensive Chemotherapie, Operation, Hochdosistherapie,autologe SZT und mIBG (Stadium 4, NMYC+)

Prognosestadienabhängig 15-80%

NeuroblastomPrognose

Gute Prognose

� Säuglinge

� lokalisierter Tumor

Ungünstig

� älter 12 Monate

� Stadium 4

� nicht resezierbar

� hohe LDH

� Thrombozytopenie

� N-MYC Amplifikation

�1p- Deletion

onkologische Erkrankungena) primaere Manifestation am

Knochen

• solide Tumoren

• Histiozytose

• Lymphome

b) Knochenmetastasen

• Karcinome

• Nephroblastom

• Neuroblastom

c) systemische Malignome

• akute Leukaemien

Folgen der Antitumortherapiea) waehrend der Therapie

• periphere Neuropathie

• Knochenschmerzen

b) Spaetfolgen der Therapie

• aseptische Knochen-nekrosen

• Osteoporose

• de Toni-Debré-Fanconisyndrome

KnochentumorenKnochen- und Gelenksymptome bei onkologischen Erkrankungen

bösartige Tumoren• Osteosarkom• Ewing Sarkom• Chondrosarkom• Fibrosarkoma• Lymphome• Knochenmetastasen (Brust-, Prostata-, Lungen-,

Schilddruesen-CA, Nierentumoren, Neuroblastom)

gutartige Tumoren• Knochenzysten• Osteochondrom• Osteoidosteom• Kallusbildung nach Frakturen

Solide Tumoren des Knochen

• Schmerzen

– aktivitätsbezogen

– nachts

– kein therapeutisches Ansprechen auf NSAR

• Bewegungseinschränkung

• Weichteilschwellung betroffener Region

• pathologische Frakturen (ca. 5% Ewing-Sarkom)

• B-Symptomatik (seltener bei Osteosarkomen)

Maligne KnochentumorenSymptomatik

Osteosarkom

Ewing-Sarkompathologische Fraktur

Maligne KnochentumorenEpidemiologie

Osteosarkom

• Inzidenz: 2–3/106 Personen/Jahr

• 2,3% aller Malignome

• häufigste primäre Knochentumor imKindes- und Jugendalter

• meist im zweiten Lebensjahrzehnt, vornehmlich in der pubertären Wachstumsphase

• Jungen häufiger betroffen als Mädchen

Ewing-Sarkom

• 2,1% aller Malignome

• zweithäufigste primäreKnochentumor im Kindes- und Jugendalter

• Inzidenz: 3/106 Personen < 15 Jahre/Jahr

• Inzidenz: 2,4/106 Personen 15-25 Jahre/Jahr

• mediane Alter 15 Jahre

• Knabenwendigkeit 1,5:1

• Fast völliges Fehlen in Afrikanernund Chinesen

Osteosarkom Häufigste Lokalisation des Primärtumors

Metaphysen der langen Röhrenknochen (Knochen mit ausgeprägtestenpubertärem Wachstum):

→ distaler Femur→ proximale Tibia→ proximaler Humerus

• knöchernes Becken (Os ilium), lange Röhrenknochen der (unteren) Extremitäten (Diaphyse), Rippen, Scapula und Wirbelsäule

Ewing-Sarkom (klassisch)Häufigste Lokalisation des Primärtumors

Maligne KnochentumorenDiagnostik – Nativroentgen (1)

Osteosarkom• Osteosklerose

• Osteolyse

• Spikulae (“sunburst”)

Maligne KnochentumorenDiagnostik – Nativroentgen (2)

Ewing-Sarkom• Knochenlamellen

• Osteolyse

• Spikulae

OsteosarkomHistologie

sarkomatoeses Gewebe mit Bildung von Osteoid/ Knochen

Ewing-SarkomHistologie

• wahrscheinlich pluripotente neuroekt-odermale Stammzelle

• small blue round cells

• postivity for surface antigen MIC2 (CD99)

• Positive neuronale Marker S100, NSE,Synaptophysin

• keine neuronalen Marker – klassisches ES

• 1 neuronaler Marker – atypische ES

• 2 neuronale Marker – PNET

95% with EWS-ETS-Genfusion

Ewing-Tumor Familie• Ewing-Sarkom (klassisch)

• Extraossäres Ewing-Sarkom

• PNET

Initiale Metastasierung maligner Knochentumoren

Osteosarkom

• 10 – 20% primäre Metastasen

• ca. 80% okkulte Metastasen

• Lokalisation: - Lunge

- Skelett

Ewing-Sarkom

• ca. 25% primäre Metastasen

• Lokalisation: - Lunge

- Knochenmark/ Knochen

in historischen Patientenkollektiven entwickelten mehr als 80% aller Fälle nach alleiniger chirurgischer Behandlung im weiteren Krankheitsverlauf Lungenmetastasen

→ Mikrometastasen zum Zeitpunkt der Diagnosestellung

Therapiekonzept maligner Knochentumoren

Lokaltherapie

→ (neo)adjuvante Polychemotherapie

Osteosarkom Ewing-Sarkom

Neoadjuvante Chemotherapie bei Primitiv Neuroektodermalen Tumoren(PNET); Therapieprotokoll Euro E.W.I.N.G. 99:→ präoperativ 6x VIDE (Vincristin, Ifosfamid, Doxorubicin, Etoposid)

initial praeoperativ

Fallbericht 3Jessica, 4 Jahre

Fallbericht 4Nicky, 15 Jahre

→ Diagnose: Osteosarkom rechter Humerus

Initialtumor Lungenmetastase

ZNS-Tumoren

Allgemeine Zeichen des erhöhten Hirndrucks

� Kopfschmerz

� Vigilanzverminderung

� Übelkeit

� Erbrechen

� Verhaltensauffälligkeiten

� Hirnnervenlähmungen

� Doppelbilder

� Sehschwäche

� vorgewölbte Fontanelle

� Stauungspapille

� epileptischer Anfall

� Atemstillstand

ZNS-TumorenWHO Klassifikation der Astrozytome/Gliome

WHO °Iniedrig malignes Astrozytom bzw. Gliom (z.B.pilozytisches Astrozytom)

WHO°IIAstrozytom mit erhöhter Teilungsaktivität

WHO°IIIz.B. anaplastisches Astrozytom

WHO°IVz.B. Glioblastom (Erwachsene)

Chemotherapie und Radiotherapie sensitiv• AT/RT, PNET, Medulloblastom WHO °IV

• Ependymom WHO °III-IV

• Astrozytom WHO °III-IV

• Germinom

Fraglich sensitiv für Chemotherapie und Radiotherapie• Ependymom WHO °II

• Astrozytom WHO °II

• Kraniopharingeom

Nicht sensitiv für Chemotherapie und Radiotherapie• Ependymom WHO °I

• Astrozytom WHO °I

ZNS-TumorenChemo- und Strahlen-Sensitivität

ZNS-TumorenNiedrig maligne Gliome

Astrozytome WHO °I und WHO°II� 30-40% aller ZNS-Tumoren� sehr langsames Wachstum nur selten aggressiv und disseminiert� 20% der Neurofibromatosepatienten entwicklen Gliome

Therapie� Primär immer erst Resektion anstreben� ab WHO°II Radio-Chemotherapie bei Progression

supratentoriell

• MRT-T1 hypointens

• KM-Enhancement

ZNS-TumorenNiedrig malignes Gliom / pilozytisches Astrozytom WHO°I

infratentoriell

• MRT-T1 hypointens

• KM-Enhancement

• zystisch

ZNS-TumorenNiedrig malignes Gliom / pilozytisches Astrozytom WHO°I

Sellaregion� Chiasma→ Sehschwäche

� Hypophyse� Hypothalamus→ Hormonausfälle

- Minderwuchs- Diabetes insipidus- Adipositas

MRT/CT• inhomogene Signal- Intensitäten

• inhomogenes KM-Enhancement

• perifokales Ödem

• Nekrosen

Therapie• Resektion

• Radio-Chemotherapie

• EFS ~50% nach 3 Jahren

ZNS-TumorenMaligne Gliome

→ Hochmalignes anaplastisches Astrozytom WHO °III→ Gliobastoma multiforme WHO °IV (Erwachsene)

CharakteristikaHistologie: "kleine runde blaue Zellen"

� Primitiv Neuroektodermaler Tumor (PNET)

� meist infratentoriell -> häufig Hydrozephalus

� häufig disseminiert

� supratentorielle Form stPNET

� meist 4. bis 8. L.J.

� doppelt so viele Jungen wie Mädchen

ZNS-TumorenMedulloblastom

MRT/CT:

• variable Signalintensitäten

• variables KM-Enhancement

• perifokales Ödem

ZNS-TumorenMedulloblastom - intrakranielle Absiedlungen

Tumorzellen im Liquor

Supratentorielle, infratentorielle, spinale Absiedlungen• parenchymatoese Metastasen

• Meningiosis

ZNS-TumorenMedulloblastom – therapeutisches Vorgehen

1. Hydrozephalus?Shunt oder Ventrikulostomie

2. vollstaendige Tumorresektion

3. Radiotherapie (Kinder älter als 4 Jahre)- Tumor 54 - 68 Gy- Neuroachse 36 Gy

4. Chemotherapieu.a. MTX, Cisplatin, Vincristin, Nitrosoharnstoff

Prognose- ohne Metastasen 70-80% EFS- mit Metastasen 40% EFS

MedulloblastomTherapieverlaufbeispiel

initial nach Resektion + Radio-Chemotherapie

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