Post on 09-Jul-2020
transcript
Müller et al., IAI,1987van der Wel et al., Cell, 2012
Porenbildende Aktivität des ESX in RD1
M. Solomonson et al., Structure, 2015
Based on work of D.A. Portnoy,P. Cossart, S.H.E. Kaufmann
Listeriolysin, ein Cholesterol-abhängiges
porenbildendes Zytolysin
M.A. Hamon et al., Trends Microbiol., 2012
Listeriolysin : Ein Thiol-aktiviertes Perforin
Weitere Informationen: A.L. Decatour & D.A. Portnoy, Science (2000), 290: 992;M. Palmer, Toxicon (2001), 39: 1681;N. Meyer-Morse et al., PLoS One (2010), 5: i8610
Perforiert Cholesterol enthaltende Membranen
Stringentes pH Optimum (5.5)
Exklusive intraphagosomale Aktivität
Rascher Abbau im Zytosol (aufgrund der PEST Sequenz)
Keine Zytotoxizität
Apoptose > Nekrose
Hess et al., PNAS, 1998Grode et al., JCI, 2005
= VPM1002
0 25 50 75 100 125 1500
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
110
BCG Pasteur
rBCG-hly
rBCG-hly-delta urea
Attenuierung des VPM1002- Impfstoffs in SCIDMäusen
Day post infection
Perc
en
t su
rviv
al
Grode et al., J. Clin. Invest., 2005
Impfeffektivität gegen TB
• Von 1.000.000 auf 5.000 Organismen in der Lunge
(99,5% Wachstumshemmung) Grode et al., J. Clin. Invest., 2005
r-BCGDureC:HlyBCG
200-fache
Reduktion*
3-fache
Reduktion
Klinisches Isolat
(Peking Familie)
13-fache
Reduktion
Impfstoff
130-fache
Reduktion
Laborstamm
(H37Rv)
Erreger
Impfeffektivität gegen TB
• Von 1.000.000 auf 5.000 Organismen in der Lunge
(99,5% Wachstumshemmung) Grode et al., J. Clin. Invest., 2005
r-BCGDureC:HlyBCG
200-fache
Reduktion*
3-fache
Reduktion
Klinisches Isolat
(Peking Familie)
13-fache
Reduktion
Impfstoff
130-fache
Reduktion
Laborstamm
(H37Rv)
Erreger
Das ist vor der Infektion, was ist danach?
Auch das wurde kürzlich untersucht …
days
Lu
ng
s C
FU
log
10
0 50 100 150 200 2500
1
2
3
4
5
6
7RBT/INH
H37Rv200 CFU
vacc.
106 CFU sc
PBS
BCG S
SI
BCGΔure
C::hly
3
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7
Lu
ng
s C
FU
lo
g1
0
Day 250
*****
****Day 250
PBS
BCG
SSI
BCG
Δure
C::hly
3
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7
Sp
lee
n C
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Post-Expositions-Impfung mit mit BCG DureC::Hly(VPM1002) schützt gegen TB
M. Gengenbacher, 2016
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0 50 100 150 200 2500
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106 CFU sc
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PBS
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M. Gengenbacher, 2016
Eröffnet sich hier die Möglichkeitzur Impfung Erwachsener mitlatenter Infektion oder Rekurrenz ?
Post-Expositions-Impfung mit mit r-BCG DureC::Hly(VPM1002) schützt gegen TB
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0 50 100 150 200 2500
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H37Rv200 CFU
vacc.
106 CFU sc
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M. Gengenbacher, 2016
Eröffnet sich hier die Möglichkeitzur Impfung Erwachsener mitlatenter Infektion oder Rekurrenz ?
Jetzt aber zurück zu denIn-Vitro Experimenten ...
Post-Expositions-Impfung mit mit r-BCG DureC::Hly(VPM1002) schützt gegen TB
Schaible et al., Nat Med, 2003Winau et al., Immunity, 2006Farinacci et al., Vaccine, 2012
Saiga et al., JID, 2015
IL-1bIL-18
Saiga et al., JID, 2015Desel et al., JID, 2011
IL-1bIL-18
Saiga et al., JID, 2015Desel et al., JID, 2011Vogelzang et al., JID, 2014
IL-1bIL-18
Konsequenzen der ESX Aktivität
R. Wassermann et al., Cell Host Microbe, 2015
Konsequenzen der ESX Aktivität
R. Wassermann et al., Cell Host Microbe, 2015
... ESX und LLO zeigen alsoähnliche Aktivitäten...
Konsequenzen der ESX Aktivität
R. Wassermann et al., Cell Host Microbe, 2015
... ESX und LLO zeigen alsoähnliche Aktivitäten ...
… aber LLO ist sicherer(stringentes pH Optimum; PESTSequenz für einen raschen Abbau)