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I. ARZNEIMITTEL 4
A. Qualitätsparameter 4
B. Allgemeine Anforderung an die Herstellung von Arzneimitteln 4
1. Das AMG 4
2. Die Apothekenbetriebsordnung (ApBetrO) 6
3. Das Deutsche Arzneibuch (DAB) 7
C. Arzneimittelherstellung 8
II. DIE BIOVERFüGBARKEIT 9
III. PULVER (PULVERES) 11
A. Pulver zu peroralen Anwendung 15
B. Pulver zur kutanen Anwendung (= Puder) 15
C. Pulver zur Herstellung von Flüssigkeiten zur peroralen Anwendung 16
D. Pulver zur Herstellung von Parenteralia 16
IV. GRANULATE (GRANULATA) 17
A. Brausegranulate 18
B. überzogene Granulate 18
C. magensaftresistente Granulate 18
D. Granulate mit modifizierter Wirkstofffreisetzung 18
V. KAPSELN (CAPSULAE) 20
A. Weichkapseln 21
B. Hartkapseln 23
C. Magensaftresistente Kapseln 24
D. Kapseln mit mod. WS-Freisetzung 24
VI. TABLETTEN (COMPRESSI) 25
A. Nicht überzogene Tabletten 29
B. Brausetabletten 29
C. Überzogene Tabletten 29
D. Tabletten zur Herstellung einer Lösung 31
E. Tabletten zur Herstellung einer Suspension 31
F. Magensaftresistent überzogene Tabletten 31
G. Tabletten mit modifizierter Wirkstofffreisetzung 31
H. Tabletten zur Anwendung in der Mundhöhle 34
VII. EMULSIONEN 34
A. Emulgatoren 37
1. ionogene Emulgatoren 37
2. Pseudoemulgatoren 38
2
3. Komplexemulgatoren 38
VIII. LöSUNGEN 40
IX. SUSPENSIONEN 41
X. WASSER 45
A. Aqua purificata 45
B. Aqua ad injectabilia 45
XI. DERMALE ARZNEIFORMEN 46
A. Die Haut 46
XII. HALBFESTE ZUBEREITUNGEN ZUR KUTANEN ANWENDUNG (UNGUENTA) 48
A. Salben 49
B. Cremes 51
C. Gele 53
D. Pasten 55
XIII. STERILISATIONSMETHODEN 56
XIV. PFLANZLICHE ARZNEIZUBEREITUNGEN 59
XV. EXTRAKTE 62
XVI. TINKTUREN 63
XVII. ZUBEREITUNGEN ZUR ANWENDUNG AM AUGE (OCULARIA) 64
A. Halbfeste Zubereitungen zur Anwendung am Auge („Augensalben“) 65
B. Augentropfen 65
C. Augenbäder 67
D. Augeninserte (Ocusert) 68
XVIII. ZUBEREITUNGEN FüR DIE NASE (NASALIA) 69
A. Nasentropfen/ Nasensprays 70
B. Nasenpulver 71
3
C. Nasensalben 71
D. Nasenspüllösungen 71
E. Nasenstifte 71
XIX. ZUBEREITUNGEN ZUR REKTALEN ANWENDUNG 71
A. Suppositorien 73
B. Rektalkapseln 76
C. Rektallösungen+Rektalsuspensionen 77
D. Pulver und Tabletten zur Herstellung von Rektallösungen oder Rektalsuspensionen 77
E. Halbfeste Zubereitungen zur rektalen Anwendung 77
F. Rektal anzuwendende Schäume 77
G. Rektaltampons 77
H. Klysmen oder Klistiere 78
XX. ZUBEREITUNGEN ZUR VAGINALEN ANWENDUNG (VAGINIALIA) 78
A. Gegossene Vaginalkugeln 78
B. Vaginalkapseln 79
C. Vaginaltabletten 79
D. Vaginalschäume 79
E. -Vaginaltampons 79
Literatur
• Chr. Beyer: Pharmazeutische und Medizinische Terminologie. 4. Aufl. Wissenschaftliche
Verlagsgesellschaft mbH Stuttgart 1996
• Herzfeldt: Propädeutikum der Arzneiformenlehre Galenik 1. Springer-Verlag 1992
• Hunnius: Pharmazeutisches Wörterbuch. 8. Aufl. de Gruyter 1998
• Bauer, Frömming, Führer: Pharmazeutische Technologie. 5. Aufl. Fischer-Verlag 1997
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I. Arzneimittel
AM sind Stoffe bzw. Zubereitungen aus Stoffen zum Lindern, Heilen, Erkennen, Verhüten
von Krankheiten
- Darreichung/Zubereitung von Stoffen mit Hilfsstoffen
- z.B. Pflanzenteile, Pflanzeninhaltsstoffe, chem. Stoffe, Verbindungen, Lösungen
- Qualität ergibt sich aus Hilfsstoff, Wirkstoff und Herstellungstechnik
- werden als abgeteilte Dosis in Einzel- oder als nicht-abgepackte Mehrdosenbehältnissen
verpackt
A. Qualitätsparameter
1. Identität von WS und HS
2. Reinheit (à AIDS)
• Anforderungen des DAB
• chemische Reinheit (z.B. keine Diffusion des Verpackungsmaterials)
• mikrobielle Reinheit
3. Arzneistoffgehalt
4. Dosierungsgenauigkeit (um so schwieriger, je geringer der AS-Gehalt; Schwankung von
Tablette zu Tablette)
5. Stabilität (chem.+ physikal. Stabilität (à Emulsionen)
• i.d.R. mindestens drei Jahre haltbar
• am Ende der Frist noch mind. 90% des deklarierten WS vorhanden
• mikrobielle Haltbarkeit
6. Pharmazeutische Verfügbarkeit
7. Bioverfügbarkeit
F Wirkung ist abhängig von Arzneistoff, Beschaffenheit der Arzneiform und
physiol.Faktoren
Sicherheit = Wirksamkeit, Unbedenklichkeit, Qualität
B. Allgemeine Anforderung an die Herstellung von Arzneimitteln
Gesetzliche Vorgaben für die Arzneimittelherstellung
1. Arzneimittelgesetz (AMG)
2. Betriebsordnung für Pharmazeutische Unternehmen
3. Apothekenbetriebsordnung (ApBetrO)
1. Das AMG
(Gesetz über den Verkehr mit Arzneimitteln)
- Vebraucherschutzgesetz
- Reaktion auf die Contergankatastrophe
- ordnungsgemäße Versorgung von Mensch und Tier (Qualität, Wirksamkeit, Sicherheit)
- gilt für Fertigarzneimittel und Rezepturarzneimittel
- Nebenwirkungen
- Patienten dürfen nicht getäuscht werden durch z.B. Heilversprechen, die nicht eingehalten
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werden
- § 55 (3) AMG: Arzneimittel (Stoffe und Darreichungsformen) müssen den Anforderungen
des DAB entsprechen, in Industrie und Apotheke
§1
Zweck: Sicherheit der Arzneimittel
• Wirksamkeit
• Qualität
• Unbedenklichkeit
§2
Arzneimittelbegriff
(1) AM sind Stoffe und Zubereitungen aus Stoffen, die dazu bestimmt sind, durch Anwendung
am oder im menschlichen oder tierischen Körper
1. Krankheiten, Leiden, Körperschäden oder krankhafte Beschwerden zu heilen, zu lindern,
zu verhüten oder zu erkennen,
2. die Beschaffenheit, den Zustand oder die Funktionen des Körpers oder seelische
Zustände erkennen zu lassen,
3. vom menschlichen oder tierischen Körper erzeugte Wirkstoffe oder Körperflüssigkeiten zu
ersetzen,
4. Krankheitserreger, Parasiten oder körperfremde Stoffe abzuwehren, zu beseitigen oder
unschädlich zu machen oder
5. die Beschaffenheit, den Zustand oder die Funktion des Körpers oder seelische Zustände
zu beeinflussen.
§3 Stoffe
§4
Sonstige Begriffsbestimmungen
Fertigarzneimittel sind Arzneimittel, die im voraus hergestellt und in einer zur Abgabe an den
Verbraucher bestimmten Verpackung in den Verkehr gebracht werden.
(14) Herstellen ist das Gewinnen, das Anfertigen, das Zubereiten, das Be- oder Verarbeiten,
das Umfüllen einschließlich abfüllen, das Abpacken und das Kennzeichnen.
(15) Qualität ist die Beschaffenheit eines AM, die nach Identität, Gehalt, Reinheit, sonstigen,
chem., physikal., biolog. Eigenschaften oder durch das Herstellungsverfahren bestimmt wird.
(18) Pharmazeutischer Unternehmer ist, wer AM unter seinem Namen in Verkehr bringt.
(19) Wirkstoffe sind Stoffe, die dazu bestimmt sind, bei der Herstellung von AM als arzneilich
wirksame Bestandteile verwendet zu werden.
§5
Verbot bedenklicher Arzneimittel
(1) Es ist verboten, bedenkliche Arzneimittel in den Verkehr zu bringen.
(2) Bedenklich sind Arzneimittel, bei denen nach dem jeweiligen Stand der wissenschaftlichen
Erkenntnisse der begründete Verdacht besteht, daß sie bei bestimmungsgemäßem
Gebrauch schädliche Wirkungen haben, die über ein nach den Erkenntnissen der
medizinischen Wissenschaft vertretbares Maß hinausgehen.
§8
Verbote zum Schutz vor Täuschung
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(1) Es ist verboten, AM herzustellen oder in den Verkehr zu bringen, die
1. durch Abweichung von den anerkannten pharmazeutischen Regeln in ihrer Qualität
nicht unerheblich gemindert sind oder
2. mit irreführender Bezeichnung, Angabe oder Aufmachung versehen sind. Eine Irre
führung liegt besonders dann vor, wenn
a) AM eine therapeutische Wirksamkeit oder Wirkungen beigelegt werden, die sie
nicht haben,
b) fälschlich der Eindruck erweckt wird, daß ein Erfolg mit Sicherheit erwartet
werden kann oder daß nach bestimmungsgemäßem oder längerem Gebrauch
keine schädlichen Wirkungen eintreten,
c) zur Täuschung über die Qualität geeignete Bezeichnungen, Angaben oder
Aufmachungen verwendet werden, die für die Bewertung des AM mitbestimmend
sind.
§55
Arzneibuch
Stoffe und Darreichungsformen müssen dem Arzneibuch entsprechen
Derzeit gültige Arzneibücher:
• DAB (10) 1997
• Europäisches Arzneibuch 1997 (Ph.Eur.´97)
• Homöopatisches Arzneibuch (HAB 1)
§ 84
Gefährdungshaftung
Wer in den Handel bringt, haftet!
2. Die Apothekenbetriebsordnung (ApBetrO)
Die Herstellung von Arzneimitteln ist an Sachkenntnis und Erlaubnis gebunden.
§ 6
Allgemeine Vorschriften über die Herstellung und Prüfung
1. Arzneimittel, die in der Apotheke hergestellt werden, müssen die nach der
pharmazeutischen Wissenschaft erforderliche Qualität aufweisen. Sie sind nach den
anerkannten pharmazeutischen Regeln herzustellen und zu prüfen. Soweit erforderlich, ist
die Prüfung in angemessenen Zeiträumen zu wiederholen.
2. Bei der Herstellung von Arzneimitteln ist Vorsorge zu treffen, daß eine gegenseitige
nachteilige Beeinflussung der Arzneimittel sowie Verwechslungen der Arzneimittel und des
Verpackungs- und Kennzeichnungsmaterials vermieden werden.
§7
Rezeptur
(1) Wird ein AM auf Grund einer Verschreibung (...) hergestellt, so dürfen andere als die in der
Verschreibung genannten Bestandteile ohne Zustimmung des Verschreibenden nicht
verwendet werden. Dies gilt nicht für Hilfsstoffe, sofern sie keine eigene arzneiliche Wirkung
haben und die arzneiliche Wirkung nicht nachteilig beeinflussen können. Enthält eine
Verschreibung einen Irrtum, ist sie unleserlich oder ergeben sich sonstige Bedenken,
so darf das AM nicht hergestellt werden, bevor die Unklarheit beseitigt ist (...)
(3) Bei einer Rezeptur kann von einer Prüfung abgesehen werden.
§8
Defektur
1. Werden AM in Rahmen des üblichen Apothekenbetriebs im voraus in Chargengrößen bis
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zu hundert abgabefertigen Packungen oder in einer diesen entsprechenden Menge an
einem Tag hergestellt, so ist ein Herstellungsprotokoll anzufertigen (...)
2. Verfahren, Umfang, Ergebnisse und Datum der Prüfung sind in einem Prüfprotokoll
festzuhalten.
3. Von der Prüfung des AM kann abgesehen werde, soweit die Qualität durch das
Herstellungsverfahren gewährleistet wird (...).
3. Das Deutsche Arzneibuch (DAB)
Das Deutsche Arzneibuch besteht seit dem 1.9.1997 neben dem HAB1 aus dem DAB97 und
der Ph.Eur.3
Aufbau (4 Bände)
Band I
1. Allgemeine Angaben
2. -Allgemeine Methoden
• der Chemie
• der Biologie
• der Physik
• der Physikalischen Chemie
• der Pharmakognosie
• der Pharm. Technologie
- Behältnisse (Glasqualität, Anforderungen an Kunststoffe etc.)
- Materialien
- Reagenzien
- “Anhang” mit Angaben zur Maximalen Einzel- bzw. Tagesdosis (MED / MTD)
3.Herstellungsmethoden (nur Angaben zu Sterilisationsmethoden)
Bände II - IV
4. Monographien zu Arzneiformen, einzelnen Zubereitungen, Substanzen, Drogen
a) Aufbau des Europäischen Arzneibuchs 1997
• Vorwort
• Einleitung
• Übersicht der Texte der 3. Ausgabe
• Behältnisse und Materialien für Behältnisse
• Reagenzien
• Allgemeine Texte
- Methoden zur Herstellung steriler Zubereitungen
- Mikrobielle Qualität pharmazeutischer Zubereitungen
• Monographien
• Allgemeine Monographien über Darreichungsformen
Darreichungsformen
(Wirkstoff+Grundstoffe+Hilfsstoffe→ Darreichungsform)
• Flüssige Zubereitungen zur Einnahme Liquida peroralia
• Granulate Granulata
• Kapseln Capsulae
• Pulver zur Einnahme Pulveres peroralia
Compressi
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• Tabletten
• Flüssige Zubereitungen zur kutanen Anwendung Liquida ad usum dermicum
• Halbfeste Zubereitungen zur kutanen Anwendung Unguenta
• Pulver zur kutanen Anwendung Pulveres ad usum dermicum
• Stifte und Stäbchen Styli
• Transdermale Pflaster Emplastra transcutanea
• Wirkstoffhaltige Schäume Musci medicati
• Parenteralia Parenteralia
• Wirkstoffhaltige Tampons Tamponae medicatae
• Zubereitungen zum Spülen Praeparationes ad irrigationem
• Zubereitungen zur Anwendung am Auge Ocularia
• Zubereitungen zur Anwendung am Ohr Auricularia
• Zubereitungen zur Inhalation Inhalanda
• Zubereitungen zur nasalen Anwendung Nasalia
• Zubereitungen zur rectalen Anwendung Rectalia
• Zubereitungen zur vaginalen Anwendung Vaginalia
→ Ausländische Pharmakopöen:
• United States Pharmacopeia USP
• British Pharmacopeia BP
C. Arzneimittelherstellung
- Herstellungserlaubnis, Sachkenntnis
- Apotheker im Sinne der ApBetrO (Rezeptur, Defektur)
- Zulassung für Fertigarzneimittel
- GMP = good manufracturing processes
1. Rezeptur ( siehe §7)
- in der Apotheke
- Einzelanfertigung auf Verschreibung oder Kundenwunsch
- keine Vorschrift, kein Protokoll, keine Prüfung
- in der Ph. Eur. keine Angaben mehr zur rezepturmäßigen Herstellung
- Vorteile:
• evtl. Verzicht auf Stabilisatoren und Konservierungsmittel (→ Allergien)
• individuelle Dosierung
• besondere Darreichungsformen möglich
• vereinfachte Kennzeichnung
Name der Apotheke
Inhalt
Art der Anwendung
Wirksame Stoffe
Herstellungsdatum
Hinweis auf begrenzte Haltbarkeit
• Medikamente gegen seltene Krankheiten (“orphant drugs”)
- Nachteil: keine Informationen über Haltbarkeit, Bioverfügbarkeit, Wirksamkeit,
Nebenwirkungen, Gegenanzeigen
2. Defektur ( siehe §8 )
- bis 100 abgabefertige Packungen täglich (Scharschen)☺
- Fertigarzneimittel ohne Zulassung bzw. mit Einzel- oder Standardzulassung (STADA)
- Nicht-Fertigarzneimittel
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• Halb-Fertigware (z.B. Weiche Zinkpaste, Salbengrundlage)
• Bulkware (z.B. Dimenhydrinat-Kapseln)
3. Großherstellung
>100 Packungen (keine mengenmäßige Beschränkung)
- Zulassung
- Verkauf nur in eigener Apotheke (≠ Industrie)
- Qualität muß gewährleistet sein! ( siehe Qualitätsparameter)
II. Die Bioverfügbarkeit
Unter Bioverfügbarkeit versteht man die Geschwindigkeit und das Ausmaß mit der ein
Wirkstoff in die Blutbahn gelangt, bzw. den Wirkort erreicht. (≠therapeut. Wirkung)
Generika = Nachahmerpräparate
Wenn zwei Arzneimittel den gleichen Wirkstoff in gleicher Konzentration enthalten, ist die
Wirkung nicht immer äquivalent; klinische Studien nötig. Problem: unterschiedliche individuelle
Vorraussetzungen der Patienten, großes Patientenkollektiv notwendig.
Statt dessen: Bioäquivalenz-Studien:
Nach weltweit anerkannten Regeln wird die Bioäquivalenz erzielt, wenn die
Plasmaspiegelflächen (AUC-Werte) des neu zu beurteilenden Arzneimittels in dem Bereich
von 75 bis 125% der AUC-Werte des Vergleichsarzneimittels liegen.
Blutspiegelkurve. Vergleich zwischen intravenöser und peroraler Arzneimittelgabe.
Die Bioverfügbarkeit wird durch drei Punkte charakterisiert:
1. AUC: “area under the curve” = Fläche unter der Kurve
- Maß für die Menge des resorbierten Präparates
- bei gleicher Fläche ist gleich viel in die Blutbahn gelangt
- gleiche Fläche heißt nicht unbedingt gleiche Kurve bzw. gleiche Bioverfügbarkeit
-
2. c-max: Konzentrationsmaximum
- Rückschlüsse auf Intensität der Wirkung
- Stärke von Wirkung und Nebenwirkungen
3. t-max: Zeit, die bis zum Erreichen von c-max vergeht
- Maß für die Geschwindigkeit der Bioverfügbarkeit
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Weitere Begriffe:
MTC: minimum toxical concentration
MEC: minimum effective concentration
MIC: minimum inhibitorische concentration
♦ Absolute Bioverfügbarkeit:
- Anteil und Geschwindigkeit des WS der nach der Einnahme das Blutkompartiment erreicht
- Vergleich mit intravenös gegebener Dosis
BVAbs= AUC (p.o.) .100 %
AUC (i.v.)
♦ Relative Bioverfügbarkeit:
- Vergleich mit der auf gleichem Verabreicheweg am besten verfügbaren Zubereitung
BVRel= AUC (p.o. Präparat A) . 100%
AUC (p.o. Präparat B)
Die biol. Verfügbarkeit eines Arzneistoffs bestimmt wesentlich:
• Intensität der pharmaz. Aspekte
• Geschwindigkeit des Wirkungseintritts
• Wirkdauer
Wovon ist die Wirkung eines Arzneimittels abhängig?
• Arzneistoff
• Beschaffenheit der Arzneiform
• Physiologische Faktoren
- Resorptionsfläche
- Magenpassagezeit
→ Füllungszustand
→ Zusammensetzung der eingenommenen Nahrung
- pH-Verhältnisse im Magen-Darm-Trakt
Unterschiede zwischen Kurven mit gleicher Fläche beruhen auf
a) Physiologischem Einfluß
- Resorption hauptsächlich im Dünndarm (große Fläche: 20-50m2
)
- Magen geschützt durch Schleimhaut
- Membranen der Darmwand sind lipophil, lipophile Wirkstoffe sind aber schwer löslich →
sowohl hydro-, als auch lipophile Eigenschaften des WS wünschenswert
- rascher Wirkungseintritt erwünscht: Einnahme vor dem Essen. Wird eine Tablette nach
dem Essen eingenommen, bleibt sie u.U. mehrere Stunden im Magen, ebenso, wenn
etwas Fettes gegessen wird.
- pH-Wert: viele AS sind schwach sauer, im Magen herrscht pH=1-4 (Duodenum: pH≈4,5-6)
→ As liegt größtenteils als freie Säure vor und ist damit schlecht löslich
→ Magen spielt für Resorption kaum eine Rolle, As lösen sich erst im Duodenum!
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b) AS an sich
- Teilchengröße spielt eine Rolle (proport. zur Lösungsgeschwindigkeit)
- → Auflösungsgeschwindigkeit (nur gelöste Stoffe werden resorbiert!!!)
- → Resorptionsgeschwindigkeit ist direkt proportional zur Oberfläche
- aufgelöste Präparatmenge hat nicht immer Einfluß auf Blutspiegelgehalt
- Verteilungskoeffizient
- Dissoziationskonstante
- Polymorphie
c) Arzneiform
Bioverfügbarkeitsprobleme steigen in folgender Reihe:
Lösung - Emulsion - Pulver - Kapsel - Tablette – Filmtablette
- man kann aber durch Zusätze die Nachteile kompensieren
- Herstellungsmethode wichtig für Qualität: ist eine Tablette zu fest gepreßt, geht sie schwer
in Lösung bzw. zerfällt nicht in Pulver
III. Pulver (Pulveres)
Definition
Pulver sind Zubereitungen, die aus festen, losen, trockenen und mehr oder weniger feinen
Teilchen bestehen. Die Pulver enthalten einen Wirkstoff oder mehrere Wirkstoffe mit
Hilfsstoffen oder ohne Hilfsstoffe und falls erforderlich zugelassene Farbmittel und
Aromastoffe.
Pulver zur Einnahme werden in der Regel in oder mit Wasser oder einer anderen geeigneten
Flüssigkeit eingenommen. In bestimmten Fällen können sie als solche geschluckt werden. Sie
liegen entweder als Pulver im Einzeldosisbehältnis oder als Pulver im Mehrdosenbehältnis
vor.
Darreichungsformen:
• Pulver zur peroralen Anwendung
• Pulver zur lokalen Anwendung
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keine eigene Monographie
• Pulver zur Herstellung von Parenteralia (Parenteralia)
• Pulver zur Herstellung von Flüssigkeiten zur peroralen Anwendung (liquida peroralia)
Partikelgröße (richtet sich nach dem Verwendungszweck)
1. kolloidale Pulver - Teilchengröße 1-100nm
- im Mikroskop sind keine Teilchen
erkennbar
z.B. ZnO, Schwefel, Puderzucker,
hochdisperse Kieselsäure
2. mikroskopische Pulver (wichtigste Gruppe) - Teilchengröße 1 - 100 µm
- im Mikroskop erkennbar
- viele AS und HS
z.B. Stärke
3. makroskopische Gruppe - Teilchengröße > 100 µm
- mit bloßem Auge erkennbar
- fließt frei (bei kleineren Teilchen kann die
Oberfläche die Schwerkraft über wiegen;
es bilden sich Agglomerate)
z.B. Zucker
4.kristalline/feinkristalline Pulver Teilchengröße > 1mm
Kristallisation
- man erhält gröbere Pulver
- können gemahlen werden (≥ 1 µm)
Fällung
- für den Nanometerbereich
- CaHPO4
- kleinere Teilchen, auch kolloidale Pulver
Einfluß des Feinheitsgrades auf die chemische Stabilität
• Hygroskopizität
• Hydrolyse
• Oxidation
Eigenschaften von Pulvern
1. charakteristischer Schmelzpunkt • bei Gemischen Gefahr der Schmelzpunktdepression
• daher ggf. “isolierende” Hilfsstoffe wie Aerosil und
Cellulose
2. Kristallform (polymorphe Formen)
3. Löslichkeit • in best. Medium bei best. Temperatur
4. Lösungsgeschwindigkeit • je kleiner die Teilchen, desto besser
5. Hygroskopizität • durch Korngröße beeinflußbar: je kleiner, desto
stärker
• Salze werden kristallwasserfrei zugesetzt
6. Korngröße • sehr variabel durch versch. Mahlprozesse
• Charakterisierung durch Siebnummern
7. Dichte • Schütt- und Stampfdichte
• Unterschied soll möglichst klein sein, um einheitl.
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Dosierung zu ermöglichen
8. Fließeigenschaften • Je größer die Teilchen, desto besser
• Angabe des Böschungswinkels (je kleiner, desto
bessere Fließeigenschaften)
• Forderung abhängig vom Verwendungszweck
9. Agglomerierung
10. elektrostatische Aufladung • durch Restfeuchte weitgehend vermieden
11. Feuchtegehalt • je größer, desto schlechtere Fließ- und
Mischeigenschaften
• Restfeuchte nötig (Gleichgewichtsfeuchte mit Luft)
→ verschiedene Eigenschaften haben auf andere direkten Einfluß.
Korngröße
- fast unbegrenzt variierbar
- wirkt sich auf viele andere Eigenschaften aus
- steht in direktem Zusammenhang mit der Größe der Oberfläche
• proportional zur Reibung
→ Einfluß auf die Fließeigenschaften.
• direkt proportional zur Lösungsgeschwindigkeit
→ je feiner das Pulver, um so größer die Oberfläche und damit die Angriffsfläche für
das Lösungsmittel
t
c (Mikrogramm pro ml Humanplasma)
m> 250 µm, o150 - 180 µm, l< 75 µm + 1% Tween 80, n< 75 µm
→ rasche Auflösungsgeschwindigkeit
→ schnell großes Konzentrationsgefälle
→ schnellere Bioverfügbarkeit
- geringere AS-Mengen reichen bei kleiner Korngröße aus, da diese besser aufgelöst
werden und somit nicht soviel unverarbeitet wieder ausgeschieden wird
Nachteile bei kleiner Korngröße:
• ist der WS hygroskopisch, nimmt das Pulver schneller Wasser auf
• größere Oxidationsgefahr
• oft schlechtere Fließeigenschaften
→ Kompromisse bei der Korngröße
Beschriftung in der Apotheke
plv. → wurde aus Pulver hergestellt
krist. → wurde aus Kristallen hergestellt, kann bereits gemahlen oder auf eine andere Weise
zerkleinert worden sein
Pulvermischung
1.
14
(1.) (2.) (3.)
- abhängig von Korngröße, Kornform, Rieselfähigkeit, Feuchtegehalt, Agglomerierneigung,
elektroststischer Aufladung und Mischungsverhältnis
- eine geordnete Mischung (3.) ist erwünscht, aber nicht erreichbar
- realistisch ist die Zufallsmischung (2.)
→ Dosierung nicht immer ganz exakt
2.
:: :: :: ð ð ð ð :: :: :: ð ð ð :: ð :: ð ::
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:: :: :: ð ð ð :: :: ð ð :: ð ð :: ð :: ð ::
- Volumina 1:1 bei versch. Korngröße
- noch mehr Probleme (Entmischung)
- wichtig v.a. bei sehr niedrig dosierten WS
- wenn der Anteil einer Komponente klein ist, kann man teilweise Abhilfe schaffen,
indem man diese Komponente in kleinerer Partikelgröße verwendet
→ Adsorptionsvorgänge, kein Entmischen
→ kleinere Partikel in den Zwischenräumen der größeren
- bei zu kleinen Partikeln: Agglomeration
- Herstellungsmethode hat entscheidenden Einfluß auf die Qualität der Mischung
Weitere Einteilungsmöglichkeit der Pulver
1. Einfache Pulver
- aus einer Einzelsubstanz
- Feinheitsgrad richtet sich nach dem Verwendungszweck
• soll es aufgelöst werden und löst es sich gut → gröber
• wegen Oxidation etc. darf die Partikelgröße nicht zu klein sein
- Puder immer aus sehr kleinen Partikeln, da es sonst auf der Haut kratzt
2. Zusammengesetzte Pulver
- ein AS mit mind. einem weiteren AS und/oder mind. einem Hilfsstoff → mindestens zwei
Komponenten
- je niedriger der Wirkstoff dosiert ist, desto kleiner müssen die Partikel sein → erreichen
einer möglichst guten Homogenisierung
Aromatisieren von Pulvern
- früher: Aroma in Ether oder Alkohol gelöst und gesprüht
→ Lösungsmittel nicht quantitativ entfernt
→ Verunreinigung
- heute: direktes Aufbringen, Aroma direkt zum Pulver gegeben
→ Agglomerate
→ sieben
Verreibungen (= Triturationen)
- stark wirkende Substanz mit indifferentem Hilfsstoff (z.B. Lactose)
- Verhältnis 1:10 oder 1:100, möglichst homogen gemischt
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→ exaktere Dosierung möglich, da größere Mengen leichter abgemessen werden können
A. Pulver zu peroralen Anwendung
werden i.a. in oder mit Wasser oder anderen geeigneten Flüssigkeiten eingenommen, können
in bestimmten Fällen auch als solche geschluckt werden.
Sie liegen entweder als Pulver im Einzeldosenbehältnis (stark wirksame Pulver) oder in
Mehrdosenbehältnissen (mit Meßgefäß) vor.
→ gute individuelle Dosierbarkeit; aber auch großes Risiko für Fehldosierungen
- Zusatz von Füllstoffen wie Mannitol und Sorbitol, um ein dosierfähiges Volumen zu
erhalten
- Zusatz von hochdispersem SiO2 (Aerosil) verbessert Fließeigenschaften, z.B.
Adsorbierendes Pulver NRF (bei Hyperacidität und Diarrhöe)
Brausepulver
enthalten Carbonate/Hydrogencarbonate und saure Substanzen wie Weinsäure oder
Zitronensäure und werden vor der Einnahme in Wasser suspendiert/gelöst
Abmessen einer Einzeldosis:
• Pulverschiffchen; jede einzelne Dosis abwiegen
• Volumendosis mit Volumenschere abmessen → lohnt sich nur für große Anzahl
• Verpackung in Pulverkapseln
B. Pulver zur kutanen Anwendung (= Puder)
Definition
Pulver zur kutanen Anwendung sind Zubereitungen aus festen, losen, trocknen, mehr oder
weniger fein verteilten Teilchen. Sie enthalten einen oder mehrere WS mit und ohne HS. Die
Pulver liegen in Einzel- und Mehrdosenbehältnissen vor und sind frei von tastbaren Teilchen
(Teilchengröße unter 100 µm). Bei der Anwendung auf großen offenen Wunden oder auf
schwer erkrankter Haut muß die Zubereitung steril sein.
Beschriftung
- zur äußeren Anwendung
- falls zutreffend, daß die Zubereitung steril ist
Pudergrundlagen
Talkum - Magnesiumsilikat
- hervorragende Gleitwirkung und Haftfähigkeit
- nicht bei verletzter Haut oder als Handschuhpuder in der Chirurgie
(wirkt bei Einschluß gewebsreizend und führt zu vermehrter Zellbildung
(Talkumgranulose))
- Schichtstruktur, fühlt sich fettig an
- saugt Fette und Öle besser auf als Wasser
- chemisch indifferent
Bolus alba - Weißer Ton, Kaolinum ponderosum
- wasserhaltiges Aluminiumsilikat mit wechselnder Zusammensetzung
- chemisch indifferentes Pulver mit guter Haftfähigkeit ,guter Saugkraft
(hydrophil) → Aufsaugen von Wundsekret und mäßiger Fließfähigkeit
Magnesiumoxid - nicht löslich in Wasser
Magnesiumcarbonat - nehmen viel Feuchtigkeit (Wundsekret) auf, austrocknend
- Haftfähigkeit gut
- Fließfähigkeit weniger gut
- nicht alleinige Grundlage, mit Talkum kombinieren
Aerosil - hochdisperse Kieselsäure
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- Gewinnung durch Flammenpyrolyse
- nur als Zusatz verwendet
- verbessert Streufähigkeit und Flüssigkeitsaufnahme (Ku-gellagereffekt)
- sehr leicht
- besitzt extrem große Oberfläche
- kein Verklumpen
- großes Wasseraufnahmevermögen
organische Stoffe - Stärke (Mais, Reis, Weizen, Kartoffel; selten, weil zu grob)
- gute Haftfähigkeit und Fließeigenschaften
- keine Reizung
- resobierbar
- hervorragendes Aufsaugevermögen für Wasser und Öl
- mit Wasser Quellen (Kleisterbildung; nicht bei Stärkederivaten)
- Nachteil: nicht auf nässender Haut anwendbar, gäbe sonst guten
Nährboden für Bakterien
- v.a. für kosmetische Pulver, weniger für pharmazeutische Zwecke
Lactose - als lösliche Grundlage bei offenen Wunden (Puder muß sich auflösen,
da es eingeschlossen wird)
- resorbierbar, sterilisierbar
Stearate - Magnesium-, Aluminium-, Zinkstearat
- Metallseifen
- fühlen sich fettig an (erhöhte Haft- und Gleitfähigkeit)
- kühlend, wasserabweisend
- zusätzlich zu anderen Grundlagen
Titandioxid - ausgeprägte Deckkraft (Weißpigment)
Bolus rubra - wenn rötliche Hautfärbung erreicht werden soll
Zinkoxid - meistens mit Talkum kombiniert
- saugt Wasser besser auf als Talkum
- Desodorans
- Haftfähigkeit und Fließfähigkeit schlechter
- wirkt schwach desinfizierend, adstringierend, kühlend und Juckreiz
stillend
- Neigung zur Agglomeratbildung
Anforderungen
• Streufähigkeit
• Haftung auf der Haut
• adstringierend
• kühlend
• desinfizierend
• saugt Wundsekret auf
• chemisch indifferent
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C. Pulver zur Herstellung von Flüssigkeiten zur peroralen Anwendung
Entsprechen der Definition Pulver zur Einnahme.
Werden aus Stabilitätsgründen verwendet, z.B. wenn das Arzneimittel in gelöster Form nicht
lange haltbar ist. Das Wasser zum Lösen des Pulver vorher aufkochen
Beispiel: Trockensäfte (Amoxicillin-Trockensaft), Glucose-Elektrolyt-Mischung NRF (bei
Durchfallerkrankungen)
D. Pulver zur Herstellung von Parenteralia
Definition
Feste sterile Substanzen, die sich in ihren Endbehältnisse befinden (chemisch instabile WS).
17
Nach Schütteln mit dem vorgeschriebenen Volumen einer geeigneten sterilen Flüssigkeit muß
sich entweder eine klare Lösung (frei von Teilchen) oder eine gleichmäßige Suspension
bilden. Dazu zählen auch gefriergetrocknete Substanzen zur Herstellung von Parenteralia
evtl. Zusatz von Stoffen zur Isotonisierung und Pufferung
IV. Granulate (Granulata)
Definition Ph.Eur 1997
Zubereitungen aus festen und trockenen Körnern, wobei jedes Korn ein Agglomerat aus
Pulverpartikeln mit genügender Festigkeit darstellt, um versch. Handhabungen zuzulassen.
Granulate sind zur oralen Anwendung bestimmt. Sie werden geschluckt, gekaut oder vor der
Einnahme in Wasser oder anderen geeigneten Flüssigkeiten gelöst oder zerfallen gelassen.
Sie enthalten einen oder mehrere WS mit oder ohne Hilfsstoffe und, falls erforderlich, Farb-
und Aromastoffe.
- Unterscheidung: von stäbchenförmigen, zylindrischen, würfelförmigen und kantigen
kugelartigen Granulaten mit aufgerauhter oder glatter Oberfläche bis zu rein kugelförmigen
Pellets mit glatter Oberfläche
- Teilchengröße zwischen 500 und 2000µm
- in Einzeldosis- oder Mehrdosenzubereitungen
- jeder Mehrdosenzubereitung ist eine Dosiereinrichtung beigegeben
- bei Einzeldosiszubereitungen: Beutelchen (Sachet), Papiersäckchen, Fläschchen
- Dispensieren in Behältnisse nach Masse- od. Volumendosierverfahren (vgl. Pulverschere)
- geringe Bedeutung als eigenständige Arzneiform
Lagerung: dicht verschlossen
Darreichungsformen: (Ph.Eur.3)
• Brausegranulate
• überzogene Granulate
• magensaftresistente Granulate
• Granulate mit modifizierter Wirkstofffreisetzung
Vorteile gegenüber Pulvern
- Vergrößerung der Partikel
§ kleinere Oberfläche
§ mechanisch fester
§ weniger oxidationsempfindlich
§ bessere Fließeigenschaften wegen geringerer Adhäsionskräfte
§ Einfluß auf die Bioverfügbarkeit
§ Benetzbarkeit
§ weniger staubend
- Zerfall
- Wirkung über einen längeren Zeitraum
- trennen sich nicht so leicht wie Pulver (einheitliche Korngröße muß aber gewährleistet
sein)
- bessere Dosierung
- kein Verklumpen
- leichtere Einnahme
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Anwendung
- hauptsächlich Zwischenprodukt, z.B. für Kapseln/Tabletten und für Säfte
(Antibiotikatrockensäfte, längere Haltbarkeit!)
- direkte Arzneiform bei Abführmitteln
- Vitamine
- Magenpräparate
- Mucolytica
A. Brausegranulate
Definition
nicht überzogene Granulate mit sauren Substanzen und Carbonate oder Hydrogencarbonate,
die in Gegenwart von Wasser rasch CO2
freisetzen. Werden vor der Einnahme in Wasser
zerfallen gelassen.
Herstellung: Feuchtgranulierung von sauren Substanzen und Carbonaten erfolgt ge trennt.
Ggf. Zusatz von Lösungsverzögerer (z.B. Polyvinylpyrrolidon) zur Verminderung
der Schaumentwicklung
→ obligatorisch: Prüfung der Zerfallszeit
B. überzogene Granulate
Definition
bestehen aus Granulatkörnern, die mit einer Schicht oder mehreren Schichten aus HS
überzogen werden, wobei der Überzug in Form von Lösung oder Suspension unter
Bedingungen, die das Verdunsten der Flüssigkeiten begünstigt, aufgetragen wird.
- Überzug bewirkt größere Festigkeit und Schutz (Licht, Luft, Feuchtigkeit)
- Überzug dient der Geschmacksüberdeckung
- Zubereitungen in Mehrdosenbehältnissen
→ bei einzeldosierten überzogenen Granulaten entfällt Prüfung auf Gleichförmigkeit der
Masse, da der Anteil des Überzugs variieren kann
→ kleinmaßstäbliche Herstellung in Apotheke nicht üblich
C. magensaftresistente Granulate
Definition
sind mit einer oder mehreren Schichten überzogen, die im Magen beständig sind und erst im
Darm zerfallen.→ Schutz der Magenschleimhaut vor WS oder umgekehrt
Überzug aus: - Celluloseacetatphthalat
- anionische Copolymere der Methacrylsäure und deren Ester
D. Granulate mit modifizierter Wirkstofffreisetzung
Definition
sind überzogen oder nicht überzogen und werden unter Einsatz spezieller HS hergestellt, um
Geschwindigkeit und Ort der WS-Freigabe im Magen-Darm-Trakt zu steuern. → meist
Füllmittel für Kapseln, Zwischenprodukt bei Tablettenherstellung
-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
---
frühere/ weitere Einteilungen:
Granulate zur Herstellung von flüssigen Zubereitungen zur peroralen Anwendung
- fallen unter die sog. Trockensäfte
19
- erst kurz vor Einnahme Überführen in Darreichungsform (wg. Haltbarkeit)
nichtüberzogene Granulate
- werden geschluckt oder in Wasser gelöst oder dispergiert
- enthalten oft Hilfsstoffe, z.B.
• Füllmittel zur Erhöhung der granulierfähigen Menge
• Zerfallsbeschleuniger
• Geschmacksstoffe
• Farb- und Aromastoffe
- besitzen keinen erkennbaren Überzug
Herstellungsverfahren
- meist aus Pulvermischungen der wirksamen und sonstigen Bestandteile auf trockenem
oder nassem Weg
- Grundoperationen: Aggregieren oder Agglomerieren, Desaggregieren auf gewünschte
Teilchengröße, Trocknen mit anschließendem Egalisieren bzw. Klassieren
- Unterscheidung: abbauende, aufbauende Granulierung
Feuchtgranulierung Trockengranulierung
mit Bindemittel bzw.
Klebstofflösungen
mit Lösungsmitteln oder
Lösungsmitteldämpfen
mit Druck mit Wärme
Mischen Mischen und
Schmelzen
Granulatform bzw. Desaggregieren mit Hilfe von
Mischern
oder
Knetern
Extrudern Pelletier-
tellern
Wirbelschicht-
geräten
Trocknen Trocknen Trocknen Mischen, Be-
feuchten und
Trocknen in
1 Gang
Kompaktieren bzw.
Brikettieren mit Ex-
zenterpressen od.
Kompaktierwalzen
Abkühlen bzw. Er-
starren in Sprüh-
türmen oder auf
Kühlwalzen
Sieben
Klebstoffgranulate Krustengranulat Brikettgranulate Schmelzer-
starrungsgranulat
20
→→ Definitionen der einzelnen Granulierungsmethoden im Anhang ←←
V. Kapseln (Capsulae)
Definition Ph.Eur.1997
Kapseln sind einzeldosierte feste Arzneizubereitungen von unterschiedlicher Form und Größe
mit einer harten oder weichen Hülle. In der Regel werden Kapseln oral eingenommen.
F sehr beliebte Arzneiform
F nicht erwähnt werden Stärkekapseln, da sie ( außer in den USA) obsolet sind
Einteilung
• Hartkapseln
• Weichkapseln
• Magensaftresistente Kapseln
• Kapseln mit modifizierter Wirkstofffreisetzung
Unterscheidung in
• Kapseln
- Hülle entweder hart und zweiteilig oder weich und einteilig
- versch. Form und Größe
• Mikrokapseln
- feste, polymere Ein- oder Umhüllungen
- Teilchengröße 1 - 1000 µm
- werden zur eigentlichen Arzneiform weiterverarbeitet
• Nanopartikel
- Polymere, in denen ein oder mehrere WS gelöst, solubilisiert, eingebettet etc. sind
- Teilchegröße 1 - 1000 nm
- für gezielte Anwendungen an oder in Organen
Die Kapselhülle
besteht aus Gelatine oder anderen Substanzen und kann durch Zusatz von Substanzen wie
Glycerol oder Sorbitol in der Konsistenz geändert werden (Weichmacher)
Hilfsstoffe
− oberflächenaktive Substanzen
− Deckmittel (Lichtunddurchlässigkeit ist wichtig bei Kapseln)
− Konservierungsmittel
− Süßstoffe / Farbstoffe
− Aromastoffe/ Geschmackskorrigentien
Der Inhalt
kann fest, flüssig oder pastenartig sein. Er kann aus einem WS oder mehreren WS mit HS
oder ohne HS, wie Lösungs-, Füll-, Gleit - und Sprengmittel, bestehen.
21
Lösungsmittel - darf nicht mit der Kapselwand reagierenà kein Wasser oder Alkohol
(bringen Wand zum „platzen“)
- Paraffinöl, Bienenwachs, fette Öle, Polyethylenglycol
Füllmittel - ohne eigene Wirkung
- darf keine Feuchtigkeit abgeben à Kapselwand quillt
- z.B. Mannitol 99,5% (gibt weder Wasser ab noch nimmt
Gleitmittel - bessere Einrieselung des Pulvers
- z.B. SiO2, Magnesiumstearat, Talcum
Sprengmittel - bei der Einfüllung von Granulaten oder Tabletten à quellen sehr stark
und zerkleinern die Granulate
- erzeugen hohes Konzentrationsgefälle Darm/Blut
Der Inhalt der Kapsel darf die Hülle nicht angreifen. Anderereseits wird die Kapselwand durch
Verdauungssäfte angegriffen, um eine Freisetzung des Inhalts zu erzielen.
F Bei der Herstellung ist auf mikrobielle Stabilität zu achten
Prüfung auf Reinheit
− Gleichförmigkeit des Gehalts
− Gleichförmigkeit der Masse
− Wirkstofffreisetzung
A. Weichkapseln
Definition
Die Hüllen von Weichkapseln sind dicker als diejenigen der Hartkapseln. Sie bestehen nur aus
einem Teil und können verschiedene Formen haben.
Herstellung
werden im allgemeinen in einem Arbeitsgang geformt, gefüllt und verschlossen. Auch die
Kapselhülle kann einen WS enthalten (z.B. bei Multivitaminpräparaten aus Stabilitätsgründen
Vitamin B6 in der Hülle).
Flüssigkeiten können direkt abgefüllt werden; feste Substanzen werden in geeigneten HS
gelöst oder dispergiert, der dem Füllgut eine mehr oder weniger pastenartige Konsistenz
vermittelt.
Eine Migration von Bestandteilen des Kapselinhalts in die Kapselhülle oder umgekehrt kann
aufgrund der Art der Substanz und der in Kontakt stehenden Oberfläche auftreten.
Die Herstellung erfolgt ausschließlich industriell (alles in einem Arbeitsgang)
Scherer-Verfahren
1. Gelatinebänder über Walzen mit Vertiefungen
2. Weichkapsel wird unten verschweißt
3. Inhalt wird hineingedrückt (Dosierpumpe)
4. Kapsel wird ganz verschweißt (Naht)
5. waschen, trocknen
(nach R.P. Scherer (1933), Rotary-Die-Verfahren)
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• Nachteile: Herstellung erfordert Know-How und bringt großen Aufwand mit sich
à einzelne Firmen spezialisiert, müssen Temperatur, Luftfeuchtigkeit beachten,
großer Gelatineverlust (Walzreste nicht mehr verwendbar)
• Vorteile: - für nicht komatible AS, Substanzen die galenisch anspruchsvoll sind
- haben z.T. höhere Bioverfügbarkeit als Tablette mit dem gleichen WS
Inhalt - meist flüssig (siehe Lösungsmittel)
Hülle - bis zu 2mm stark
- nicht weicher als bei einer Hartkapsel
- Wassergehalt 7-8%
- Polypeptid
- Konsistenz mit Weichmacher (z.B. Glycerol) einstellbar à hygroskopischer als
Hartkapseln
- quillt in kaltem / löst sich in heißem Wasser
- hydrolytischer Abbau: saurer → Gelatine A
- basisch → Gelatine B
Formen - Oblongformen (gut zu schlucken)
- rund → Minimaldosierung
- Tube → nur äußerlich, Hülle wird verworfen (lokale A., Gelatine als
Einzeldosenbehältnis zum Schutz vor Oxidation)
- Formen gibt es in abgestuften Volumina ( 1 minim = 0,0616 ml)
- peroral: 1 - 20 minims
- sonst. : bis 250 minims
- werden z.B. als Suppositorien verwendet
F Nahtstelle ist Schwachstelle in der Kapsel (kann nicht richtig geschlossen sein)
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B. Hartkapseln
Definition
Die Hülle der Hartkapseln besteht aus zwei zylindrischen Teilen. Diese sind jeweils an einem
Ende mit einem kugelförmigen Boden abgeschlossen, während das andere Ende offen ist.
Inhalt - üblicherweise: - Pulver, Granulate, Pellets, Mikrokapseln, Tabletten
- Neuentwicklung: - thixotrope, pastenartige Substanzen statt Pulver
à Bioverfügbarkeit steuerbar
Hülle - gleichmäßige Schichtdicke, 100 - 150 µm
- aus Wasser und Gelatine, bei ca. 65°C → durchsichtig
- Wassergehalt 10 - 12%
- werden nach dem Füllen mit bes. Klebstreifen um die Naht oder durch Verkleben der
Nahtfläche abgedichtet«
- versch. Verschlußmechanismen(Snap-Fit, Coni-Cap,...)
- Herstellung aus Gelatinelösung im Tauchverfahren
- Hilfsstoffe: - Lichtundurchlässigkeit vermittelnde Füllstoffe (Deckmittel:opak)
- Konservierungsmittel
- oberflächenaktive Substanzen
- Süß-, Farb- und Aromastoffe
• Industrielle Herstellung der Kapselhülle
« Ethanol/Wassermischung: Body und Cap werden dadurch leicht angeschmolzen und dann
schockgetrocknet à Flüssigkeit auch in Hartkapseln einfüllbar, da Kapseln gut
verschlossen werden können
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• Rezepturmäßige Herstellung (Dosierung nach Volumen)
1. Arzneistoff in gewünschter Teilchengröße
2. Öffnen der Kapsel
3. Füllen mit Hilfsstoffmischung
4. Entleeren in Meßzylinder
5. Bestimmen des Volumens
6. WS in den Meßzylinder, Auffüllen mit Hilfsstoffmischung auf ermitteltes Volumen
7. Mischen von Hilfsstoffen und WS
8. Erneutes Füllen
9. Verschließen
Achtung: wenn die Teilchengröße von WS und HS nicht identisch sind, addieren sich die
Volumen der beiden nicht unbedingtà Füllvolumen so nicht bestimmbar
Fes gibt 8 verschieden Formengrößen
Fsollten im Stehen und mit viel Wasser eingenommen werden
Fhaben Pillen verdrängt (stabiler, hygienischer, bessere Bioverfügbarkeit)
C. Magensaftresistente Kapseln
Definition
sind im Magensaft beständig und setzten den oder die WS im Darmsaft frei. Die
Hart/Weichkapseln haben eine Magensaft resistente Hülle oder sind mit magensaftresistent
überzogenen Granulaten oder Teilchen gefüllt.
Prüfung. in 0,1 N-HCl darf 2 h lang kein WS austreten
D. Kapseln mit mod. WS-Freisetzung
Definition (nach Ph. Eur.1997)
sind Hart/Weichkapseln, bei denen der Inhalt, die Hülle oder beides mit speziellen Hilfsstoffen
oder nach gesonderten Verfahren oder durch Kombination beider Möglichkeiten hergestellt
werden, um die Freisetzungsgeschwindigkeit oder den Ort der Freisetzung des/der WS gezielt
zu verändern.
Füllmittel bei festem Inhalt
∗ Lactose
∗ 99,5% Mannitol + 0,5% SiO2
(Vorschrift bei rezepturmäßiger Herstellung)
∗ kristalline Cellulose
Vergleich mit der Tablette
• Vorteile
- hat alle Vorteile einer einzeldosierten festen Arzneiform
- Inhalt kann fest, halbfest oder flüssig sein → durch Hülle immer fest
- Freisetzung wird durch Kapselhülle (meist Gelatine) bestimmt:
∗ Gelatine quillt in Wasser
∗ AS wird im Magen sehr schnell freigesetzt
- gesteuerte Freigabe durch unterschiedliche Inhaltsgestaltung möglich
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- Hülle schützt Inhalt vor Licht, Luft und Feuchtigkeit → gute Haltbarkeit und Lagerfähigkeit
- gute Dosierungsgenauigkeit auch bei flüssigen und halbflüssigen AS
- gute Resorption: AS meist feinverteilt (bei Pulverinhalt)
- schonende und rationelle Verarbeitung von empfindlichen und technisch problematischen
AS möglich (besonders bei Weichkapseln)
- Compliance: ansprechende Form
⇒ Farbgebung: Assoziationen tragen zur AM-Sicherheit bei
- rot/gelb → Vitaminpräparate
- grün/braun → Abführmittel
- blau → Schlafmittel
⇒ Identifizierungsmöglichkeit (Bedrucken)
⇒ Geschmacks- und Geruchsneutralität
⇒ problemlose Einnahme
⇒ gute Verträglichkeit
• Nachteil
- teurer in der Herstellung als Tabletten
- großes Know-How
VI. Tabletten (Compressi)
Definition Ph Eur.1997
Tabletten sind feste Zubereitungen, die eine Dosis eines WS oder mehrerer WS enthalten. Sie
werden durch Pressen eines konstanten Volumens von Substanzteilchen hergestellt.
Tabletten sind im allgemeinen zur oralen Anwendung bestimmt. Sie werden entweder zerkaut,
unzerkaut geschluckt, vor der Anwendung zunächst in Wasser gelöst oder zerfallen gelassen
oder zur Freisetztung des WS in der Mundhöhle behalten. Die zu verpressenden Teilchen
bestehen aus einem oder mehreren WS, mit oder ohne Zusatz von Füll-, Binde-, Spreng-,
Gleit- und Schmiermitteln (FST-Komplex), Substanzen, die das Verhalten der Tablette
im Verdauungstrakt verändern können, zugelassenen Farbmittel sowie
Geschmackskorrigientien.
Tabletten sind fest und haben normalerweise eine zylindrische Form; ihre Oberflächen sind
flach oder konvex, die Ränder können abgeschrägt sein. Sie können Bruchkerben,
Markierungen, Prägungen haben und mit einem Überzug versehen sein.
F Einsatz der HS ist abhängig von Wirkstoff und Pressungsmethode
Einteilung
∗ nichtüberzogene Tabletten
∗ überzogene Tabletten
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∗ Brausetabletten
∗ Tabletten zur Herstellung einer Lösung
∗ Tabletten zur Herstellung einer Suspension
∗ magensaftresistente Tabletten
∗ Tabletten mit modifizierter Wirkstofffreisetzung
∗ Tabletten zur Anwendung in der Mundhöhle
Allgemeines
- disperse Systeme vom Typ gasförmig/fest
- sehr stark verbreitete Arzneiform
- aus fast allen Stoffen herstellbar
- maschinell
- in großen Mengen
- wirtschaftlich
- hohe Dosiergenauigkeit
- bequem weil einfach und angenehm einzunehmen
- lange haltbar (bis zu 3 Jahren / darf sich nur minimal ändern)
- gut verpackbar, lagerbar, transportierbar
- geringer Feuchtigkeitsgehalt
- Wirkstofffreisetzung optimierbar über Formulierungs- und Herstellungstechniken
Hilfsstoffe
müssen physiologisch unbedenklich sein
dürfen den Wirkstoff nicht negativ beeinflussen
bestimmen: Herstellung, Handhabung und Bioverfügbarkeit (wird von HS gesteuert)
1. Füllstoffe - Aufstockmittel (bei geringer AS-Dosierung) → Volumenerhöhung
- bessere Dispensierung
- chemisch inert
- muß sich gut pressen lassen
- Lactose, Mannit (angenehmer Geschmack), Calciumdiphosphat,
Stärke, Cellulose
2. Bindemittel - trocken (gleichmäßig durchmischen) → einfach
- feucht (Granulate werden verklebt)
- Tablette soll nach Druckanwendung zusammenhalten (plastische
Verformbarkeit)
- aber Tablette muß auch zerfallen (widersprüchliche
Eigenschaften)
- in höherer Dosierung als Gegensprengmittel (Lutschtablette)
- Stärke, Mannit, Cellulose, Calciumdiphosphate, Lactose
- fast immer verwendet
3. Sprengmittel - Zerfallsbeschleuniger
- quellen in Wasser, lösen sich aber nicht
- Tablette zerfällt in Bestandteile → Suspension (≠ Lösung)
- Stärke, Polyvinylpyrrolidon, Cellulosederivate, (Hydrogen-)
Carbonate (CO2-Freisetzung mit Säure)
4. FST-Komplex - Fließregulierungsmittel (gute Rieselfähigkeit → wichtig, da
Tablettieren Volumendosierung)
- Schmiermittel (verringert die Reibung Metall/Metall und
Tablette/Metall)
- Trennmittel (verhindert Kleben der Tablette an Stempel und
27
Matrizenwand) z.B. Mg-Stearat, Stearinsäure
- früher: Talkum, Aerosil
----------------------------------------------------------------------------------------------------------------
5. Hilfsstoffe, die nicht direkt im DAB/Ph. Eur erwähnt werden
Gegensprengmittel - wenn langsamer Zerfall erwünscht ist
- Saccharose, Gummi arabicum, Traganth, Fette, Stearin, Paraffin
Hydrophilierungsmittel
Feuchthaltemittel - kein zerbröckeln
- Glycerol, Sorbitol, Stärke
Resporptionsbeeinflusser
Absorbierende Stoffe - für flüssige Bestandteile
- Aerosil, Lactose, Bentonit
Herstellung Ph Eur. 1997
Werden durch Verpressen von gleich großen Volumen von Substanzteilchen oder Granulaten
hergestellt → Volumendosierverfahren
Bei der Herstellung von Tablettenkernen müssen Maßnahmen durchgeführt werden, damit sie
eine genügend große Festigkeit haben, um bei normaler Handhabung weder zu bröckeln noch
zu zerbrechen.
Prüfung auf Friabilität von nichtüberzogenen Tabletten und Bruchfestigkeit von Tabletten
F in erster Linie industrielles Verfahren
F Tablettieren erfolgt in Tablettenpressen mit einem Satz von drei Preßwerkzeugen:
Oberstempel, Unterstempel, Matrize mit Bohrung
Exzenterpresse
Tablettenpresse; Oberstempel (4) wird auf und ab bewegt (ist allein am Preßvorgang beteiligt)
während der Unterstempel (7) das unbewegliche Gegenlager bildet (schiebt Tablette
anschließend aus der Matrizze (Bild III)). Das Füllvolumen kann durch den Unterstempel
eingestellt werden und wird durch den Füllschuh (3) immer wieder aufgefüllt è ca. 3000
Tablette/h (nicht sehr leistungsfähig)
28
Wirkstoff Hilfsstoff
Mischung
Granulat Direkt- oder Pulverpressung
Tablette
Dragierung / Lackierung
Konfektionierung
Apotheke
1. 2.
Hilfsstoff
zu 1.
- gängigste Methode
- meist Feuchtgranulierung → Klebstoffgranulat
- Granulat ist die innere Phase des Tablettiergutes
zu 2.
- ausreichende plastische Verformbarkeit der Pulvermischung
- gute Fließeigenschaften notwendig
- keine Entmischungstendenzen
- spart Zeit und Kosten
Rundläuferpresse
Rotationstablettenpresse; sind mit mehreren Matrizen auf einem rotierenden Matrizentisch
angeordnet. Beim Pressen werden Ober- und Unterstempel mit gleichem eingestellten Druck
(max. zw. 500 und 1000 MPa) mittels exzentrisch gelagerten Druckrollen nacheinander
belastet, schieben das Pressgut zusammen und formen die Tablette.
Extrem hohe Leistung: 10 000 bis 1 Million/h → wirtschaftlich
Man braucht bessere Fließeigenschaften für gleichmäßige Füllung des Matrizenhohlraums
F Vorsicht vor Lufteinschlüssen, Tablette „deckelt“
29
Bindungen
Kohäsions- und Adhäsionskräfte
Feststoffbrücken
formschlüssige Bindungen
A. Nicht überzogene Tabletten
Definition
Ein- oder mehrschichtige Tabletten mit konzentrischer oder paralleler Schichtung.
Einschichtige Tabletten werden in einem Pressvorgang hergestellt, mehrschichtige durch
aufeinanderfolgende Pressvorgänge. Die zugesetzten HS dienen nicht dazu, die Freisetzung
der WS in den Verdauungssäften zu beeinflussen. Prüfung auf Zerfallszeit: in etwa 15
Minuten zerfallen
F häufigste Darreichungsform bei Tabletten (z.B. Paracetamol)
B. Brausetabletten
Definition
nichtüberzogene Tabletten; enthalten normalerweise sauer reagierenden Substanzen und
(Hydrogen-) Carbonate, die in Gegenwart von Wasser schnell unter CO2
Freisetzung
reagieren. Werden vor der Anwendung in Wasser gelöst oder zerfallen lassen. z.B. ASS,
Multivitaminpräparate
F beliebte Form
F schwer herstellbar: geringe Luftfeuchtigkeit, sonst Hängenbleiben an Stempelfläche (sehr
feuchtigkeitsempfindlich)
F rascher Wirkungseintritt
viel WS geht schon im Glas in Lösung → man nimmt die Lösung zu sich → schnellere
Resorption (zum Lösen im Magen ist oft zu wenig Wasser)
F Magen für die Resorption wegen kleiner Fläche unwichtig → WS von Brausetablette kommt
schneller in Duodenum (geht auf nüchternen Magen schnell ins Duodenum, schneller
Wirkunseintritt und schnelle Resorption)
C. Überzogene Tabletten
Definition
Tabletten, die mit einer/mehreren Schichten von Mischungen verschiedener Substanzen
überzogen sind. Die als Überzug dienenden Substanzen werden als Lösung/Suspension unter
30
Bedingungen unter denen sie verdunsten aufgebracht. Ist der Überzug ein sehr dünner
Polymerüberzug, spricht man von Filmtabletten. Überzogene Tabletten haben eine glatte,
ggf. glänzende und gefärbte Oberfläche
F Dragee = Naschwerk, Dessert
Gründe für den Überzug
- Schleimhaut der Speiseröhre soll nicht gereizt werden (wenn Tablette steckenbleibt)
- Schutz vor Licht, Luft und Feuchtigkeit
- Erhöhung der mechanischen Stabilität (geringer Abtrieb)
- Schutz des AS vor Magensäften (HCl), Schutz des Magens vor AS
- gesteuerte WS-Freigabe, Bestimmung des Freisetzungsortes
- Konzentrationsspitzen im Blut können verhindert werden
- Sicherheit durch Färbung
- Compliance (ansprechende Form)
- bitterer AS wird überdeckt
Einteilung
Zuckerdragée - gehen im Magen in Lösung
- dicker Überzug (bis zu 50% des Gewichts), hauptsächlich aus Zucker
- Herstellung (in rotierendem Dragierkessel):
1. Andecken
Hülle mit Kern verbinden → stabiler (hochkonz. Zuckersirup mit
Gelbildnern) als Trennmittel zw. Kern und HS → verhindert eindringen
von Feuchtigkeit(hohe Viskosität)
2. Auftragen
bis zu 40 Zuckerschichten
3. Glätten
mit niedriger konzentriertem Zuckersirup (weniger viskos)
4. Färben
wasserlösliche Farbstoffe
heute: Pigmentfarbstoffe
5. Polieren mit Wachs (Carnauba- oder Bienenwachs)
- Nachteil: hoher zeitlicher Aufwand
- Vorteil: Oberfläche mit wunderschönem Glanz
Dünnschichtdragée - gehen im Magen in Lösung
- kein reiner Zuckersirup, sondern Suspensionen mit stärkerem
Abdeckungsvermögen
- Aufwand: mehrere Stunden bis ein Tag
- wenige, dünne Schichten (10 - 30% Gewichtsanteil, Tablette wird nicht
so groß → leichter zu schlucken)
- Voraussetzung ist bestimmt Kernform (Rolle in Trommel,
Kesselverfahren)
Filmtablette - dünne, elastische Membranen (40 - 200 µm)
- früher aus polymeren Filmbildnern in organ. oder wäßrigen LM, heute
sorgt Dispersion für gleichmäßigen Überzug
- Vorteile: - Kernform spielt keine Rolle
- Bruchkerben bleiben erhalten
- LM aufsprühbar
- Automatisierung möglich (wenige Stunden)
- gehören entweder zu
• überzogenen Tabletten
• magensaftresistenten Tabletten (muß nicht im Magen zerfallen)
• Tabletten mit modifizierter WS-Freisetzung
1. nach Überzug
- Normaldragées = Zuckerdragées
- Dünnschichtdragées
- Filmtabletten = Lacktabletten
2. nach dem Zweck
- magensaftresisten
- mod. WS-Freisetzung
- sofortige Freisetzung
31
D. Tabletten zur Herstellung einer Lösung
Definition
Sind nicht überzogene Tabletten oder Filmtabletten. Werden vor der Anwendung in Wasser
gelöst. Die Lösung kann durch eingesetzte HS (z.B. Trennmittel) getrübt sein)
E. Tabletten zur Herstellung einer Suspension
Definition
Können nicht überzogenen Tabletten oder Filmtabletten sein, die in Wasser zu einer
homogenen Suspension dispergiert werden. Prüfung auf Zerfall: innerhalb von 3 Minuten
F. Magensaftresistent überzogene Tabletten
Definition
Sind im Magensaft beständig und setzen WS erst im Darm frei. Sie sind mit
magensaftresistenten Schichten überzogen und entsprechen der Definition von überzogenen
Tabletten
F Tablette muß den Magen intakt verlassen, Überzug darf sich nicht verändern (Prüfung 2h
in 0,1 molarer HCl; es darf keine Reaktion statt finden)
wegen der unterschiedlichen pH-Werte (Magen 1,2;Duodenum 6,8) wird der Überzug mit
sauren Gruppe versehen → keine Dissoziation im Magen (schlecht löslich)
∗ Gründe:
- AS kann in Säure zersetzt werden (säurelabil) → würde inaktiv (z.B. manche Penicilline)
- Magen hat nur kleine Resorptionsfläche
- Tablette kann sich im Magen an einer Stelle festsetzen → Reizung durch hohe
Konzentration
- Schutz des Magens vor AS und Schutz des AS vor Magensäure
∗ Applikationszeitpunkt:
a) vor dem Essen
→ Tablette kommt in stark sauren Magen
→ Hülle bleibt resistent
b) Magensaft entsteht durch Reize (Geruch, Gedanke an Essen)
c) Füllung bleibt so lange im Magen, bis pH 1-2 erreicht ist
→ portionsweiser Weitertransport
→ im Magen herrscht stark saurer pH-Wert
d) unmittelbar nach dem Essen
→ pH nicht stark sauer
→ Tablette löst sich
e)Tablette soll WS im Duodenum rasch freisetzen
G. Tabletten mit modifizierter Wirkstofffreisetzung
Definition
Sind überzogenen oder nichtüberzogene Tabletten die mit speziellen HS oder durch
bestimmte Verfahren hergestellt werden, um die Freisetzungsgeschwindigkeit oder den Ort
der Freisetzung gezielt zu verändern)
32
F auch mit retardierter WS-Freigabe
F extrem rasche WS-Freigabe (Quellung bereits im Magen)
Compliance
verordnete Einzeldosis % der richtigen Einnahme
1x 90
2x 70
3x 60
4x 30
→ ungünstig, wenn Patient mehrmals täglich eine Tablette einnehmen muß
Halbwertzeit von WS:
= Zeitspanne, in der sich die WS-Konzentration (Blutspiegel) halbiert hat
- Infusion: WS-Konzentration wird konstant gehalten
- Halbwertszeit ist durch Substituenten steuerbar (chem. Weg, meist ungünstig: Wirkung
ändert sich)
- technologischer Weg:
• AS darf nur langsam abgegeben werden
• Voraussetzung ist, daß die Auflösungsgeschwindigkeit für die Resorption des WS
geschwindigkeitsbestimmend ist
Retardtabletten
- ein Teil (= Initialdosis) wird schon im Magen freigesetzt → bestimmter Blutspiegelwert
- Erhaltungsdosis → Blutspiegelwert soll konstant gehalten werden
- retardieren über chemischen Weg oder galenisch
- Abgabe des WS über maximal 7 Stunden möglich:
a) je tiefer der Darminhalt im Darm ist, um so eingedickter ist er und um so weniger AS ist
in Lösung → Resorption behindert
b) je tiefer, um so kleiner ist auch die zur Verfügung stehende Resorptionsfläche
∗ Gründe für die Retardierung
- Compliance
- Möglichkeit mehrere Dosen in einer Arzneiform zu verabreichen è man muß verhindern,
daß der WS auf einmal in Lösung geht
-
Retardform
Magen-Darm-Trakt
(Auflösung)
(Absorption)
Plasma Gewebe
Ausscheidung
AF-spezifisch
WS-spezifisch
1. Retardierung durch Überzug
Schichtdicke, Material → Kontrolle der WS-Diffusionsgeschwindigkeit
33
eingearbeitete lösliche Hilfsstoffe → bilden bei Wasserkontakt Poren, gelöster
WS kann austreten
Nachteil: der Überzug kann die Tablette so dick machen, daß es bis zu 7
Stunden dauert, bis sie in den Darm kommt (Pforte)
2. Matrix Retard
- Matrix = unlöslicher Kunststoff
- Matrix und AS werden gepreßt
- AS wird langsam herausgelöst → es bilden sich feine Kanäle für weiteres Herauslösen
3. Hydro-Kolloid-Matrix
- Hydro-Kolloide quellen sehr stark in Wasser → hohe Viskosität am Rand → verhindert,
daß Wasser rasch eindringt
- Peristaltik (Hüllüberzug) → äußere Schichten werden nach und nach abgetragen → auch
AS wird abgetragen (= AS-Freisetzung)
4. AS in hydrophiler Grundlage
- Fette werden erst allmählich verdaut → langsame AS-Freigabe
5. semipermeable Membran
- präzises Laser-Loch in Hülle ermöglicht Eindringen von Wasser → Innendruck steigt (→
AS tritt aus)
- Nachteil: führt beim Steckenbleiben zu einer zu hohen Konzentration, die zu
Schleimhautschädigungen führen kann (außer Handel!!!!)
Arzneistofflösung
Wasser
Tablettenarten
a) Manteltabletten
zwei WS in verschiedenen Grundlagen-Teilen
im Mantel: Initialdosis, sofortige Freisetzung
im Kern: Erhaltungsdosis, retardierende Hilfsstoffe
b) Schichttabletten
unterschiedliche Hilfsstoffe zur unterschiedlichen WS-Freigabe
34
c) Matrixtabletten
- unlösliches Polymer mit AS gepreßt
d) Tablette aus verschiedenartig überzogenen (→ retardierten) Granulaten
- verschiedenfarbige Anfärbung zur Produktionskontrolle
e)Tablette aus Matrix und Pellets mit aufgezogenem WS
- bei geringen WS-Konzentrationen/bei flüssigen WS
- bleibt Tablette längere Zeit im Magen (unerwünscht) è retadierte Pellets „entkommen“
besser
f) nach Ionenaustauscherprinzip
- in Kapsel
- bei Kodein
- Abgabe je nach Ionenkonzentration der Verdauungssäfte
H. Tabletten zur Anwendung in der Mundhöhle
Definition
Nichtüberzogene Tabletten, die so hergestellt werden, daß eine langsame Freisetzung und
lokale Wirkung des/der WS oder eine Freisetzung und Absorption des/der WS in einem
bestimmten Teil der Mundhöhle stattfindet
F WS teilweise geschluckt → wird im Magen-Darm-Trakt resorbiert
Einteilung:
- Sublingualtabletten (Resorption durch Mundschleimhaut → First-pass-Effekt wird
umgangen
- Buccaltabletten (bei AS-Abbau im Magen-Darm-Trakt (Herzinfarktmittel))
- gepreßte Lutschtabletten
- Mukoadhäsive Tabletten (verhindern schlucken der Tablette durch festkleben)
- Kautabletten
VII. Emulsionen
Besitzen keine eigene Monographie im DAB oder in der Ph Eur., sondern sind Bestandteil
verschiedener anderer Monographien:
• Zubereitungen für das Ohr (Auricularia)
• Zubereitungen für die Nase (Nasalia)
• Flüssige Zubereitungen zur Einnahme (Liquida peroralia)
• Parenteralia
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• Flüssige Zubereitungen zur kutanen Anwendung
• Halbfeste Zubereitungen zur kutanen Anwendung
• Zubereitungen in Druckbehältnissen
Definition
Emulsionen sind fein- bis grobdisperse Systeme aus zwei oder mehr flüssigen, nicht
mischbaren, üblicherweise wäßrigen und öligen Phasen, die mit Emulgatoren stabilisiert
werden. Enthalten einen oder mehrere Arzneistoffe.
Sie sind vor Gebrauch zu schütteln
☺ Mayonnaise ist eine Emulsion
Hilfsstoffe
• Viskositätserhöher (halten Zerteilungszustand aufrecht)
• Antioxidantien
• Konservierungsmittel
• Geschmackskorrigentien
• Süß- und Farbstoffe
Teilchengröße
beeinflußt maßgeblich die physikalische Stabilität einer Emulsion (je feiner die innere Phase
dispergiert, desto stabiler die Emulsion).
Teilchengrößendurchmesser sollte im Bereich von 1-10µm liegen. Handgefertigte Emulsionen
weisen einen Teilchendurchmesser von 30-100µm auf.
Emulsionstypen
man unterscheidet 2 Phasen: a) innere, offenen disperse Phase
b) äußere, geschlossene Phase ( Dispersionsmittel)
W/O
O/W/O W/O/W
O/W
Wasser
Öl
O/W (Öl-in-Wasser): Öl als innere und Wasser als äußere Phase
W/O (Wasser-in-Öl): Wasser als innere und Öl als äußere Phase
- Grundsätzlich steht Wasser für hydrophile Phasen und Öl für lipophile Phasen (muß also
kein Öl sein)
- Erscheinen durch unterschiedliche Brechungsindices weiß (undurchsichtig)
- Eine Emulsion ist gebrochen wenn sie eine nicht mehr rückgängig zu machende
Phasentrennung aufweist (Kohäsion > Adhäsion) → physikalisch instabil
Bsp. beim Erwärmen verschmelzen die Tröpfchen miteinander und können durch schütteln
nicht mehr getrennt werden
Herstellen einer Emulsion
getrennte Vorbereitung der lipophilen/hydrophilen Phase
Verteilung der Phasen ineinander (dispergieren) durch schütteln, rühren, etc. und
36
anschließendes Homogenisieren (gleiche Tröpfchengröße)
1. Kontinentale Methode
„Inversionsmethode“ / „Suspensionsmethode“
für O/W-Emulsionen
Der Emulgator wird in der inneren Phase dispergiert (≠ löslich), die mit der hydrophilen
äußeren Phase nach und nach versetzt wird
Vorteil: Emulgator wandert im vgl. zur englischen Methode schneller zur Grenzoberfläche
2. Englische Methode
„Lösungsmethode“
Der Emulgator wird nach der Bancroft Regel in der äußeren Phase (ist immer die, in der sich
der Emulgator besser löst) gelöst, in die die innere Phase dispergiert wird (schwierig)
3. Schweizerische Methode nach Münzel
für O/W Emulsionen
Aus dem Emulgator, der äußeren und der inneren Phase wird im Verhältnis 1:2:1,5 ein
Emulsionskern hergestellt, der unter abwechselnder Einarbeitung von Wasser- und Ölphase
zum Endprodukt verdünnt wird.
4. Phasenumkehr
Vertauschung von innerer und äußerer Phase
z.B.: unter dem Einfluß von Temperaturänderungen oder durch Zugabe eines Emulgators vom
entgegengesetzten Typ.
Ziel der Herstellung: Erreichen eines hohen Dispersitätsgrades.
Die disperse Phase muß so fein verteilt sein, daß sie in einem Zeitraum von 24h keine
Entmischungserscheinungen zeigt und für einen Zeitraum von etwa 6 Monaten kein Brechen
erfolgt.
Stabilitätsbeeinflussende Faktoren
1. Verhältnis zwischen innerer und äußerer Phase
§ monodispers (alle Tropfen gleich groß)
§ polydispers (Tropfen unterschiedlich groß)
2. Zerteilungsgrad der inneren Phase (Homogenisierung)
3. Viskosität der äußeren Phase
4. Zusatz von Emulgatoren (Stabilisation durch Filmbildung)
Flocculation
Die Teilchen einer Phase liegen traubenförmig aneinander, ohne ineinanderzufließen. Steigt
die leichtere Phase nach oben, lagern sich die Tröpfchen ohne Koaleszenz zusammenà
Durch Schütteln ist wieder eine Emulsion möglich
Koaleszenz
37
Die Tröpfchen fließen irreversibel zusammen, wodurch sich der Dispersionsgrad ändert.
A. Emulgatoren
Definition
amphiphile Verbindungen (lipophile und hydrophile Eigenschaften). Lagern sich als
Emulgatorfilm an den Grenzflächen zwischen den Phasen an und setzten die
Grenzflächenspannung herab (→ siehe Stoke´sches Gesetz Suspensionen).
Mit diesen Eigenschaften gehören die Emulgatoren in die Gruppe der grenzflächen aktiven
Substanzen → Tenside
1. ionogene Emulgatoren
(a) anionenaktive
Alkaliseifen Natriumpalmitat O/W
Erdalkaliseifen Calciumstearat W/O
Nachteil: reagieren alkalisch
(a) kationenaktive
quartäre Ammoniumverbindung Benzalkoniumchlorid O/W
→ Invertseifen (Kationenseifen,→ für emulgierende Wirkung ist das Kation verantwortlich und
nicht wie bei den Seifen das Anion)
Nachteile: - Eiweiß-denaturierende Eigenschaften
- reaktionsfreudig ( nicht inert), bakterizid
- geringe Reiningungskraft (Einsatz nur als Desinfektionsmittel)
F Wird in der Pharmazie nicht als Emulgator eingesetzt
(a) amphotere Verbindungen
Kasein
Phosphatide Lecithin O/W und W/O
sind am isoelektronischen Punkt (IEP) nach außen hin neutral
Beispiel: Lecithin ist als Zellmembranbestandteil physiologisch am verträglichsten. Weist
hydrophilen Teil mit Kation und Anion auf
38
2. Pseudoemulgatoren
erhöhen die Viskosität der äußeren Phase und halten so die innere in der äußeren Phase
dispergiert (Verhindern inhomogene Wirkstoffverteilung)
Beispiel: Gelatine, Traganth, Agar-Agar
(a) Nicht-ionogene Verbindungen
Fettalkohole Cetylstearyalkohol(Lanette O) W/O
Glycerolfettsäureester Glycerolmomostearat W/O
Sorbitanfettsäureester(SPAN) Sorbitanstearinsäureester W/O
Wollwachsalkohole W/O
Polyethylenglycol-sorbitan-fettsäureester Tween O/W
Beispiel: Fettalkohole: hier überwiegt die Lipophilie, da die OH-Gruppen am hydrophilen Teil
nicht so stark ausgebildet sind
3. Komplexemulgatoren
Emulgatorgemisch aus O/W-E. und einem öllöslichen Emulgator. Verhindern durch
Ausbildung eines stabilen Films das Brechen der Emulsion.
Beispiel: emulgierender Cetylstearylalkohol (Lanette N)
besteht aus Cetylstearylalkohol (Lanette O)→ W/O-E.
Cetylstearylschwefelsaurem Natrium (Lanette E)→ O/W-E.
- Werden für stabile O/W-Emulsionssalben benötigt
Die Einzelwirkung muß sich addieren oder potenzieren. Häufig wird die Wirkung aber durch
die Kombination mehrerer Emulgatoren abgeschwächt. →Tensidmischungen zur
Emulsionsstabilisation
HLB-Wert (Hydrophilic-Lipophilic-Balance)
Gibt das Verhältnis von lipophilen und hydrophilen Gruppen in einem Emulgator wieder. Diese
von Griffin entwickelte Berechnung galt ursprünglich nur für nicht ionische Tenside.
20 * (1- hydrophobe Masse/Gesamtmasse)
lipophil hydrophil
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0 5 10 15 20
W/O-Emulgatoren O/W-Emulgatoren
NetzmittelAntischaum. Lösungsvermittler
waschakt. Sub.
Nachweis für O/W- oder W/O-Emulsionen
• Anfärben
Lösung eines hydrophilen Farbstoffes in hydrophilem Lösungsmittel (bzw. lipophiler
Farbstoff in lipophilem Lösungsmittel)
Anfärben eines Emulsionstropfens
• Leitfähigkeitsmessung
W als äußere Phase ergibt höhere Leitfähigkeit als W in innerer Phase
• Verdünnungsmethode
W/O ist mit Öl verdünnbar, ohne daß die Emulsion bricht
O/W ist mit Wasser verdünnbar, ohne daß die Emulsion bricht
Syndets
- grenzflächenaktive synthetische Detergenzien, die als Waschmittel eingesetzt werden.
Zunehmende Hautverträglichkeit, da der Säuremantel der Haut nicht zerstört wird.
- Werden in Suppositorien zur Resorptionsverbesserung eingesetzt
- Nachteil: trocknen die Haut aus, da der Fettfilm entfernt wird→ Notwendigkeit von
Austrocknungsminderern und Rückfettern
- bei längerer Anwendung irreparable Schleimhautschäden
→ Fettalkoholsulfate, Fettalkoholethersulfate, amphotere Tenside
Seifen
- Ekzem bei Hausfrauen durch Waschmittelkontakt (Austrocknen der Haut)
→ Alkaliseifen schlechter verträglich
- Film aus Hautfett wird durch Alkalisalze entfernt
→ Hornhaut quillt auf
→ wird empfindlicher
→ Bakterien finden gutes Milieu
- pH zwischen 5 und 7 günstig
Austrocknungsminderer
- Fettsäurepartialglyceride
- höhere Fettalkohole (Stearylalkohol etc.)
- Fettsäurealkylolamide
- dürfen prozentual nicht in solchen Seifen überwiegen, da Waschwirkung ja erwünscht ist
- Austrocknungseffekt kann nicht ganz vermieden werden
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VIII. Lösungen
Besitzen keine eigene Monographie in der Ph. Eur.1997, sondern sind Bestandteil von vielen
anderen Monographien
• Ocularia
• Auricularia
• Nasalia
• Inhalanda
• Zubereitungen in Druckbehältnissen
• Flüssige Zubereitungen zur Einnahme
• Flüssige Zubereitungen zur kutanen Anwendung
• Parenteralia
• (Weiterverarbeitung zu halbfesten/festen Darreichungsformen)
Definition
Lösungen sind molekular- bis micellardisperse Flüssigkeiten, die einen oder mehrere
Arzneistoffe enthalten.
Lösungsmittel Hilfsstoffe
− Wasser − Lösungsvermittler
− fette Öle − Stabilisatoren
− flüssige Wachse − Geschmackskorrigentien
− Macrogole − Konservierungsmittel
− Alkohole − viskositätserhöhende Stoffe
− organ. Lösungsmittel − Süßstoffe
− Farbstoffe
Herstellungsverfahren
a) kristallwasserfreie und trockene Ausgangsstoffe werden unter Beachtung der Löslichkeit in
das Lösungsmittel eingerührt (umgekehrte Handhabung führt zu Klumpenbildung).
b) bei Lösungsmittelmischungen werden die schwer löslichen Bestandteile im geeigneten LM
gelöst, bevor man die anderen LM dazu mischt.
F zerkleinern schwer löslicher Stoffe, rühren, erwärmen, abkühlen, etc. erhöht die
Lösungsgeschwindigkeit
Ziel der Herstellung
Klare, von Schwebstoffen und Verunreinigungen freie Lösung, durch Dekantieren, Filtrieren,
Zentrifugieren
• Vorteile - rascher Wirkungseintritt, AS liegt direkt zur Resporption vor → hohe
Resorptionsquote
- leicht einnehmbar (wichtig in Paediatrie)
- individuelle Dosierung möglich
- Einsatz bei Schluckbeschwerden
- Geschmacksverbesserung leicht möglich
• Nachteile - Wasser als Lösungsmittel schränkt die mikrobielle Haltbarkeit ein
- falsche Dosierung
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Unterscheidung
echte Lösung - Stoff molekular verteilt
- Teilchendurchmesser 10-3
nm (bezieht sich auf runde Teilchen)
- bis zu 10³ Atome pro Teilchen
kolloidale Lösungen - nicht kugelförmig
- Teilchendurchmesser 1 bis 1000 nm
- 103
bis 109
Atome pro Molekül (> 109
bei Suspensionen,
- erscheinen trübe (Faraday-Tyndall-Effekt)
- z.B. wässrige Proteinlösungen
Physikalische Grundlagen
§ Lösevermögen ist abhängig von den Bindungen zwischen
a) den LM- Molekülen
b) LM-Molekülen und dem zu lösendenStoff
c) den Stoffteilchen
§ Löslichkeit ist
a) temperaturabhängig (meist proportional)
b) sehr selten druckabhängig
c) wird angegeben in g/100g LM
§ Zusatz von Hilfsstoffen (Lösungsvermittler)
F Ähnliches wird in ähnlichem gelöst (simila similibus solvuntur)
IX. Suspensionen
Besitzen keine eigene Monographie im Ph.Eur.1997, sondern sind Bestandteil von vielen
anderen Monographien
• Parenteralia (Injektionen)
• Auricularia (Ohrentropfen))
• Nasalia (Nasentropfen/sprays)
• Ocularia (Augentropfen)
• Zubereitungen in Druckbehältnissen
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• Inhalanda
• Flüssige Zubereitungen zur Einnahme (Saft)
• Flüssige Zubereitungen zur kutanen Anwendung (Schüttelmixtur, Lotion)
Definition
Disperse Systeme, deren disperse Phase aus festen Partikeln (Feststoffanteil 0,5-40%) mit
einer Teilchengröße von > 1µm -max. 100µm besteht und deren kontinuierliche
(geschlossene) Phase ein flüssiges Dispersionsmittel ist.
☺ Ketchup ist eine Suspension
Hilfsstoffe
- Peptisatoren, Tenside (Verbessern die Aufschüttelbarkeit)
- Suspensionsstabilisatoren (makromolekulare Quellstoffe)
- Konservierungsmittel
- Geschmackskorrigentien
- Süß- und Farbstoffe
Herstellung von Suspensionen
1. Feststoff durch zerkleinern, sieben, klassieren auf die richtige Partikelgröße bringen.
2. mit dem Dispersionsmittel (incl. Quellstoffe) anreiben → Naßvermahlung
3. diese Stammsuspension mit der flüssigen Trägerphase bis zum Endprodukt aufstocken
Vorteile gegenüber festen Arzneiformen
- leicht Einnahme bei Schluckbeschwerden
- Einsatz in der Paediatrie
- individuell dosierbar (aber Fehldosierung leicht möglich)
- Teilchengröße gut bestimmbar; kleinere Teilchen lösen sich schneller
Anforderungen an Suspensionen
1. Langsame Sedimentation von Reststoffpartikeln (Dichte der inneren Phase > Dichte äußere
Phase) → Vermeidung von Fehldosierungen
2. Leichte Aufschüttelbarkeit → Vermeidung von Fehldosierungen
3. AS muß während der Entnahme gleichmäßig verteilt sein
4. Konsistenz möglichst dünnflüssig, damit leichte Gießbarkeit gegeben ist (wenn nicht mehr
gießfähig, dann ist es eine Paste)
Physikalische Stabilität: Stoke’sches Gesetz
ρ1
- ρ2
) g
9 η
v =
v = Sedimentationsgeschwindigkeit
r = Tropfenradius
g = Erdbeschleunigung
ρ1 = Dichte des Dispersionsmittels
ρ2
= Dichte des Tropfens
43
η = Viskosität
Galenische Maßnahmen zur Beeinflussung der Sedimentationsgeschwindigkeit
1. Verkleinerung der Teilchengröße: r ∼ v
- grobe Suspension (Durchmesser ca. 1 mm) → v = 1,08 m/s bei größeren Teilchen kann
Depotwirkung auftreten)
- übliche Suspension (Durchmesser ca. 10 µm) → v = 108 µm/s = 390 mm/h
- mikronisiertes Material (Durchmesser ca. 1 µm) → v = 1,08 µm/s = 3,9 mm/h (extrem fein
vermahlen)
- Je kleiner die Teilchen, desto kleiner die Sedimentationsgeschwindigkeit → Teilchengröße
möglichst klein halten.
- Kleine Teilchen gehen bei erhöhter Temperatur in Lösung und kristallisieren beim
Abkühlen an größeren Teilchen wieder aus.
- Je kleiner die Teilchen desto größer ist die Grenzflächenergie und desto größer das
Bestreben der Teilchen sich wieder zu größeren Teilchen zusammenzulagern.
Emulgatoren erniedrigen die Grenzflächenspannung ( siehe Emulsionen)
- Ist eine Depotwirkung erwünscht, sollte der Durchmesser bei 70 µm liegen
2. Erhöhung der Dichte des Dispersionsmittels
- verkleinert die Dichtedifferenz und damit auch die Sinkgeschwindigkeit (sind direkt
proportional)
- statt reinem Wasser (Dichte etwa 1; Dichte der festenTeilchen zw.2-3) verwendet man
Stoffe mit höheren Dichte. z.B.: Glycerol, Sorbitol, verdünnter Zuckersirup (Achtung
Diabetiker !)
3. Erhöhung der Viskosität des Dispersionsmittels
- verkleinert Sedimentationsgeschwindigkeit, da umgekehrte proportional
- Makromolekulare Quellstoffe (Gelbildner, Peptide) verhindern als
Suspensionsstabilisatoren die Sedimentation
- Ausbildung eines Gelgerüsts (zur Dosierung zu viskos)
- starkes Schütteln zerstört das Gelgerüst (Dosierung möglich)
- maximale Viskositäten zw. 100-300 mPa*s (höhere Viskositäten erschweren die
Aufschüttelbarkeit)
Primärteilchen (kolloidal) Agglomeration (bei höherer Konzentration)
schüttelnáâruhen
Gerüststruktur (langsame Sedimentation)
anorganische Gelbildner Bentonit
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Aerosil
organ. anionische Gelbildner Natriumcarboxymethylcellulose
Natriumalginat
organ. nichtionische Gelbildner Methylcellulose
Hydroxyethylcellulose
Guar-Gummi
F Kenntlich machen, wenn (k)ein Gelbildner zugesetzt wurde
Verbesserung der Aufschüttelbarkeit (Verhindern der Agglomeratbildung)
• Tenside
setzen die Oberflächenspannung der Suspensionspartikel (schwerlöslich, lipophil) herab →
benetzen (Ausbildung einer Solvathülle)
lagern sich um Feststoffpartikel herum an → verhindern Caking (Kuchenbildung,
Zusammenkleben)
• Peptisatoren
lagern sich an die Feststoffpartikel-Oberfläche an → gleichnamige Aufladung (stoßen sich
ab)
schwierige Methode, da genaue Dosierung notwendig ist
F Da die Probleme bei der Herstellung und der physikalischen Stabilität disperser Formen
wesentlich größer sind als bei der Herstellung von Lösungen, beschränkt man die
Herstellung von Suspensionen auf die Fälle bei denen eine Lösung auf Grund zu geringer
Löslichkeit, schlechten Geschmacks oder zu geringer chem. Stabilität nicht möglich ist.
Mikrobielle Stabilität
wäßrige Lösungen sind ein günstiges Milieu für Mikroorganismen (sind nicht frei von
Mikroorganismen)
Sterilisation durch Hitze nur beschränkt möglich ( s. Verkleinerung der Teilchengröße), ist
problematisch (s.o.) → bei Anbruch schnelles Verderben
Konservierungsmittel
- mindestens bakteriostatisch (bis bakterizid)
- unterschiedliche Wirkungsspektren
- Toxizität
- Kompatibilität
• Anforderungen an Konservierungsmittel
- müssen schnell wirken
- physiologische Verträglichkeit
- breites Wirkungsspektrum
- über geforderten Zeitraum wirksam
• Beispiele (peroraler Anwendung)
- Benzoate
- Sorbinsäure
- Benzoesäureester (PHB-Ester)
- Ethanol
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X. Wasser
- mengenmäßig wichtigster Hilfsstoff
- Qualitätsanforderungen den einzelnen Verwendungszwecken angepaßt
- besonders hohe Anforderungen bei Wasser für pharmazeutische Zwecke
- wichtig ist v.a. die Keinmzahl ( KBE/ml, d.h. Kolonie-bildende Einheiten pro ml)
A. Aqua purificata
- gereinigtes Wasser (aqua demineralisata)
- „Wasser“ im DAB ist immer Aqua purificata
- klare, farblose Flüssigkeit ohne Geruch und Geschmack. Frei von gelösten und ungelösten
Bestandteilen
F darf zur Herstellung von Injektions-Infusionslösung und Augentropfen nicht verwendet
werden
Verwendung
zur Herstellung von Lösungen, Mischungen und feinen/groben dispersen Systemen zur
peroralen und äußerlichen Anwendung an Ohr, Nase, Mund- und Rachenraum , sowie im
Genitalbereich (wenn keine Sterilität gefordert ist)
Herstellung
Wird durch Destillation unter Verwendung von Inonenaustauschern oder nach anderen
geeigneten Methoden (Umkehrosmose) aus Trinkwasser hergestellt.
Rezepturmäßige Herstellung
In der Rezeptur bzw. Defektur muß A.p. entkeimt werden, da
a) der Keimgehalt durch die Entfernung aller ionogener Bestandteile höher ist als im
Leitungswasser
b) der Keimgehalt für manche AM beschränkt ist.
Dazu kocht man das Wasser mindestens 5 Minuten unter Sieden aus oder filtriert es durch
einen bakterien-zurückhaltenden Filter.
FMaximale Lagerungszeit dieses sterilisierten (keimzahlverminderten) Wassers darf in
geeigneten Gefäßen nur 24 Stunden betragen.
B. Aqua ad injectabilia
Ist zur Herstellung von parenteraler und ophtalmischer Arznei-Darreichungsforemn
vorgeschrieben (aqua purificata darf dafür nicht verwendet werden)
Klare, farblose Flüssigkeit ohne Geruch und Geschmack, die frei von gelösten und ungelösten
Bestandteilen ist. Muß steril und pyrogenfrei frei sein → Destillation erforderlich (Aqua
purificata kann destilliert werden)
Herstellung
Destillation von einwandfreiem Trinkwasser oder gereinigtem Wasser. Die mit Wasser in
Berührung kommenden Teile der Apparatur bestehen aus Neutralglas, Quarz oder einem
geeigneten Metall und dürfen kein Überspritzen von Flüssigkeitstropfen oder
Verunreinigungen erlauben (da Wasser sonst nicht pyrogenfrei). Das erste Destillat wird
verworfen und die weiteren Destillate werden je nach Verwendungszweck weiterverarbeitet.
1. Wasser für Injektionszwecke in Großgebinden
Dient zur Herstellung von Arzneimitteln zur parenteralen Anwendung
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Das so erhaltene Wasser wird nicht auf Sterilität geprüft, sondern sofort zum Endprodukt
weiterverarbeitet. Erst hier erfolgt eine Sterilisation.
Bulkware
2. sterilisiertes Wasser für Injektionszwecke
Dient zum Verdünnen, Dispergieren oder Lösen von AM (z.B. Trockenampullen) zur
parenteralen Anwendung unmittelbar vor Gebrauch.
Frei von Schwebeteilchen und darf bei Mengen über 15 ml keine Pyrogene enthalten
Das Destillat wird in keimdicht verschlossenen Gefäßen aus Glas (Ampullen) oder in einem
anderen geeigneten Material aufgefangen, verschlossen und durch Hitze sterilisiert. Die
Behältnisse müssen eine ausreichende Menge Wasser enthalten, um das Nennvolumen
entnehmen zu können
FEine Prüfung auf Sterilität ist erforderlich
XI. Dermale Arzneiformen
- Sonderstellung unter den Pharmazeutika
- nutzen die Schwachstellen der Schutzfunktion unter Berücksichtigung von Anotomie,
Physiologie und Pathophysiologie der Haut aus
Pharmazeutische Zubereitungen zur dermalen Anwendung
Lösungen Salben
Suspensionen Pasten
Emulsionen Puder
Schäume transdermale Pflaster
Gele Aerosole
Cremes
Beispiele
- flüssige Zubereitungen dienen zur lokalen Anwendung auf Haut, Kopfhaut und Nägeln
- halbfeste Zubereitungen haben lokale oder systemische Wirkung (s. nächstes Kapitel)
- transdermale Pflaster sind dazu bestimmt, auf der unverletzten Haut eingesetzt zu werden,
um den Wirkstoff über einen längeren Zeitraum an den Blutkreislauf abzugeben. (Bsp.:
Nikotinpflaster)
A. Die Haut
- macht bei einem Erwachsenen 20% seines Gewichtes aus
- körperbedeckendes Organ (ca 1,6m² Oberfläche)
- Aufgaben: Schutz- und Barrierefunktion, Wärmergulation, Sinneswahrnehmung,
Wasserabgabe (20-25 %), Homöostase
Fbei der Therapie spielt der Status der Haut eine große Rolle
Aufbau der Haut
47
1. Epidermis (= Oberhaut) aus verschiedenen Schichten aufgebaut
Hornschicht (Stratum corneum; bis 0,5 mm)
Keimschicht (Stratum germinativum)
Basalschicht (Stratum basale)
Stachelzellenschicht (Stratum spinosum)
Körnerschicht (Stratum granulosum)
Glanzschicht (Stratum lucidum)
• Eigenschaften
- Keine Blutgefäße oder Nervenfasern
- von dünnem Oberflächenfilm bedeckt
- stellt als dünnste Hautschicht eigentliche Grenzfläche zur Umwelt da
- undurchlässige Schicht
- besitzt hauptsächlich Barrierefunktion
a) Regulation der Wasserabgabe nach außen
b) verhindert Eindringen von Fremdsubstanzen
- Verhornung ( innerhalb von 28 Tagen wandert die untere Epidermisschicht nach außen)
Abstoßung
- unterschiedliche Dicke (Augenlid sehr dünn; Fußsohle dicker)
F WS muß nacheinander hydro-, lipo- und wieder hydrophile Schichten passieren
2. Dermis (Cutis, Lederhaut, Corium)
- mit 3-5 mm dickste Schicht
- von feinsten Blutgefäßen durchzogen (gute Durchblutung) Entscheidend für die Pharmazie
(reichen bis an die Epidermis)
- besteht aus festen Collagen-Faserbündeln
- dient der Sinneswahrnehmung (wärme, Kälte, Schmerz)
- Blutgefäße regulieren Turgor und Temperatur
- enthält die für die Allergisierung wichtigen Mastzellen
F Stoffe, die die Barrierezone durchdringen können hier von Blutgefäßen aufgenommen
werden (Systemische und lokale Wirkung möglich)
3. Subcutis (Unterhaut, Hypodermis)
- besteht aus lockeres Bindegewebe und Fettzellen in mehr oder weniger großer Zahl
- dient zur Wärmeisolation, als mechanisches Polster und zur Speicherung von Nährstoffen
und Wasser
• Hautkonstitutionstyp
Ist angeboren oder erworben und hat große Bedeutung bei kranker und gesunder Haut
Sebostatiker - fett/wasserarme Haut (trocken)
- schlechte Durchblutung
- kaum Talg/Schweißproduktion
- neigt zur Schuppenbildung
- wird leicht rissig
intermediärer Typ - normaler Fett- und Wassergehalt
Seborrhoiker - besitzt zu hohen Fett- und Wassergehalt
- gute Durchblutung
- große Schweißproduktion
Status
48
a) akutes Stadium (z.B. Sonnenbrand)
b) subakutes Stadium
c) subchronisches Stadium
d) chronisches Stadium
Es können einzelne Stadien übersprungen werden oder auch alle Hautschichten befallen
werden.
Beispiele - Bei starker Verhornung soll nur obere Schicht erweicht werden → keratolytische
Wirkung
- Bei Akne ist die Wirkung nur in den unteren Schichten (Dermis) erwünscht
Wirkung der Salbe ist abhängig von
− Wirkstoff
− Salbengrundlage } stehen in Wechselwirkung
− Zustand der Haut
Behandlung von Hauterkrankungen
- akut → wäßrige Behandlungssysteme
- chronisch → lipophile Systeme
Lipoid-Wasser-Verteilungskoeffizient
- lipophiler AS in hydrophile Grundlage
- hydrophiler AS in lipophile Grundlage
- zur Resorption muß AS jedoch hydrophile und lipophile Eigenschaften haben
XII. Halbfeste Zubereitungen zur kutanen Anwendung (Unguenta)
Definition
Halbfeste Zubereitungen zur kutanen Anwendung bestehen aus einer einfachen oder
zusammengesetzten Grundlage, in der in der Regel ein oder mehrere Wirkstoffe gelöst oder
dispergiert sind. Je nach Zusammensetzung kann die Grundlage (sowie die Teilchengröße)
die Wirkung der Zubereitung und die Wirkstofffreigabe beinflussen.
Die Grundlagen können aus natürlichen oder synthetischen Substanzen bestehen. Sie könen
Ein- oder Mehrphasensysteme sein. Je nach Art der Grundlage kann die Zubereitung
hydrophil oder hydrophob sein.
Hilfsstoffe
- Konservierungsmittel
- Antioxidantien
- Stabilisatoren
- Emulgatoren
- Verdickungsmittel
Verwendungszweck
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Die halbfesten Zubereitungen sind zur Anwendung auf der Haut und einigen Schleimhäuten
(dermal, an Auge, Nase, in Rachenraum, Rektum und Vagina) bestimmt. Sie haben eine
lokale Wirkung (erweichende und schützende Wirkung) und/oder systemische Wirkung
(bringen den WS percutan zur Resorption)
F Die Salbengrundlage hat eine Eigenwirkung (auf Erkrankungsstadium und Hauttyp achten)
a) kann selbst schon ein Dermatikum sein
b) kühlt, trocknet die Haut aus, staut Wärme und Feuchtigkeit
M Salben zur Anwendung auf großen offenen Wunden sollten steril sein
(s. dermale Arzneiformen)
Beschriftung:
- Angabe des Konservierungsmittel
- Angaben über die Sterilität
Behältnisse:
flexible Metalltuben, Kruken, Spender, mit geeigneten Applikatoren
Die halbfesten Zubereitungen zur kutanen Anwendung werden unterschieden in:
Salben
Cremes
Gele
Pasten
A. Salben
Definition Ph.Eur.1997
Eine Salbe besteht aus einer einheitlichen Grundlage, in der feste oder flüssige Substanzen
gelöst und dispergiert sein können.
Herstellung
Ausgangsstoffe werden auf eine gemeinsame Temperatur erwärmt, so daß auch die festen
Ausgangsstoffe vollständig schmelzen. Diese Schmelze wird gemischt und bis zum Erkalten
gerührt.
Ø wichtig für Homogenität ist das Abstreifen der Salbe an den Randzonen (hier kommt es zur
Auskristallisation von festen Ausgangsstoffen à Endprodukt wird inhomogen (krisselig)
(a) Hydrophobe Salben
Definition: hydrophobe (lipophile) Salben können nur kleine Mengen Wasser aufnehmen.
Typische Bestandteile
Carbogele Plastibase - streichbares, vaselineähnliches Produkt
- Paraffin + 5% Polyethylen
- geringe Konsistenzänderunmg zw. -15°C und
60°C
Paraffin - gesättigter, flüssiger Kohlenwasserstoff
50
- dient zur Konsistenzerweichung
Hartparaffin - Konsistenzerhöhung
- gesättigter, fester Kohlenwasserstoff
- muß nicht konserviert werden
Vaseline - Gemisch aus festen und flüssigen
Kohlenwasserstoffen
- praktisch unbegrenzt haltbar
Lipide pflanzliche Öle
(gehärt.Erdnußöl)
- überwiegend ungesättigte Triglyceride
- flüssig und instabil (werden ranzig)
tierische Fette - Triglyceride
- ungesättigter Charakter kleiner als bei pflanz.
Ölen
Schweineschmalz - tierische Fett→ leicht ranzig
- kaum Einsatz in der Industrie
synthetische Glyceride - mittelkettige Triglyceride
- werden nicht so schnell ranzig
Wachse - Veresterungsprodukt eines höheren Alkohols und
einer höheren Fettsäure
- hohe Viskosität → Viskositätserhöher (nicht
alleinige Grundlage)
Wollwachs - kein reines Wachs, da es freie Alkohole enthält
- enthält Cholesterol (emulgierende Funktionen)
- kann zu Allergien führen (kein Einsatz in der
Industrie)
Polyalkylsiloxane
Eigenschaften
- Okklusionseffekt
- Deckt die Haut ab → undurchlässig für Wasser und Luft → Wärme- und Feuchtigkeitsstau
→ Quellung der Hornschicht → AS können leichter einwirken (bessere WS-Diffusion)
(b) Wasseraufnehmende Salben
Definition
Diese Salben können größere Mengen Wasser unter Emulsionsbildung aufnehmen
(Adsorptionsgrundlagen). Ihre Grundlagen sind diejenigen der hydrophoben Salben, in welche
W/O Emulgatoren (Wollwachs, Wollwachsalkohole, Sorbitanester, Monoglyceride,
Fettalkohole) eingearbeitet werden.
M enthalten kein Wasser, können aber Wasser unter Bildung einer Creme aufnehmen.
Wollwachsalkoholsalbe
DAB 10
Wollwachsalkohol ..................................................................................0,5 Teile
Cetylstearylalkohol..................................................................................6,0 Teile
weißes Vaselin......................................................................................93,5 Teile
Hydrophile Salbe
DAB 10
emulgierender Cetylstearylalkohol...........................................................30 Teile
dickflüssiges Paraffin...............................................................................35 Teile
weißes Vaselin.........................................................................................35 Teile
F Wollwachsalkoholsalbe und hydrophile Salbe nicht im Ph. Eur. beschrieben
(c) Hydrophile Salben
51
Definition
Hydrophile Salben sind Zubereitungen, deren Grundlagen mit Wasser mischbar sind (Aerosil,
Bentonit, Stärke, Cellulosederivate, Polyethylenglycole). Diese Salbengrundlagen bestehen
üblicherweise aus einem Gemisch von flüssigen und festen Macrogolen (Polyethylenglycol).
Sie können Wasser in geeigneter Menge enthalten.
Eigenschaften
- dringen nicht in die obere Hautschicht ein
- verschlechterte AS-Freigabe durch starke Hydrophilie
- kaum allergische Reaktionen
- entziehen der Haut Wasser (bei Wundsekret erwünscht)
- werden wegen guter Wasserlöslichkeit oft bei behaarten Hautflächen eingesetzt
- besteht nicht aus 2 Phasen → Wasser löst sich gut in der Grundlage
F Falls bei einer Herstellungsvorschrift nichts angegeben, immer Wollwachsalkoholsalbe
verwenden
F Arzneistoffhaltige Salben bestehen aus einer Salbengrundlage und einem oder mehreren
wirksamen Bestandteilen, die darin gelöst, emulgiert oder suspensiert sind.
F Salben sind meist plastische Gele, da sie neben Flüssigkeit auch Gerüstbildner enthalten
B. Cremes
Definition Ph.Eur.1997
Cremes sind mehrphasige Zubereitungen, die aus einer lipophilen und einer wässrigen Phase
bestehen
Herstellung
Herstellen einer Schmelze der wasseraufnhemenden Salbe
Erwärmen der wässrigen Phase auf die gleiche Temperatur und emulgieren beider Phasen
Kaltrühren der Emulsion bis zur halbfesten Creme
M Abstreifen an kälteren Randzonen wesentlich für Homogenität (fehlen von
Emulgatorbestandteilen → physikal. Instabilität)
Aufnahmefähigkeit für Wasser ausgedrückt in der Wasserzahl (g Wasser/100g)
- Wassergehalt ist relativ festgelegt
- Bestimmung des Wassergehaltes durch azeotrope Destillation oder Seesandmethode
- bestehen aus wasseraufnehmendern Salben (d.h. emulgatorhaltige Salben) und Wasser
- meist keine echten Emulsionen (Verteilungsvielfalt der Phasen, die i.d.R. nicht alle flüssig)
- keine echten Grenzflächen zwischen den Phasen
(a) Hydrophobe Cremes
Definition
Bei hydrophoben Cremes ist die äußere Phase lipophil. Sie enthalten Emulgatoren vom W/O-
Typ, wie z.B.: Wollwachs, Sorbitanester Monoglyceride
Eigenschaften
52
- keine eindeutige Phasendifferenzierung
- gutes Haftvermögen und damit leichte Verteilung
- Hautatmung wird kaum beeinflußt
- nicht mit Wasser abwaschbar, da äußere Phase lipophil
Wasserhaltige Wollwachsalkoholsalbe
DAB 10
Wollwachsalkoholsalbe ..........................................................................1Teil
Wasser ..................................................................................................1Teil
Lanolin
DAB 10
dickflüssiges Paraffin .........................................................................15 Teile
Wasser ..............................................................................................20 Teile
Wollwachs..........................................................................................65 Teile
Kühlsalbe
DAB 10
gelbes Wachs.......................................................................................7 Teile
Cetylpalmitat.........................................................................................8 Teile
Erdnußöl.............................................................................................60 Teile
Wasser...............................................................................................25 Teile
Besonderheiten der Kühlsalbe
enthält keinen W/O Emulgator( Emulsion ohne Emulgator)
das Wasser wird in der hydrophoben Creme nur durch die Viskosität gehalten.
Beim Auftragen auf die Haut bricht die Emulsion und Wasser wird frei → Kühleffekt
(b) Amphiphile Cremes
Definition
Amphiphile Cremes sind überfettete O/W-Cremes mit einem hohen Anteil an Emulgatoren. Sie
stellen ein bikohärentes Mischsystem aus zusammenhängender Wasser und Fettphase da.
Die eine Zwischenstellung einnehmenden Cremes verhalten sich eher wie eine W/O Creme,
können aber mit Wasser verdünnt und abgewaschen werden. Bsp.: Basiscreme
Öl
Wasser
(c) Hydrophile Cremes
Defintion
In hydrophilen Cremes ist die äußere Phase die wäßrige Phase. Die Zubereitungen enthalten
O/W-Emulgatoren wie Natriumseifen,Triethanolaminseifen, sulfatierte Fettalkohole,
Polysorbate, die wenn nötig in einer Mischung mit W/O- Emulgatoren auftreten
(Komplexemulgatoren)
Eigenschaften
- können mit Wasser abgewaschen werden
- zeigen keine Behinderung der Hautatmung
53
- keine Austrocknung der Haut
- Konservierungsmittel nötig
- Nachteile:
- kationische AS können festgehalten werden
- kationische AS können Emulgator inaktivieren
Wasserhaltige hydrophile Salbe
DAB 10
hydrophile Salbe...................................................................................30 Teile
Wasser.................................................................................................70 Teile
C. Gele
Definition Ph.Eur.1997
Gele bestehen aus gelierten Flüssigkeiten. Die Gele werden mit Hilfe geeigneter Quellmittel
hergestellt.
Herstellung
a) Gelbildner auf die flüssige Trägerphase streuen, in dieser Phase dispergieren und
homogenisieren
b) Gelbildner in einem Nichtlösungsmittel suspensieren, die flüssige Trägerphase hinzufügen
und die Quellung sowie die Homogenisierung einleiten
Eigenschaften
Gele setzen sich aus einer äußeren flüssigen und einer inneren festen, gerüstbildenden Phase
zusammen, die beide kohärent sind → bikohärentes System
(vgl. vollgesaugter Schwamm) Dieses System durchzieht die Flüssigkeit, ist elastisch und wird
bei Scherung flüssig.
Aufgaben des Feststoffs
- Ausbildung eines Gelgerüsts
- Bildung möglichst langer,dünner, verzweigter Fäden → Methylcellulose
- muß sich solvatisieren
- bildet Nebenvalenzen (Wasserstoffbrücken) aus
F je höher die Konzentration des Gelbildners ist, um so fester wird das Gel
F physikalisch sehr stabil → durch Zentrifugieren nicht in zwei Phasen trennbar (flüssige
Phase wird mechanisch festgehalten)
F flüssige Phase flüchtig (Wasser verdunstet) → Trockengele (Xerogele)
F keine Fettflecken
(a) Oleogele (hydrophobe Gele)
Grundlage aus
a) flüssigem Paraffin mit Zusatz von Polyethylen (Kunstvaselin,klebrig)
b) fetten Ölen mit Zusatz von kolloidalem Siliciumdioxid oder Al- oder Zn-Seifen
Wobei die Zusätze als Gelbildner fungieren.
F nur in der Kosmetikindustrie von Bedeutung (keine Beschreibung im DAB)
(b) Hydrogele (hydrophile Gele)
Definition
54
Zubereitungen, deren Grundlage üblicherweise aus Wasser, Glycerol oder Propylenglycol
bestehen, die mit geeigneten Quellstoffen wie Traganth, Stärke, Cellulosederivate,
Carboxyvinylpolymere, Magnesium-Aluminium-Silikate, geliert werden.
Eigenschaften
- leichte Abgabe von AS (Propylenglycol erleichtert)
- Kühlwirkung (Brandwunden/Sportverletzungen/Rheuma)
- Gefahr der Austrocknung (Zusatz von hygroskopischen Feuchthaltemitteln wie Glycerol,
Sorbitol, Ethylenglycol)
- mikrobiell instabil (müssen konserviert werden)
- Gelgerüst schrumpft bei längerem Lagern (Synärese) durch Wärme reversibel
- fett, wachs-, kohlenwasserstofffrei
- wegen wässriger Trägerphase mit Wasser misch- und abwaschbar
• Gelbildner
anorganisch Bentonit natürliches,, kolloidales, wasserhaltiges
Aluminiumsilikat SiO -Al(OH)-SiO
fungieren wg. Alkali- und Erdalkaliionen als
Kationentauscher (werden gegen kationischen WS
ausgetauscht)
quillt in 80-90°C warmen Wasser bis um das 12fache
unlöslich
Thixotropie (Gel-Sol-Gel-Umwandlung)
kein klares Gel
Aerosil hochdisperses SiO2
anionisch
bildet in un/polaren Medien thixotrope Gele
quillt nicht
kann auch mit organ. LM Gele bilden
Aufnahme von bis zu 40% Wasser ohne das aussehen
eines trockenen Pulvers zu verlieren
bildet mit Glycerol glasklare Gele
organ., nicht
ionisch
Cellulosederivate Cellulose selbst bildet im Ggs. zu den Derivaten keine
Gele (keine Wasserstoffbrücken)
in kaltem Wasser, Ethanol (bis 40%) koloidal löslich
lange Celluloseketten höhere Viskosität
quillt nicht im heißen Wasser
bei 60°C Ausfällung und Dehydratisierung (reversibel,,
thermoreversible Koagulation)
in der Kälte bilden sich klarste Gele
organ., ionisch Natriumcarboxy-
metylcellulose
quillt in Wasser unter Gelbildung
auch bei höheren Temperaturen Gelbildung (bis etwa
100°C)
Na-alginat langsames auflösen in Wasser zu einer viskosen
Lösung
sonstige Traganth Polysaccarid-Gemisch
nur bei pH 4-6,5 stabil
Hydrogelbildner (Anteil 5%)
55
mildes Laxans, Mucilaginosum
Gummi-Arabicum Akaziengummi
bildet kolloide Lösung
Agar-Agar jap. Fischleim
quillt in kaltem Wasser (in heißem löslich)
bildet thermoreversible Nebenvalenzen
Guar-Gummi aus Guarbohne
starke Quellbarkeit
höchste Viskosität in neutraler Lösung
Nachteil: natürlichen Produkte zeigen stärkere mikrobielle Belastung als Synthetische
Produkte → geringe Verwendung
Polyacrylsäure bildet mit Alkalien und Aminen viskose Gele (nicht im sauren)
Verwendung als Polyacrylat (Salz)
transparentes Gel
Kühlwirkung→ Einsatz bei Sportgelen
hinterläßt keinen Rückstand auf der Haut
• Viskositätsfaktoren
− Gelbildner
− Konzentration des Gelbildners (je höher die Konzentration, um so fester das Gel)
− pH-Wert ∼ Viskosität (am besten im neutral-alkalischen)
− Elektrolytzustand (viele Elektrolyte = geringe Viskosität)
− mikrobakteriellen Verfall (→ Verflüssigung)
− Temperatur (Verflüssigung bei hohen Temperaturen)
D. Pasten
Definition
Pasten sind hochkonzentrierte Suspensionen von plastischer Verformbarkeit (mit
Fließgrenze), die zur Anwendung auf der Haut bzw. der Schleimhaut bestimmt sind. Sie
enthalten einen großen Anteil an feinen unlöslichen Pulvern (20-50%), die in einem flüssigen
(z.B Glycerol 85%) oder salbenartigen Vehikel (z.B. Vaseline) eingearbeitet sind.
Eigenschaften
- die flüssige Phase ist gerade noch kohärent
- dilatant und rheoplex
- Suspensionssalben
- wasserfrei
- Feststoffanteil: Zinkoxid, Titandioxid, Pigmente, manchmal Stärke
- können Sekret aufnehmen
Herstellung
Die festen Bestandteile werden in Abhängigkeit ihrer Eigenschaften mit einen Teil der
Grundlage (kann ggf. leicht erwärmt werden) homogen angerieben. Dieses Konzentrat wird
mit der Salbenmühle homogenisiert und anschließend mit der restlichen Grundlage
portionsweise bis zum Endprodukt verdünnt (ggf. nochmals mit der Salbenmaschine
homogenisieren).
56
(a) weiche Pasten
Pasten mit einen niedrigen Feststoffanteil und wirken in der Regel fettend und abdeckend.
Werden zur Therapie bei trockener Haut und nicht nässenden, abheilenden Dermatosen
eingesetzt. Bsp.: Weiche Zinkpaste
(b) harte Pasten
Pasten mit hohem Feststoffanteil und wirken daher austrocknend, sekretbindend und
abdeckend. Wird bei subakuten bis chronischen Hauterkrankungen und bei Behandlung von
fetter Haut eingesetzt. Bsp.: Zinkpaste
XIII. Sterilisationsmethoden
Sterilisation im Endbehältnis (F Arzneibuch schreibt Sterilisation im Endbehältnis vor)
I. Dampfsterilisation
Sterilisation im Autoklav mit gesättigtem, gespanntem Wasserdampf ( Druck höher als
Atmosphärendruck) unter Standdardbedingungen ( 15 min. bei 121 °C, wobei der Dampf
einen Druck von 2 bar hat).à sicherste Methode
Wird bei wäßrigen Lösungen mit thermostabilen AS eingesetzt und nicht für Öle oder Pulver.
Vorgehensweise
• Ventil öffnen, erhitzen→ Luft durch Wasserdampf vertreiben
• Ventil schließen → Überdruck
• bis 121°C erhitzen
• der zu sterilisierende Gegenstand muß jetzt 15 min bei 121°C verbleiben
• auf 90°C abkühlen lassen, Deckel öffnen (wegen großem Innendruck erst jetzt)
• bei ca 30°C AM entnehmen
F Sterilisation beginnt erst, wenn das Endbehältnis die Endtemperatur erreicht hat
57
Temperatur
Betriebszeit
Wärmezufuhr
RT
Erwärmungs-
zeit
Aus-
gleichs-
zeit
Abkühlungs-
zeit
Sicher-
heitszu-
schlag
notwendige Abtö-
tungszeit
Entkeimungszeit
Entkei-
mungs-
temp.
Temperatur-Zeit-Verlauf einer Sterilisation mit gespanntem Wasserdampf
Autoklav, ..
Behältnis
II. Sterilisation mit trockener Hitze
Sterilisation in geeigneten Sterilisatoren unter folgenden Bedingungen (zzgl.
Aufheiz/Abkühlzeit):
180°C → 30 min (Porzellan, Glas, Talkum)
170°C → 1 h
160°C → 2 h (ölige Lösungen)
Die Qualität ist abhängig vom Ausmaß der Wärmeübertragung auf das Sterilisationsgut, wobei
dieses trocken und verpackt sein muß (Vermeidung von Rekontamination)
⇒ verwendet für - Geräte und Instrumente (Porzellan, Glas)
- feuchtigkeitsempfindliche Stoffe
- Öle, Fette
- wasserfreies Glycerol
F nicht so effektiv wie die Wasserdampfmethode
III. Gassterilisation
Chemische Sterilisation unter Verwendung von mikrobizider Gase (z.B. cancerogenes
Ethylendioxid,)
verwendet für - Krankenhausbetten
- Verschlüsse
- Behältnisse
- Membranen
F Darf nur eingesetzt werden, wenn keine geeignete Alternative zur Verfügung steht
IV. Strahlensterilisation
Darf nicht bei Arzneimitteln eingesetzt werden, da die Sterilisation in Form von Gamma-
Strahlung erfolgt (man weiß nicht, welche Wirkung die Strahlen auf den WS haben)
Filtration durch Bakterien zurückhaltende Filter
Methode für WS und Zubereitungen, die nicht im Endbehältnis sterilisiert werden können (z.B.
thermolabile Lösungen). Filtration erfolgt durch Filter mit einer Porengröße von nicht mehr als
0,22µm (pro Filter maximal 100 ml filtrieren).
Behältnisse, Wasser, etc,... werden sterilisiert, bevor man eine Entkeimungsfiltration
durchführt
58
Herstellung unter aseptischen Bedingungen
Dient der Wahrung der Sterilität einer aus sterilisierten Bestandteilen zusammengesetzte
Zubereitung. Sollten immer vorhanden sein, da eine Sterilisationsmethode um so erfolgreicher
ist, je geringer der Keimgehalt.
Liefert zwar die geringste Gewähr für mikrobielle Reinheit, kann aber für wäßrige Lösungen
mit thermolabilem WS die einzige Möglichkeit zur Streilisation sein. à Filter kann auch AS-
Partikel zurückhalten (z.B. bei Suspensionen keine Filtration möglich)
Maßnahmen: - Desinfektion der Arbeitsfläche
- Sterilisation aller Geräte und Gefäße
- Sterilisation aller Stoffe soweit möglich
- Hygiene (Händedesinfektion ...)
- Schutzkleidung
- Laminar-Flow-Box
SAL = Sterility Assurance Level
Sicherheitswert, mit dem das betreffende Sterilisationsverfahren eine Menge von
Zubereitungen in sterile Zubereitungen überführt. Sollte kleiner als 10-6
sein (höchstens 1
lebensfähiger Mikroorganismus in einer Menge von 106
sterilisierten Zubereitungen.
Verfahren Anwendungsbeispiel Anwendungsbereiche
1. Verminderung der Keimzahl mittels
Hitzesterilisation
a) Behandlung mit gespanntem,
gesättigtem Wasserdampf im
Autoklaven (Dampfsterilisation)
b) Behandlung mit Heißluft im
Lufttrockenschrank mit und ohne
Luftumwälzung
121°C, bei mind. 15 min. und 2bar (and.
Kombinationen zulässig)
jeweils vom Zeitpunkt an gerechnet, an dem die
Temp. alle Stellen des Gutes erreicht hat
180°C, mind 30 min
170°C, mind 60 min
160°C, mind 120 min
wäßrige thermostab. Lösungen; Lösungsmittel,
Kunststoffe: Macrolon, Nylon, Polypropylen,
Silikonschläuche, Niederdruckpolyethylen;
Membranfilter zur Entkeimungsfiltration;
Verbandstoffe, ärztl. Instrumente
Gegenstände aus Glas, Porzellan, Metall;
thermostabile Pulver (weißer Ton, Talkum);
Fette, Öle, Glycerol; wasserfreie thermolabile
Salben-grundlagen
2. Behandlung mit Ethylendioxid (EO);
explosiv, daher meist EO+CO2-
Gemische
20-40°C, mit EO und Wasserdampf; Zeit und
Gasmenge ist gutabhängig; Behandlung in
Folienverpackung; Belüftung zur Entfernung aller
Gasreste
Kunststoffgeräte, Folien, ärztl. Einmalin-
strumente; Catgut; Teedrogen; Verfahren darf
nur ange- wendet werden, wenn
Hitzebehandlung nicht möglich
3. Behandlung mit ionisierenden
Strahlen
25 kGy (entspricht 2,5 Mrad), gesetzl.
Überwachung der Strahlendosis
Gefäße für AM, Kunststoffgeräte, ärztl.
Instrumente, Verbandstoffe
4. Entkeimungsfiltration zusätzl. antimikrobielle Maßnahmen notwendig;
durch Membranfilter 0,22 µm oder Tiefen-filter in
sterilisierte Behältnisse; Viren werden nicht
entfernt;
Kontaminationsrisiko beim Abfüllen in End-behälter
Produkte, auf die Entkeimungsmethoden 1-3
nicht anwendbar sind
thermolab. Lösungen und Lösungsmittel;
Lyophilisate, Augentropfen; oft auch Zu-
satzmethode
5. Aseptische Herstellung
( keine Sterilisationsmethode mehr)
Vorbehandlung von Arbeitsflächen, Geräten,
Ausgangsmaterialien mit geeigneten
Entkeimungsmethoden;
Persolanhygiene, Schutzkleidung, Reinraumtechnik
Thermolabile Pulver, Salben, Emulsionen,
Lösungen, die nicht im Endbhälter steri-lisiert
werden können
59
XIV. Pflanzliche Arzneizubereitungen
- Phytopharmaka (Fertigarzneimittel aus Drogen)
- Phytotherapeutika (Pflanzenheilverfahren)
Mehr als 30% der AM fallen unter pflanzliche Arzneimittel, trotzdem enthält das DAB nur
wenige Monographien über pflanzliche Arzneizubereitungen (Monographien in Ph.
Eur.1997: Tinkturen; Extrakte)
Herstellung
- Pressen
- Extrahieren (herauslösen mittels eines geeigneten Lösungsmittels)
- Destillieren
getrocknete Pflanzen → Drogenzubereitungen (keine Bakterienaktivität mehr)
WS isoliert (Monosubstanz) → KEINE pflanzliche Zubereitung
WS zusammen mit pflanzlichen Begleitstoffen→ pflanzliche Zubereitung
Die Nachfrage nach diesen AM ist in letzter Zeit sprunghaft angestiegen. Deshalb stellt man
jetzt auch höhere Ansprüche an Qualität, Wirksamkeit und Unbedenklichkeit
• Sonderstellung im vgl. zu anderen AM
I. Zusammensetzung
synthetische AM pflanzliche AM
immer gleiche Zusammensetzung
→ Qualität ist immer gleich
Zusammensetzung variiert durch
- genetische Unterschiede der Pflanzen
- umweltbedingte Unterschiede (Klima)
60
- Art der Drogengewinnung (vor/nach der
Blüte,...)
- Art der Trocknung, Lagerung, Zerkleinerung
→ Ausgangsmaterial nicht identisch
zusammengesetzt
→ gleichbleibende Qualität ist schwierig
II. Nachweis/Auffinden der therapeutischen Qualität
synthetische AM pflanzliche AM
ausführliche Studien
→ kennt Nebenwirkungen und Toxizität,
da an Mensch /Tier getestet
Therapie aufgrund von Erfahrung (bestimmte
Pflanze hilft bei bestimmter Erkrankung)
Problem: Welcher Bestandteil ist der WS?
Eigenschaften
- bei Befindlichkeitsstörungen reichen Phytopharmaka aus
- milde Wirkung
- Überdosierung meist nicht so gefährlich
- chem. Veränderungen während der Lagerung (vgl. Faulbaumrinde)
Inhaltsstoffe
1. Wirkstoffe
- Hauptwirkstoffe
- Nebenwirkstoffe
2. Begleitstoffe
modifizieren i.d.R. die WS (positiv oder negativ)
∗ Gerbstoffe → Resorptionsverschlechterung
∗ Saponine → Resorptionsverbeserung
∗ Schleimstoffe → Resorptionsverschlechterung
3. technologisch unerwünschte Extraktionsstoffe
∗ beeinflussen Farbe, Geruch, Geschmack
∗ sind bis auf wenige Ausnahmen unwirksam
∗ trüben das Präparat und verringern seine Stabilität
z.B. Chlorophyll, Eiweiße
-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------
4. Gerüststoffe
werden nicht gelöst → gelangen nicht in die Arzneiform z.B. Cellulose, Lignin
Auszugsverfahren
Mazeration und Perkolation (sind im Ph. Eur beschrieben)
Dabei werden molekular- bzw. kolloiddisperse Systeme, also Tinkturen und Extrakte,
gewonnen.
Die Apparatur muß aus indifferentem Material bestehen (gegen Drogeninhaltsstoffe und
Lösungsmittel beständig)
1. erschöpfende Extraktion
→ bis zur Erschöpfung der Droge
∗ Perkolation (kontinuierliches Extraktionsverfahren; Def s.S.XXX)
61
∗ Evakolation (Perkolation im Vakuum)
∗ Diakolation (Perkolation unter Druck)
∗ Soxleth-Verfahren (Extraktionsgut mit immer neu nachfließendem LM ausgezogen)
2. bis zum Extraktionsgleichgewicht
→ GGW zwischen LM und Droge
∗ Mazeration (Definition s. Tinkturen S.XXX bzw. Anhang)
∗ Digestion (Extraktion bei erhöhter Temperatur)
∗ Bewegungsextraktion
∗ Wirbelextraktion
Infuse, Decocte Mazerate sind wegen des hohen Keimgehaltes und der fehlendenKenntnis
über die Zersetzung in wässrigen Lösungen obsolet
F alle wässrigen Auszüge sind obsolet
Menstruum (Lösungs/Extraktionsmittel)
∗ kaltes Wasser für Kaltansätze
∗ heißes Wasser für Abkochungen und Aufgüsse
∗ verdünnte Essigsäure für medizinische Essige
∗ Südwein für medizinische Weine
→ richten sich nach der Löslichkeit der Stoffe (Selektivität)
→ haben unterschiedliche Einwirkzeit
Miscella: der nach der Extraktion einer Droge mit einem Menstruum erhaltene und von
Drogenrückständen befreite Auszug
Frischpflanzenpreßsäfte
Die wegen ihrer komplexen Zusammensetzung wichtigsten Phytopharmaka werden aus ca.
3000 t Pflanzen jährlich hergestellt und dürfen auch außerhalb der Apotheke mit
Heilaussagen vertrieben werden.
Herstellung erfolgt vor Beginn des Welkens
Beispiele: Baldrian, Weißdorn, Artischocken, Ackerschachtelhalm
- in Beeren halten Pektine die Ausbeute gering; sie sind wasserbindend und gelieren im
Saft → Saft bleibt trübe (Zusatz von pektinspaltenden Enzymen → Saft wird (fast) klar)
- Behandlung mit heißem Dampf
⇒ Eiweiße werden ausgefällt → bessere Haltbarkeit, besser zu klären
⇒ Zellwände werden zerstört, Inhaltsstoffe herausgelöst
⇒ Enzyme werden desaktiviert (bes. Phenoloxidasen)
Homöopathie
- frischer Saft + Ethanol
- direkter Auszug von Pflanzen mit Ethanol
Enfleurage
Blütenölextraktion einer Frischpflanze mit Fett (resorbiert das Öl) → ätherische Öle
z.B. Jasmin-, Nelken- und Rosenöl
F entscheidend sind die Verhältnisse die in der frischen Pflanze oder in der Droge
(getrocknet) herrschen
AS sind immer in den Vakuolen der pflanzlichen Zellen → treten erst postmortal aus
62
bei getrockneten Drogen:
- bei zerstörten Zellen kann das LM den WS herausziehen
- bei nicht zerstörten Zellen quillt die Zellwand und das LM kann durch die poröse
Zellwand diffundieren um den WS herauslösen → Konzentrationsgefälle zw. Vakuole und
LM außerhalb, WS diffundiert bis zum Ausgleich nach außen
Qualität der Zubereitung
- Zerkleinerungsgrad
- Extraktionsmittel
- Auszugsverfahren
XV. Extrakte
Definition DAB 10/ Ph. Eur. 1997
konzentrierte, gegebenenfalls auf einen bestimmten Wirkstoffgehalt eingestellte Zubereitung
(wässrig-ethanolische Lösung) aus Drogen. Nach der Beschaffenheit unterscheidet man:
• Trockenextrakte (Extracta sicca)
• Fluidextrakte (Extracta fluida)
• Dickeextrakte (Extracta spissa)
Die vorgesehene Konzentration erreicht man
a) unter einem reduzierten Druck und bei einer Temperatur, bei der die Wertminderung der
Bestandteile minimal ist
b) wenn die Lösungsmittelrückstände die vorgeschriebenen Grenzwerte nicht überschreiten
Herstellung von eingestellten Extrakten
eventuelle Vorbehandlung (Inaktivieren von Enzymen, Zerkleinern, Entfetten = inerte
Materialien) der Drogen
Einstellung auf einen bestimmten WS-Gehalt
Verwendung von anderen Extrakten aus dem gleichen Material
Wesentlich bei der Beschriftung
Verhältnis von Ausgangsmaterial zum Fluid-/Dicke-/Trockenextrakt und falls möglich Gehalt
an wirksamkeitsbestimmenden Bestandteilen
Bezeichnung und Konzentration des Konservierungsmittels
(a) Fluidextrakte
Werden aus Ethanol bzw. aus Ethanol/wasser-Mischung so hergestellt, daß 1 Teil
Ausgangsdroge max. 2 Teilen Fluidextrakt entspricht.
z.B. Kamillenfluidextrakt
(b) Dickextrakte
Durch Einengen erhaltene zähflüssige od. plastische Massen mit einem Trockenrückstand
von mind. 70%. Sind mikrobiologisch sehr anfällig
z.B. Süßholzwurzeldicksaft, Hefeextrakt
63
(c) Trockenextrakte
Erhält man durch Trocknen und Einengen von flüssigen Drogenauszügen (ca. 3 %
Restfeuchte)
Werden mit Dextrin und Lactose auf erforderlichen WS-Gehalt eingestellt und vorsichtig
eingedampft (Vakuum, Temperatur im Auszug < 50°C, Temperatur im Wasserbad < 70°C.
Der Trockenrückstand beträgt mindestens 95% (m/M).
Fethanolische Lösungen werden auch als Tinkturen verstanden
FDie Hertstellung der Extrakte erfolgt entweder durch Mazeration oder durch Perkolation.
XVI. Tinkturen
Definition DAB 10
Drogenauszüge, die mit Ethanol verschiedener Konzentration durch Mazeration oder
Perkolation hergestellt werden.
Als Tinkturen bezeichnet man auch Lösungen von Trockenextrakten in Ethanol.
Die üblicherweise klaren Lösungen dürfen während der Lagerung nur einen geringfügigen
Niederschlag bilden
1 Teil Droge und 10 Teile Extraktionsmittel (Ausnahme)
1 Teil Droge und 5 Teile Extraktionsmittel (Regelfall)
Herstellung
1. durch Perkolation
• Droge wird, falls erforderlich, in Stücke geeigneter Größe zerkleinert
• mischen mit einem Teil der vorgeschriebenen Extraktionsflüssigkeit und eine
angemessene Zeit zum Quellen stehenlassen
• in den Perkolator einfüllen und langsam abtropfen lassen
• Drogenrückstand kann ausgepreßt und die Preßflüssigkeit mit dem Perkolat
vereinigt werden
2. durch Mazeration
• Droge wird, falls erforderlich, in Stücke geeigneter Größe zerkleinert
• mit der Extraktionsflüssigkeit gründlich gemischt und in einem verschlossenen
64
Gefäß stehenlassen
• der Drogenrückstand von der Extraktionsflüssigkeit trennen, und, falls erforderlich,
auspressen. Beide Flüssigkeiten vereinigen
3. aus Extrakten
• Die Tinktur wird durch Lösen oder Verdünnung eines Extraktes unter Verwendung
von Ethanol geeigneter Konzentration hergestellt.
• Der Gehalt an Lösungsmittel und Trockenrückstand entspricht dem von Tinkturen,
die durch Mazeration oder Perkolation hergestellt wurden.
Beschriftung von Tinkturen
− verwendetes pflanzliches, tierisches Material
− Droge oder Frischmaterial
− Konzentration des Ethanols zur Herstellung
− Ethanolgehalt der Tinktur
− Verhältnis Droge Extraktionsflüssigkeit
− Gehalt an wirksamkeitsbestimmenden Bestandteilen
XVII. Zubereitungen zur Anwendung am Auge (Ocularia)
Definition
Zubereitungen zur Anwendung am Auge sind sterile, flüssige, feste oder halbfeste
Zubereitungen, die zur Anwendung am Augapfel, an der Bindehaut, oder zum Einbringen in
den Bindehautsack bestimmt sind
Unterteilung
• Augensalben (Unguentae ophthalmicae)
• Augentropfen (Guttae ophthalmicae)
• Augenbäder (Solutiones ophthalmicae)
• Augeninserte (Inserenda ophthalmica)
Beschriftung
bei Augenarzneimitteln umfaßt die Beschriftung insbesondere Bezeichnung und
Konzentration der Konservierungsmittel
F Zeitraum der Verwendung: höchstens 4 Wochen nach Anbruch
Lagerung: Behältnis mit Sicherheitsverschluß
65
Allgem. Anforderungen an Augenarzneimittel:
• Keimfreiheit: Sterile Zubereitung
• Verträglichkeit
• mikrobielle Stabilität
-
- gesundes Auge zwar keimwiderstandsfähig
- verletztes Auge aber hochsensibel gegenüber Pseudomona-Gruppe (irreversibler Abbau
von Cornea-Collagen (à Erblindung)
- Sterilität: Abwesenheit von lebensfähigen Mikroorganismen; i.a. Bakterien, Hefen, Pilze
- Sterilisierung möglichst im Endbehältnis (Sterilisationsmethoden; Wasser für
Injektionszwecke)
A. Halbfeste Zubereitungen zur Anwendung am Auge
(„Augensalben“)
Definition
halbfeste, sterile Zubereitungen (Salben, Gele, Cremes), die zur Anwendung auf die
Bindehaut bestimmt sind. Sie enthalten einen oder mehrere WS, die in einer geeigneten
Grundlage gelöst oder dispergiert sind. Die Zubereitungen müssen homogen aussehen.
Sie werden nach Verfahren hergestellt, welche die Sterilität der Zubereitung gewährleisten
und eine Verunreinigung sowie Wachstum von Mikroorganismen verhindern.
Die Salbengrundlage darf das Auge und die Bindehaut (Schleimhaut) nicht reizen, i.a.
werden wasserfreie Salbengrundlagen verwendet (Vaselin, flüssiges Paraffin, Wollwachs)
und es können Antioxidantien, Stabilisatoren und Konservierungsmittel enthalten sein.
Der Inhalt sollte max. 5 g betragen und in einer kleinen, sterilen und leicht verformbaren
Tube mit Applikationstülle abgefüllt werden.
− Unterscheidung in Lid- und Augensalben
− meist keine Emulsionssalben, da die Emulgatoren zu sehr reizen
− Augensalben haben eine längere Einwirkzeit als Augentropfen
− der Auftrag erfolgt auf den Lidstrich; so wird bei jedem Zwinkern neu aufgetragen
Nachteil: hoher Brechungsindex: nur in der Nacht anwenden
B. Augentropfen
Definition
Sterile, wäßrige oder ölige Lösungen oder Suspensionen (keine Emulsionen!!!) eines oder
mehrerer WS zur tropfenweisen Anwendung am Auge. Aus Stabilitätsgründen kann der
Wirkstoff in steriler, trockener Form vorliegen; und muß unmittelbar vor Gebrauch in einer
geeigneten sterilen Flüssigkeit gelöst oder suspensiert werden.
♦ können Hilfsstoffe enthalten, die z.B.
− die Tonizität oder
− die Viskosität verbessern, (Methylcelluloseà längere Haftung)
− den pH-Wert einstellen oder stabilisieren (Phosphat/Acetat/Acetatborat/Boratpuffer)
− die Löslichkeit des Wirkstoffe erhöhen oder
− die Zubereitung haltbar machen
Begasung verhindert Oxidation durch Luft im Behältnis
→ dürfen die erwünschte Heilwirkung in der verwendeten Konzentration weder beein
trächtigen noch eine unzulässige lokale Reizung hervorrufen
♦ Augentropfen in Form von Lösungen müssen klar und praktisch frei von Teilchen sein
66
♦ Augentropfen in Form von Suspensionen können ein Sediment zeigen, das leicht
dispergierbar ist; die aufgeschüttelte Suspension muß lange genug stabil bleiben, um die
Entnahme der genauen Dosis aus dem Behaltnis zu gewährleisten
à um Sedimentation zu verhindern, müßte man die Viskosität erhöhen; mögl.
Verstopfung der Tränendrüsen
♦ Verpackung und Behältnis von Einzeldosisarzneimitteln müssen die Sterilität des Inhaltes
und des Applikators bis zum Zeitpunkt der Anwendung gewährleisten
♦ das Behältnismaterial darf keine Qualitätsminderung der Zubereitung durch Diffusion in
oder durch das Packungsmaterial oder durch Abgabe von Fremdsubstanzen in die
Zubereitung verursachen
F Sterilisation im Endbehältnis oder Sterilfiltration unter aseptischen Bedingungen in steriles
Behältnis
♦ wäßrige Zubereitungen in Mehrdosenbehältnissen müssen ein geeignetes
Konservierungsmittel in angemessener Konzentration enthalten, falls die
Zubereitung selbst nicht schon entsprechende antimikrobielle Eigenschaften hat
bakterizid= keimtötend; bakteriostatisch=Hemmung der Vermehrung
♦ Mehrdosenbehältnisse enthalten nur in begründeten Ausnahmefällen mehr als 10 ml
(wegen Konz. des Konservierungsmittels!) → enthalten max. 10 ml
♦ wenn Augentropfen ohne antimikrobielle Eigenschaften vorgeschrieben sind, müssen sie
möglichst in Eindosenbehältnissen abgegeben werden
♦ das Konservierungsmittel muß mit den übrigen Inhaltsstoffen der Zubereitung
kompatibel und über die Zeitdauer der Verwendung der Augentropfen wirksam sein
♦ Augentropfen, die bei chirurgischen Eingriffen verwendet werden, dürfen keine
Konservierungsmittel enthalten und werden deshalb in Eindosenbehältnissen in den
Verkehr gebracht (mit Hinweis auf Art und Menge)
F Einwirkungszeit: 20-30 sec (Probleme bei Tränenfluß des gereizten Auges)
Herstellung
Unter Einsatz von Methoden und Verwendung von Materialien, die Sterilität gewährleisten
und eine Verunreinigung sowie das Wachstum von Mikroorganismen vermeiden.
⇒ Hinweise für die rezepturmäßige Herstellung
− Wasser für Injektionszwecke
− auf Mehrdosenbehältnissen der Hinweis, daß die Zubereitung nach Anbruch noch
höchstens vier Wochen verwendet werden darf
Ölige Suspensionen (Ricinusöl)
- Nachteile:
• Tränenfilm wird zerstört
• Öl hat einen anderen Brechungsindex als Tränenflüssigkeit → Sichttrübung
- Vorteil:
• müssen nicht isotonisch sein
• brauchen nicht gepuffert zu werden
• längere Verweildauer (Haftung an Lidrändern à werden beim Wimperschlag ver
teilt)
• keine Einstellung des pH-Wertes
Zweikammerpräparat
• Lösung auf pH 3,5 à lagerstabil
67
• kurz vor Gebrauch mit Pufferlösung pH 8 zusammengebracht à Lösung erhält erst dann
den richtigen isohydrischen bzw. euhydrischen pH-Wert
C. Augenbäder
Definition (Ph.Eur.97)
Sterile, wässrige Flüssigkeiten, die zum Baden oder Spülen der Augen oder zum Tränken
von Augenverbänden angewendet werden.
♦ können Hilfsstoffe enthalten, die z.B.
− die Tonizität oder
− die Viskosität verbessern
− den pH-Wert einstellen oder stabilisieren (isoton, oder zumind. euhydrisch)
→ diese Substanzen dürfen in der verwendeten Konzentration die erwünschte Heilwirkung
weder beeinträchtigen noch eine unzulässige Reizung hervorrufen
♦ werden hergestellt unter Einsatz von Methoden und Verwendung von Materialien, die
Sterilität gewährleisten und eine Verunreinigung sowie das Wachstum von
Mikroorganismen vermeiden
♦ bei chirurgischen Eingriffen oder nach Unfällen ohne Konservierungsmittel und in
Einzeldosenbehältnissen
♦ müssen klar und praktisch frei von Teilchen sein
♦ in Mehrdosenbehältnissen maximal 200 ml
⇒ Hinweis für die rezepturmäßige Herstellung
− Wasser für Injektionszwecke
− auf Mehrdosenbehältnissen mit Hinweis, daß die Zubereitung nach Anbruch
höchstens 4 Wochen lang verwendet werden darf
Anforderungen
1. Anforderungen des Ph. Eur 97 an Keimfreiheit
- steril
- Methoden, Materialien müssen bei der Herstellung Sterilität gewährleisten und
Verunreinigung und Wachstum von Mikroorganismen vermeiden
- bei rezepturmäßiger Herstellung Wasser für Injektionszwecke
- verletztes Auge darf nicht mit Keimen in Kontakt kommen
- Behältnis enthält höchstens 10 ml und muß während Applikation steril bleiben
2. Anforderungen an die mikrobielle Stabilität
- Anforderungen an Konservierungsmittel
- sind nötig, falls AM / WS nicht schon selbst bakterizid ist
- es darf keine Reaktion mit dem AS stattfinden; Kompatibilität
68
- physiologische Verträglichkeit
- schnelle und genügend lange Wirksamkeit
- breites Wirkungsspektrum
- dürfen nicht zur Anwendung bei chirurgischen Eingriffen benutzt werden
- angemessene Konzentration
- Konservierungsmittel sind z.B.
• Thiomersal (anionisch wirksam im schwach sauren Milieu)
• Phenylquecksilbernitrat/-borat (kationisch wirksam im neutralen Milieu)
• Chlorhexidinacetat
• Benzalkoniumchlorid (kationisch wirksam im alkalischen Milieu)
(auch Chlorbutanol)
- wenn ohne antibakterielle Zusätze, dann im Einzeldosisbehältnis
3. Anforderungen an die Verträglichkeit und Reizfreiheit
- Lösungen müssen klar und frei von Schwebeteilchen sein (evtl. Filtration)
- Prüfung auf Teilchengröße bei Suspensionen
- Augentropfen dürfen Hilfsstoffe enthalten, die:
• die Tonizität verbessern (gesundes Auge ist bzgl. Osmolalität relativ tolerant).
Tränenflüssigkeit hat einen bestimmten osmotischen Druck, der dem des Blutes
entspricht (entspricht ca. 0,9% NaCl-Lösung; Osmolalität)
- schwach hypertonische Lösungen werden besser toleriert
- verträglich zwischen 0,7 und 1,4
- müssen nicht isotonisch sein; Augenwässer dagegen schon
• die Viskosität verbessern
- die Viskosität erhöhen → Einwirkzeit verlängert
- Viskosität zu hoch
→ Reizung, unangenehmes Gefühl im Auge
→ Tränenkanal kann verstopfen
→ viskositätserhöhend wirken hydrophile Makromoleküle (Gelbildner), z.B.
Celluloseether, Methylcellulose, Hydroxymethylcellulose, Polyvinylderivate
• den pH-Wert einstellen oder stabilisieren
→ Tränen haben einen pH von 7,4
→ isohydrische Augentropfen haben somit pH = 7,4
→ nicht unbedingt nötig, da beim gesunden Auge zwischen pH 7,4 und 9,5
(alkalisch!) keine Reizung; Verwendung v.a. beim verletzten Auge
→ euhydrische Augentropfen mit pH = 6,5 bis 10,5
• die Löslichkeit des Wirkstoffes erhöhen
→ bei Suspensionen möglichst kleine Partikel, da große reizend wirken und die
Hornhaut schädigen können
→ Teilchen wachsen während der Lagerung
→ Stabilisatoren können bewirken, daß der Tränenkanal verstopft
• die Zubereitung haltbar machen
•
D. Augeninserte (Ocusert)
Definition
sterile, feste/Halbfeste Zubereitung von geeigneter Form und Größe mit Wirkstoffreservoir in
Träger mit Polymermembran (mit kontrollierter Porengröße) à kontinuierliche, konst. Abgabe
über längere Zeit à „therapeut. System“
69
XVIII. Zubereitungen für die Nase (Nasalia)
Definition
Zubereitungen zur nasalen Anwendung sind flüssige, feste oder halbfeste Zubereitungen, die
eine oder mehrere WS enthalten. Sie sind in den Nasenhöhlen zur systemischen oder
lokalen Wirkung bestimmt. Die Zubereitungen sollten nach Möglichkeit nicht reizen und keine
unerwünschten Wirkungen auf die Funktion der Nasenschleimhaut und ihre Zilien haben
(Flimmerepithel). Wäßrige Zubereitungen für die Nase sind i.d.R. isotonisch.
Kommen in Einzel- oder Mehrdosenbehältnissen in den Verkehr , die falls erforderlich einen
geeigneten Applikator besitzen (sterile Zubereitung).
♦ Konservierungsmittel gewährleistet Keimabtötung (max. 102
Keime/g); kann Zilien
reizen!!!
♦ bei dispergierten Teilchen muß die Größe kontrolliert werden
Einteilung
• Nasentropfen /-sprays
• Nasenpulver
• Nasensalben (halbfest)
• Nasenspüllösungen
• Nasenstifte
Lagerung
gut verschlossen; falls steril, in einem Behältnis mit Sicherheitsverschluß
lipophile Formen hydrophile Formen
(entpsrechen den Nasenverhältnissen)
♦ ölige Lösungen ♦ Nasentropfen
♦ ölige Sprays ♦ wässrige Lösungen
♦ Salbentampons ♦ wässrige Suspensionen
♦ Nasnesalben ♦ O/W-Emulsionen
♦ Oleogele ♦ wässrige Sprays
♦ W/O-Salben ♦ Nasenpulver
♦ Spüllösungen
♦ Tampons
♦ O/W-Cremes
♦ Hydrogele
70
Nasenhöhlen
− regulieren den Atemluftstrom
− gut durchblutet
− Luft wird gereinigt, erwärmt und durchfeuchtet
− mit Schleimhaut ausgekleidet, A = 0,01 m², sehr dichtes Netz feiner Blutgefäße
• Flimmerepithel: Zilien führen wellenaritge Bewegungen aus (einige hundert / Minute) →
transportieren den ständig gebildeten Nasenschleim (pH 7-8, ca 1l /Tag) in den Rachen
(Dauer 20 Minuten)
Schädigung des Epithels → Regeneration innerhalb 1 Woche
Absterben der Zilien → Regeneration innerhalb von 3 Monaten
pH < 6,4 oder > 9 → Zerstörung der Zilien
F Zilien reagieren stärker auf hypotonische (niedrig konz.) Lösungen als auf
hypertonische (hoch konz. ) Lösungen
Kein First-pass-Effekt bei nasaler Applikation (systemische Anwendung: Insulin)
A. Nasentropfen/ Nasensprays
Definition
Lösungen, Emulsionen oder Suspensionen zum Tropfen oder Sprühen in die Nasenhöhle.
Emulsionen sollten keine Anzeichen einer Phasentrennung aufweisen und müssen nach
dem Umschütteln homogen aussehen. Suspensionen können ein Sediment zeigen, das
durch Umschütteln schnell dispergierbar ist. Sie muß genügend lange stabil bleiben, um die
Entnahme einer genauen Einzeldosis zu gewährleisten.
Nasentropfen werden in der Regel in Mehrdosenbehältnissen (mit Konservierungsmittel) in
den Verkehr gebracht, die mit einem geeigneten Applikator versehen sind.
Die Teilchengröße der versprühten Zubereitung muß so beschaffen sein, daß ihre
Ablagerung lokal in den Nasenhöhlen erfolgt
Sterilität nicht vorgeschrieben
♦ Besonderheiten bei der Anwendung von rhinologischen Sprühlösungen: möglichst tief
einführen, damit Flimmerhäärchen Wirkstoff nicht wieder entfernen
♦ sollten annähernd isoton und euhydrisch sein (zur Vermeidung von Reizungen) → pH
6,6-7,6
♦ Viskosität sollte hoch sein, jedoch Zilienbewegung nicht zu sehr stören
♦ ölige Nasentropfen: feine Öltröpfchen können sich bei längerer Anwendung in der Lunge
festsetzen → kein Paraffin (Gefahr einer Paraffinombildung in der Lunge)
♦ wäßrige Formen wegen geringerer Beeinflussung der Ziliarfunktion
Einwirkzeit: 20 min (→ Gelbildner erhöhen die Einwirkzeit)
O/W-Emulsionen
− Depoteffekt
− erweichender Effekt
− abdeckender Effekt
− Emulgatoren können sich negativ auf die Zilienbewegung auswirken
71
B. Nasenpulver
Defintion
Sind Pulver zum Einblasen in die Nasenhöhlen mit Hilfe geeigneter Vorrichtungen. Halbfeste
Zubereitungen zur nasalen Anwendung müssen der Monographie „Pulver zur kutanen
Anwendung „ entsprechen.
Die Teilchengröße der versprühten Zubereitung muß so beschaffen sein, daß, ihre
Ablagerung lokal in den Nasenhöhlen erfolgt. Zu kleine Teilchen würden in die Lunge
gelangen.
C. Nasensalben
(halbfeste Zubereitungen für nasale Anwendungen)
Definition
müssen den Anforderungen der Monographie „Salben“ (Unguenta) entsprechen und sollten
eine Applikationsvorrichtung haben.
- keine Vaseline (beeinflussen Zilien)
- Hydrogele; isotonische, wässrige Lösung mit Gelbildner
- auch Makrogole
- Emulsion O in W (hydrophile Präparate sind günstig)
- längere Einwirkzeit
Anwendung: Feuchthalten der Nasenschleimhaut
D. Nasenspüllösungen
Definition
i.a wässrige, isotonische Lösungen zum Reinigen der Nasenhöhlen. Nasenspülungen bei
Verletzten oder vor chirurgischen Eingriffen sollten steril sein.
E. Nasenstifte
Definition
müssen der Monographie Stifte und Stäbchen entsprechen
Anwendung: bei Nasenbluten
XIX. Zubereitungen zur rektalen Anwendung
Das Rektum:
15-20 cm lang (kleine Oberfläche, da nicht gefaltet), immer mit ca 1-3 ml Schleim
ausgekleidet (pH 7,5)
oberer Teil: Rektalvene geht erst in Leber, dort erfolgt Metabolisierung vor Erreichen des
Blutkreislaufes
unterer Teil: Venen gehen zum größten Teil nicht zur Leber (Hohlvene)
72
Definition Ph.Eur.1997
Sind dazu bestimmt, eine systemische oder lokale Wirkung auszuüben, oder dienen zu
diagnostischen Zwecken.
Einteilung
• Suppositorien
• Rektalkapseln
• Rektallösungen, -suspensionen
• Pulver und Tabletten zur Herstellung von R.-lösungen/-suspensionen
• halbfeste Zubereitungen zur rektalen Anwendung
• rektal anzuwendende Schäume
• Rektaltampons
allg. Anforderungen an die Herstellung
− ausreichende Konservierung (Angabe des Konservierungsmittels)
− mikrobielle Qualität
− Teilchengröße bei flüssigen und halbfesten Darreichungsformen
− Gleichförmigkeit des Gehaltes, der Masse
− Wirkstofffreisetzung
Gründe für rektale Anwendung
− unangenehmer Geschmack
− Kinder können keine Tabletten schlucken
− lokale Wirkung erwünscht (Hämorrhoiden)
− Patienten mit Schluckbeschwerden oder Magen-Darm-Problemen
− Angriffe der WS auf die Magenschleimhaut
− Empfindlichkeit der WS gegenüber Magensäure
− krankhafte Veränderungen der Magenschleimhaut
− kaum First-Pass-Effekt
Anwendungsbeispiele
systemische Wirkung lokale Wirkung
− Antirheumatika (greifen Magenschleimhaut an) − Laxantien
− Fieberzäpfchen − Hämorrhoiden
− Analgetikum
− Bronchospasmolytika
First-Pass Effekt
− AS werden schon vor Erreichen des großen Blutkreislaufes abgebaut (Leber)
− teilweises Umgehen in Suppositorien bei Arzneistoffen mit hohem FPE è Vorteil der
rektalen Anwendung
− Achtung: manche WS werden erst in der Leber enzymatisch aktiviert
Freigabe der AS (rektale Absorption)
− Wirkstoff muß an Rektalflüssigkeit abgegeben werden
è muß bei Körpertemperatur schmelzen oder
è muß dispergieren bzw. in Lösung gehen
è AS muß hydrophile Eigenschaften haben
− AS muß Darmwand passieren
è lipophile Eigenschaften nötig
− unterschiedliche pH-Werte
73
è dissoziierte und undissoziierte Teile im Gleichgewicht
A. Suppositorien
Definition Ph Eur.1997
Einzeldosierte Arzneizubereitung von fester Konsistenz, die in Form, Größe und Konsistenz
der rektalen Verabreichung angepaßt sind (konische, Zylinder- oder Torpedoform, wiegen
1-3g).
.Enthalten einen oder mehrere WS, die in einer einfachen oder zusammengesetzten
Grundmasse dispergiert oder gelöst werden. Die Grundmasse kann in Wasser löslich oder
dispergierbar sein bzw. bei Körpertemperatur schmelzen.
Lokale Wirkung oder systemische Resorption sind erwünscht
F machen 95% der rektalen Anwendungen aus
Hilfsstoffe
− absorbierende Stoffe (bei Einarbeitung von Flüssigkeit auf festen Träger)
− oberflächenaktive Stoffe (rascher Wirkungseintritt durch Spreitung)
− Gleitmittel
− Konservierungsmittel (bei gallertigen Gemischen)
− zugelassene Farbstoffe (zur Kennzeichnung für Stärkedifferenzierungen)
Emulsionszäpfchen
- Grundlage chemisch veränderbar
- zu instabil, daher kaum verwendet
Gegossene Suppositorien
- AS wird in geschmolzener Grundlage suspendiert oder gelöst und in Formen gegossen
Anforderungen an die Suppositorienmasse
- physiologische Verträglichkeit, keine Reizwirkung auf Darmschleimhaut
- muß AS freigeben
- muß knapp unter Körpertemperatur schmelzen (lipophile Grundlagen) oder in
Rektalflüssigkeit löslich oder dispergierbar sein (hydrophile Grundlagen)
- sollte chemisch stabil sein
• nicht verderblich, d.h. nicht ranzig werden
• nicht sehr reaktiv, d.h. nicht mit AS reagieren
• kleines Intervall zwischen Schmelz- und Erstarrungstemperatur
→ AS sollte gleich verteilt sein und nicht sedimentieren können
- sollte keine instabilen Modifikationen bilden
- sollte sich beim Erstarren zusammenziehen (Volumenkontraktion) → leicht aus Form
auslösbar
- bei Raumtemperatur fest, bei Gießtemperatur hochviskos
- keine Polymorphie bei Herstellungstemperatur
74
- gute Emulgierfähigkeit
Kakaobutter − Cacao oleum, Adeps Cacao, Oleum Cacao DAB 1996
− älteste gebräuchliche Grundlage (1766, Baumé)
− lipophile Grundlage
− gemischtes Triglycerid aus Ölsäure, Stearinsäure und Palmitinsäure,
Linolsäure (ungesättigt)
Nachteile:
1. oxidations- und lichtempfindlich (Ölsäure ist einfach ungesättigt)
→ eingeschränkte Lagerfähigkeit (instabil; Peroxidbildung)
2. keine ausreichende Volumenkontraktion beim Erstarren (Bruchgefahr)
→ Hilfsmittel (Paraffin) zum Herauslösen aus der Form nötig (Seifenspiritus
kann die Darmschleimhaut reizen)
3. beim Erhitzen über 36°C Bildung instabiler Modifikationen (α, β, γ); die α-
Modifikation hat einen Schmelzpunkt von 22°C, und es kann bis vier Tage
dauern, bis wieder eine stabile Modifikation erreicht wird
è man sollte daher nur das Creme-Schmelz-Verfahren anwenden (→ trüb,
Impfkristalle bleiben)
4. keine Einarbeitung von Wasser möglich (geringes Emulgiervermögen)
5. teuer
Vorteil: i.a. gut verträglich
Hartfett − Adeps solidus DAB 1996
− lipophile Grundlage
− meistens verwendet, in versch. Typen im Handel
− besteht v.a. aus Triglyceriden, aber auch Mono- und Diglyceride vorhanden
− halbsynthetische Herstellung aus Kokosfett und Palmkernöl:
a) Verseifung → Zerlegung in Glycerol und Fettsäuren
b) Sättigung evtl. vorhandener Doppelbindungen durch H-Anlagerung →
bessere Haltbarkeit
c) Destillation → Aussortieren aller C-Ketten unter 10 C-Atomen
(Fraktionierung)
d) Veresterung von Glycerol und Fettsäuren
Vorteile:
1. deutliche Volumenkontraktion beim Erstarren (lösen sich leicht aus Form)
2. Schmelzpunkt dicht beim Erstarrungspunkt
3. physiologisch gut verträglich
4.stabiler als Naturfett (keine ungesättigten C=C-Bindungen)
5. nur geringe Polymorphie → über 37°C erhitzbar, erstarrt trotzdem
6. geringe Wassereinarbeitung möglich, da Monoglyceride W/O-Emulgatoren
sind → Emulsionszäpfchen
7. Einsatz bei vielne AS möglich (kompatibel)
Macrogole − = Polyethylenglycole HO-[CH2-CH
2-O]
n-CH
2-CH
2-OH
− hydrophile Grundlage
− nur Macrogole, die bei RT fest sind (M > 1000g)
− wasserlöslich → lösen sich im Darm, keine Schmelze
− Schmelzpunkt bei ca. 55 - 60°C → müssen sich lösen oder dispergieren
Nachteile:
1. osmotisch aktiv
75
→ der Darmschleimhaut wird Flüssigkeit entzogen (hygroskopisch)
→ reizende Wirkung, werden schnell ausgeschieden
2. chemisch aktiv (zwei OH-Gruppen)
→ reduzierende Wirkung bei Anwesenheit von oxidierenden AS
(Inkompatibilität)
3. Nachhärten während der Lagerung
4. gutes Lösungsmittel für hydrophile AS → verzögerte Freigabe
Vorteil: 1. tropenfest (hoher Schmelzpunkt)
galertige Gemische − so gut wie nicht eingesetzt
− aus Wasser, Glycerol und Gelatine (2:5:1)
− nur bei Abführzäpfchen (laxierender Effekt von Glycerol)
− mikrobielle Anfälligkeit
− schlecht haltbar, können austrocknen
Herstellung von Suppositorien
1. Creme-Schmelzverfahren
− geringe Wärmebelastung (38 - 40°C)
− muß bei Kakaobutter angewendet werden (β-Modifikationen als Impfkristalle vorhanden)
− Grundlage wird auf Wasserbad nur bis zur trüben Schmelze erhitzt
− AS werden inkorporiert, homogene Mischung hergestellt
− Viskosität des Ansatzes bleibt relativ hoch → AS bleibt suspendiert und sedimentiert
wenig
− Nachteil: Rühren kann zu Lufteinschluß führen
2. Klarschmelzverfahren
− schlechter als Cremeschelzverfahren
− Suspensionszäpfchen, keine Lösungszäpfchen
− Grundlage wird vollständig geschmolzen
− Viskosität muß hoch genug sein, da sonst vorm Erstarren zuviel sedimentiert
(unerwünscht)
→ Dosierungsgenauigkeiten (erste ausgegossene sind höher konzentriert)
→ c(Spitze) > c(oberer Teil)
⇒ Rezepturmäßige Herstellung
− wenn nichts anderes vorgeschrieben, soll Hartfett verwendet werden
Dosierungsproblem: Dichte (AS) ≠ Dichte (Hartfett)
Rezeptbeispiel: Acid. acetylsalic. 0,7
Mass. supp.q.s.
→ für 2g Suppositoria ist q.s. nicht 1,3
Dosiermethoden
1. Starke
benutzt Eichvolumen zur Herstellug (wegen Verluste beim Einfüllen für 6 Suppositorien 7
anrühren)
a) Ausgießen reiner Suppositorienmasse
b) Schmelzen der ausgegossenen Suppositorien
c) Markierung des Volumens am Meßzylinder für n Suppositorien
d) Wirkstoff mit Grundmasse auf festgestelltes Volumen auffüllen
e) Homogenisieren und mischen
f) Ausgießen
2. Münzel
76
a) vorläufige Mischung aus best. AS-Menge und zu wenig Grundlage herstellen
b) Ausgießen
c) restliche Zahl der Suppositorien mit reiner Grundlage ausgießen
d) erhärten lassen
e) schmelzen und homogenisieren
f) erneut ausgießen
Nachteile: - hoher zeitlicher Aufwand (zweimal erhärten)
- AS wird zweimal thermisch belastet
1 2 3 4 5 6 7
Grundmassevorläufige Mischung mit WS
3. Verdrängungsfaktor-Verfahren (bezieht sich auf best. Grundlage/AS)
M = n ⋅ (E - A*f)
Legende: M: benötigte Masse für n Suppositorien
A: Menge an AS
f : Verdrängungsfaktor (gibt an, wieviel g Suppositoriengrundmasse durch 1g AS verdrängt
wird; für organische AS ist f meist 0,7)
E: Eichfaktor (Durchschnittsgewicht; für jeweilige Gießform und Grundlage)
Ausgießen
• in Metallrahmen
• in Verpackung
→ schlechte Wärmeableitung
→ Kühlen in Wasser
B. Rektalkapseln
Definiton Ph.Eur.97
Entsprechen in ihren Eigenschaften Weichkapseln (siehe Seite XXX). Sie können jedoch mit
einem das Einführen erleichternden Überzug versehen sein.
− Prüfung auf Wirkstofffreisetzung
− besteht aus Gelatinehülle und Inhalt (kein Wasser, kein Alkohol, da diese mit Gelatine
reagieren, Quellung)
− Überzug z.B. aus Polyethylenglycol (Macrogole)
− erlauben genaue Dosierung
− tropentauglich
Hilfsstoff: Füllmittel
Inhalt: fette Öle, Bienenwachs (Kinder: 1ml; Erwachsene: 2ml
Verbesserung der Resorption bei rektaler Anwendung
- durch Tenside
- Nachteil: bei längerfristiger Anwendung irreparable Veränderungen der Schleimhaut
77
• Formen:
- zylindrisch
- Globuli
- Torpedo
- konisch
- Ovula
C. Rektallösungen+Rektalsuspensionen
Definition
Lösungen oder Suspensionen zur rektalen Anwendung haben systemische oder lokale
Wirkung oder einen diagnostischen Zweck. Die Einzelzubereitungen (2,5-2000ml) enthalten
einen oder mehrere WS, die gelöst oder dispergiert (Wasser, Glycerol, Makrogole)
vorliegen.
Suspensionen können ein Sediment zeigen, das leicht aufschüttelbar und lange genug stabil
bleiben muß, um die beabsichtigte Dosis zu entnehmen
Hilfsstoffe, die z.B.,
− die Viskosität beeinflussen
− den pH-Wert einstellen oder stabilisieren
− die Löslichkeit der Wirkstoffe erhöhen
− die Zubereitung haltbarer machen
D. Pulver und Tabletten zur Herstellung von Rektallösungen oder
Rektalsuspensionen
Definition
Einzeldosiszubereitungen, die unmittelbar vor der Anwendung in Wasser gelöst oder
dispergiert werden. Sie können Hs enthalten, um das Lösen /Dispergieren zu erleichtern
oder die Aggregation der Partikel zu verhindern. → Trockensubstanz ist stabiler
Beschriftung: Zubereitungsvorschrift und Lagerungsbedingungen
E. Halbfeste Zubereitungen zur rektalen Anwendung
Siehe Salben, Cremes, Gele
F. Rektal anzuwendende Schäume
Definition
Zubereitungen, bei denen große Mengen Gas in einer flüssigen Phase dispergiert sind.
Enthlaten einen WS, eine oberflächenaktive Komponente, die Schaumbildung gewährleistet
und Hilfsstoffe (siehe Monographie „wirkstoffhaltige Schäume)
− seltene Anwendung
− bei entzündlichen Erkrankungen des Darms (Bsp.: cortisonhaltiger Schaum bei Kolitis
alcerosa)
G. Rektaltampons
Definition
Feste Einzeldosiszubereitungen, die im unteren Teil des Rektums begrenzte Zeit
angewendet werden (siehe Monographie wirkstoffhaltige Tampons)
− Zubereitungen aus Materialien wie: Cellulose, Kollagen oder Silikon, die mit einem WS
imprägniert werden
78
H. Klysmen oder Klistiere
− wässrige/ölige Zubereitungen
− Makroklysmen (Volumen 10ml- 1l)
− Mikroklysmen (Volumen 2ml-10ml)
XX. Zubereitungen zur vaginalen Anwendung (Vaginialia)
Definition Ph Eur. 1997
Flüssige, halbfeste oder feste Zubereitungen, die in der Regel eine lokale Wirkung ausüben
und einen odermehrere WS in einer geeigneten Grundlage enthalten.
Einteilung
• gegossene Vaginalkugeln
• Vaginalkapseln
• Vaginaltabletten
• Vaginalschäume
• Vaginaltampons
F keine Salben
Allgemeines
− Vaginalregion sehr gut durchblutet
− AS werden gut resorbiert
− normal nicht zur systemischen Wirkung
− meist lokale Wirkung gewünscht:
• ansäuern
• Entfernung von Mikroorganismen
• Empfängnisverhütung
F vaginale AM müssen einen sehr geringen Keimgehalt haben
A. Gegossene Vaginalkugeln
Definition
Feste Einzeldosiszubereitungen, die verscheiden, im allgemeinen eiförmig (Ovula, oder
Globuli, Zylinder,konische od. Torpedoform) geformt sind. Die Zubereitungen sind in
Volumen ind Konsistenz für die vaginale Anwendung geeignet.
Abgesehen von der Form haben sie die gleichen Eigenschaften wie „gegossenen
Suppositorien“
Der/die WS sind in einer einfachen oder zusammengesetzten Grundmasse dispergiert oder
gelöst. Die Grundmasse selbst kann in Wasser löslich, unlöslich oder dispergierbar sein.
Unlösliche Grundmassen schmelzen bei Körpertemperatur.
♦ wiegen 1-15 g
♦ werden nach Verfahren hergestellt, die eine mikrobielle Verunreinigung möglichst
vermeiden
rezepturmäßige Herstellung:
Gelatine 1
79
Wasser 2
Glycerol 85% 5
♦ Vaginalzäpfchen müssen
• schmelzen
• sich verflüssigen
• Schaum bilden
♦ Gelatine ist ein guter Keimnährboden → Konservierung nötig
♦ statt Gelatine: Polyethylenglycol (hydrophile Grundlage)
lipophile Grundlage: Kakaobutter, Hartfett
♦ Verpackung muß die Zäpfchen vor dem Zerfließen durch Wasseraufnahme schützen
♦ wasserlösliche Hilfsstoffe
• Lactose
• Glucose
• Sorbitol
♦ pH-Anpassung durch Lactose / Milchsäure
Schaumbildende Vaginalkugeln
• NaHCO3
/ Na2CO
3
• Milch- / Wein- / Adipinsäure → gäbe Brausetablette
• Tensid, setzt Oberflächenspannung herab → Schaum
B. Vaginalkapseln
Definition
Feste Einzeldosiszubereitungen, die i.a. in ihren Eigenschaften den Weichkapseln
entsprechen, wobei sie sich nur durch ihre Form und Größe unterscheiden. Sie sind in der
Regel eiförmig, glatt, mit gleichmäßigem Aussehen
C. Vaginaltabletten
Definition
Feste, gepresste Einzeldosiszubereitung. Entsprechen in ihren Eigenschaften i.a.
„nichtüberzogenen Tabletten“ oder Filmtabletten, sind aber i.d.R. größer und schwerer als
die nichtüberzogenen Tabletten.
♦ Depotwirkung, AS wird über längeren Zeitraum abgegeben
D. Vaginalschäume
Definition
Entsprechen den Anforderungen der Monographie „wirkstoffhaltige Schäume“
E. -Vaginaltampons
Definition
Feste Einzeldosiszubereitungen, die für eine begrenzte Zeit in der Vagina verbleiben
80
ANHANG
Begriffe und Definitionen
A
abbauende Granulierung
→ Zerkleinerung einer gemischten und befeuchteten Pulvermasse auf die gwünschte
Granulatgröße und anschließend getrocknet (geringe Restfeuchte zum weiteren
Zusammenhalt !!!)
Absorption base
→ wasseraufnehmende Salbengrundlage
Adhäsion
→ Zusammenhalt zwischen verschiedenartigen Stoffen
Adjuvans
→ Hilfsstoff ohne eigene therapeutische Wirkung
Adstringens
→ durch Einweißkoagulation zusammenziehendes Mittel
Aerosol
→ disperses System mit fester/flüssiger Phase in einem Gas als Dispersionsmittel
air suspension technique
→ Wirbelschichteverfahren
Allopathie
→ schulmäßige Heilkunst; Gegenteil: Homöopathie
amphiphil
→ sowohl lipo-als auch hydrophile Eigenschaften aufweisen
Antioxidantien
→ verhindern oder verzögern in geringer Konzentration die ox. Zersetzung von WS und HS
Aseptik
→ Verhüten des Eindringens von Keimen in Wunden etc. durch Sterilisation der
Gegenstände
Aufrahmen
→ Anreicherung der meist spezifisch leichtern dispergierten Ölphase im oberen Teil von
Emulsionen (Typ O/W); Gegestück zur Sedimentation (Anreicherung am Boden)
aufbauende Granulierung
→ Granulate werden durch direkte Kornvergrößerung aus der Pulvermischung hergestellt.
Mischen, aggregieren und trocknen in einem Arbeitsgang (Wirbelschichtgranulierung)
B
81
bakterizid
→ bakterientötend
bakteriostatisch
→ bakterienhemmend
Bioäquivalenz
→ relative Bioverfügbarkeit, Ausdruck der biopharmazeutischen Gleichwertigkeit zweier
Präparate, die den gleichen Wirkstoff in der gleichen Darreichungsform und der gleichen
Dosierung enthalten.
Bioverfügbarkeit (bio-availability)
→ Ausmaß und Geschwindigkeit, mit welcher die wirksame Form in die systemische
Zirkulation gelangt bzw. am Wirkort verfügbar wird.
bottle-pack-Verfahren
→ automat. Kunststoff-Behälterherstellung und Füllung
Brikettgranulate
→ Unter Druck entstandenes Trockengranulat
größere gepreßte Einheiten von Pulvermischungen werden in die gewünschte Größe
zerkleinert (Staubentwicklung).
Bulkware
→ nicht konfektionierte, pulverförmige Arznei- und Hilsstoffe; werden schon vorproduziert,
aber erst afertig abgepackt, wenn der Patient es verlangt z.B.Tee
C
Caking
→ Zusammenbacken von Teilchen (s. Emulsionen, Suspension, Lösungen)
Catgut
→ resorbierbares, d.h. enzymatisch abbaubares Nahtmaterial aus dem Dünndarm von
Schafen und anderen Säugetieren. Synthetisches Catgut besteht aus Polyglycolsäure →
muß steril sein (siehe Sterilisationsmethoden)
Verwendung. - in der Chirurgie
Charge
→ einheitliche, aus einem Herstellungsgang stammende Arzneimitteleinheit
Compliance
→ bereitwilliges Mitwirken des Patienten an der Therapie
Creme
→mehrphasige Zubereitungen aus einer lipophilen und einer wässrigen Phase
D
Decocte
→ Abkochung;
82
Die Exktraktion der Droge mit vorgeschriebenem Zerteilungsgrad erfolgt in Wasser von über
90°C während 30 Minuten obsolet wegen zu hohen Keimgehaltes
Defektur
→ Vorproduktion von Arzneimitteln in der Apotheke (bis 100 Stück pro Tag)
Diakolation
→ Perkolationsverfahren unter Druck (s. Perkolation)
dilatant
→ Viskositätssteigerung durch Auseinander scheren von Teilchen (größere Partikelreibung)
Dosis
→ zugemessene Menge an Arzneistoff / Arzneimittel
Droge
→ getrocknetes Produkt pflanzl. oder tierischen Ursprungs, das als Heilmittel genutzt wird
E
Emulgator
→ amphiphile Stoffe, die die Oberflächenspannung herabsetzten und die Emulsion
stabilisieren
Emulsion
→ disperses System aus zwei oder mehr nicht miteinander mischbaren Flüssigkeiten
enteral
→ auf den Darm bezogen
euhydrisch
→ Kompromiß in der pH-Wert Auswahl, (s.Augentropfen)
Evakolation
→ Perkolation im Vakuum (s.Perkolation)
Extrakt
→konzentrierte Zubereitungen aus Drogen
F
Feuchtgranulierung
→ älteste und gebräuchlichste Methode, die allen Substanzen (außer bei
feuchtigkeitsempfindlichen) eingesetzt wird. (siehe Klebstoff- und Lösungsmittelgranulate)
Nachteile: - lange Arbeitszeit
- Energie zur Feuchtigkeitsentfernung möglich
Flocculation
→Tröpfchen lagern sich ohne zusammenfließen zusammen und können durch schütteln
wieder getrennt werden
First-pass-Effekt
→ Effekt der 1. Leberpassage
83
• Veränderung des AS beim Übertritt vom Gastrointestinaltrakt in die systemische
Zirkulation. Wird in der Leber biotransformiert oder durchdie Galle ausgeschieden → AS,
der in systemische Zirkulation gelangt ist nicht mehr die ursprüngliche Substanzsondern
ein Metabolit; es kann auch nur weniger AS in den Blutkreislauf gelangen
FST-Komplex
→ Gleitmittel
Hilfsstoffmischung aus Fließregulierungs-, Schmier- und (Formen)Trennmittel
G
Galenik
→ Lehre von der Arzneiformung nach dem altgriech. Arzt Galen (129-199 n.Chr.)
Gel
→ bikohärentes System aus einer festen und einer flüssigen Phase
Gelbildner
→ lösliche makromolekulare Stoffe, die sich kolloidal lösen und so Gele bilden
GMP (good manufacturing practises)
→ Grundregeln der WHO für die Herstellung und Qualitätssicherung von Arzneimitteln;
betreffen Personal, Gebäude, Ausrüstung, Hygiene, Ausgangsmaterialien,
Herstellungsvorgang, Verpackung etc.
Granulom
→ geschwulstartige Gewebewucherung (vgl. Talkum-Granulom)
H
Homöopathie
→ medizinisches Heilverfahren, bei dem der Kranke mit solchen Mitteln in hoher
Verdünnung behandelt werden, die in größeren Mengen bei Gesunden ähnliche
Krankheitserscheinugen hervorrufen ( similia smilibus curentur)
Homöostase
→ Aufrechterhaltung eines relativ stabilen Milieus
I
Infusion
→ Einfließenlassen größerer Flüssigkeitsmengen in den Organismus (durch die Venen)
Infuse
→ Aufguss
zerkleinerte Droge wird mit kochendem Wasser übergossen, stehen gelassen und
anschließend schwach ausgepreßt (Extraktion) obsolet wegen zu hohem Keimgehalt
Inhalanda
→ flüssige oder feste Darreichnugsformen, die als Dampf, Aerosol oder Pulver im unteren
Teil des Respirationstraktes angewendet werden um eine lokale Wirkung zu erzielen.
84
Enthalten einen/mehrere WS, die in einem geeignetenVehikel gelöst oder dispergiert sind.
Insertion
→ Einlegen eines Gegenstandes bzw. einer Arzneiform (vgl. Augen-Inserte)
isoton
→ gleicher osmotischer Druck wie Blut, Liquor, Lymphe oder Tränenflüssigkeit (6,5-8 bar)
K
Klebstoffgranulate
→ Pulverpartikel werden durch Ausbildung von Bindemittelbrücken durch Befeuchtung mit
Klebemittel wie Polyvinylpyrrolidon, Cellulosederivate, Stärkekleister, Gelatine
zusammengehalten (sehr stabil).→ gute Wasserlöslichkeit und gute Bioverfügbarkeit
Koagulation
→ reversible Zusammenlagerung von Teilchen zu größeren Aggregaten (Flocken)
Kohäsion
→ Zusammenlagerung zweier Körper mit gleiche chem. Zusammensetzung
Koaleszenz
→ irreversible Vereinugung kolloid gelöster Stoffe
Komplexemulgator
→ Emulgatorgemisch aus einem O/W-Emulgator und einem öllöslichen Emulgator (W/O)
Kristall/Krustengranulate
→ entstehen durch Ausbildung von Festkörperbrücken zw. den Pulverpartikeln durch
Kristallisation teilweiser gelöster Pulverbestandteile oder als Lösung zugegebenr HS durch
Verdunsten des Wassers, Ethanol oder Isopropanol
L
Laminar flow
→ Einrichtung zum aseptischen Arbeiten an offenen Tischen; „wirbelfreie Luftströmung“
Löslichkeit
→ maximale Masse eines Soffes, die bei einer bestimmtenTemp. vom Lösungsmittel
aufgenommen werden kann.
Lösung
→ homogene Verteilung zweier/ mehrerer Stoffe ineinander
M
Mazerate
→ wässriger Drogenauszug
Droge wird mit Wasser übergossen und bei Raumtemperatur mehrer Tage stehengelassen
obsolet wegen zu hohem Keimgehalt
Mazeration
→ Auszugsverfahren; zerkleinerte Droge wird mit vorgeschriebener Extraktionsflüssigkeit
85
versetzt und der Ansatz mehrere Tage stehen lassen. Anschließend Rückstand von der
Flüssigkeit trennen.
Vorteil: einfache Apparatur, geringer Arbeitsaufwand
Nachteil: Zeitaufwand, Verlust an Inhaltsstoffen durch nicht erschöpfte Mazeration
Menstruum
→ Lösungs- oder Extrkationsmittel
O
Organismus
→ Gesamtsystem der Organe eines lebenden Körpers
P
parenteral
→ Einführung eines Stoffes unter Umgehung des Magen-Darm-Traktes (z.B. intravenös,
intramuskulär)
Paste
→ hochkonzentrierte Suspensionen von plastischer Verformbarkeit, mit einem großen Anteil
an festen Bestandteilen
Pellets
→ einheitliche kugelige Granulate in sehr engen Korngrößenbereichen (s.
Tellergranulierung)
Penetration
→ Eindringen und Anreichern eines Stoffes in Menmbranen
Permeation
→ Bewegung eines Stoffes durch die Membran
Perkolation
→ erschöpfende Extraktion; zerkleinerte Droge mit LM-Teilen versetzen und quellen lassen.
Anschließend langsames Ablaufenlassen und ständiges Auffüllen des LM (vielstufige
Mazeration) → ca 95% Ausbeute an Inhaltsstoffen möglich
Pharmakodynamik
→ Lehre von der Wirkungsweise der Arzneimittel im Organismus
Pharmakokinetik
→ quantitative Beschreibung der Reaktion zwischen Arzneistoff und Organismus
Pharmakologie
→ Lehre von der Wirkung der Arzneistoffe auf den Organismus
Pharmakopöe
→ amtliches Arzneibuch, Verzeichnis der offiziellen Arzneimittel mit Vorschriften bzgl.
Beschaffenheit, Herstellung, Aufbewahrung
Phase
86
→ Gesamtheit aller Volumenelemente eines Systems, die in sich homogen sind und
untereinander den gleichen Aufbau besitzen
Phytopharmakon
→ Fertigarzneimittel, das ausschließlich aus pflanzlichen Drogen oder Drogenzubereitungen
entsteht.
Pseudoemulgatoren
→ stabilisieren die Emulsion einzig durch Viskositätserhöhung in der äußeren Phase
Pyrogene
→ Stoffe, die in kleinsten Mengen verabreicht bei Menschen oder Tieren Fieber erzeugen
R
rektal
→ zum Mastdarm gehörend bzw über ihn erfolgend
Resorption
→ Aufnahme von Arzneimitteln in den Organismus
retardieren
→ verzögern, verlängern
Rezeptur
→ Zubereitung eines Arzneimittels in der Apotheke aufgrund eines Rezeptes
rheopex
→ reversible Viskositätserhöhung
S
Screening
→ allgemeine Suchmethode an einer großen Zahl von Objekten, meist Tieren, um z.B. eine
Arzneiwirkung zu finden
Salbe
→ einheitliche Grundlage, in der feste/flüssige Substanzen gelöst/dispergiert sind
Suspension
→ disperses System aus einer dispersen und einer kontinuierlichen Phase
Sintergranulat
→ entstehen durch Ausbildung von Feststoffbrücken durch Schmelzen und anschließendes
Erstarren von Bestandteilen der Pulvermischung (sehr stabil)
Schmelzerstarrungsgranulat
→ Der AS wird einem geschmolzenen HS wie Fett oder Wachs zugesetzt und einer
Schockerstarrung unterzogen
Granulat zeigt modifizierte Wirkstofffreisetzung, da das Fett sich nicht in Wasser löst,
sondern im Magen -Darm -Trakt nach und nach verdaut wird. → Retard-und Depotarznei
STADA
→ Abk. für Standardpräparate Deutscher Apotheken
87
Sterilität
→ Abwesenheit von lebensfähigen Mikororganismen.
Synärese
→ Alterung von gelen durch die Verdichtung des Gelgerüsts unter teilweiser Abgabe der
festgehaltenen Flüssigkeit
Syndets
→ syntetische Detergentien
T
Tellergranulierung
→ Pelletisierungsverfahren
das zu granulierende Pulver wird koninuierlich auf einen sich drehenden teler gebracht und
bedüst. Bei erreichen einer bestimmen Größe läuft das rundliche Granulat über den
Telerrand. (feuchte Aufbaugranulierung)
therapeutische Äquivalenz
→ beschreibt die biopharmazeutische Gleichwertigkeit zweier Arzneitmittel mit gleichem
Wirkstoff, die sich bei gleicher Dosierung in der gleichen Wirksamkeit und/oder Toxizität zu
erkennen gibt
thixotrop
→ unter Scheren sich verflüssigend, in Ruhe sich verfestigend
transdermale Pflaster
→ pflasterähnliche Darreichungsform für hochwirksame, systemisch wirkende AS.
Kontinuierliche Freissetzung des AS über einen längeren Zeitraum auf Grund der
Depotwirkung/Reservoirbildung möglich
Tinktur
→ Auszüge aus Drogen, die mit Ethanol geeigneter Konzentration im Verhältnis 1:10
hergestellt werden
Trituration
→ Verreibung;
nicht abgeteiltes Pulver, das mit einem indifferenten HS verdünnt ist. Erhält durch intensives
Verreiben eine hohe Dispersität.
Als HS dient z.B. Lactose
Trockengranulierung
→ Pulvermischung wird mit Druck oder Wärme in Form gepreßt und gegebenenfalls noch
auf die richtige Größe verkleinert. Kein Einsatz von Lösungsmitteln (siehe Brikett- und
Schmelzerstarrungsgranulat)
HILFSSTOFFE UND GRUNDSTOFFE
88
• Aerosil
sehr leichtes, bläulich-weißes Pulver mit einer großen spezifischen Oberfläche (ca. 50-380
m²/g).
hochdisperse Kieselsäure, die bis zu 40% Wasser aufnehmen kann, ohne das Aussehen
eines Pulvers zu verlieren.
Anwendung: -Grundlagenzusatz in Pulvern zur lokalen Anwendung (verbessert die
Streufähigkeit und die Flüssigkeitsaufnahme
-zur Fließregulierung, zum Trocknen, als Suspensionsstabilisator, Gerüst- und
Gelbildner, Adsorptionsmittel
• Agar-Agar
jap. Fischleim;quillt in kaltem Wasser (in heißem löslich) und bildet thermoreversible
Nebenvalenzen → natürlicher Gelbildner
• Alkaliseifen
anionenaktive Verbindung (mit mehrfach ungesättigten Fettsäuren), die zusammen mit fetten
Ölen die Grundlage für hydrophobe Gele bildet. Stellen auch O/W- Emulgatoren da.
Alkaliseifen führen zum Quellen von Hornhaut und entfernen Hautfett → günstigeres Milieu
für Bakterien
z.B. Natriumpalmitat (C15
H31
COONa)
• Aluminiumseifen
zusammen mit fetten Ölen Grundlage für hydrophobe Gele
• Amphotere Tenside
Syndets; werden als O/W-Emulgatoren eingesetzt
• Bentonit
natürliches, kolloidales, wasserhaltiges Aluminiumsilikat SiO -Al(OH)-SiO, das wg. Alkali-
und Erdalkaliionen als Kationentauscher (werden gegen kationischen WS ausgetauscht)
fungieren kann.
Unlösliche Substanz, die in 80-90°C warmen Wasser bis um das 12fache quillt. → bildet kein
klares Gel.
Wird als Verdickungsmittel, Suspensionsstabilisator, Kationentauscher eingesetzt
Thixotropie (Gel-Sol-Gel-Umwandlung);
• Benzalkoniumbromid
gehört zu den quartären Ammoniumverbindungen (s.S. XXX) und stellt einen O/W-Emulgator
da, der aber in der Pharmazie nicht eingesetzt wird da er bakterizid und nicht inert ist.
• Benzalkoniumchlorid
N-Alkyl-N-benzyl-N,N-dimethyl-ammoniumchlorid
Prototyp der Invertseifen. gelbliches Pulver oder schwach trübes Gel, welches leicht in
Wasser und Ethanol löslich ist.
Wird als Konservierungsmittel (für cutane, nasale und ophthalmologische Präparate), als
Desinfiziens mit grenzflächenaktiven Eigenschaften eingesetzt (Sporen sind resistet, Pilze
fast resistent)
• Benzoate
Salze der Benzoesäure (C7H
6O
2)
Verwendung: - Antiseptikum
- Konservierungsmittel (Sorbinsäure, Benzoesäure) für perorale Arzneiformen
- wirkt gegen Bakterien und Pilze
• Bienenwachs
natürlicher Stoff, bei erwärmenleicht löslich in siedendemEther, Chloroform fetten Ölen oder
89
Vaselin.
Verwendung: - Rektalkapselinhalt (reagiert nicht mit der Kapselhülle)
- zum Polieren von Zuckerdragees
• Bolus alba
Weißer Ton, Kaolinum ponderosum
wasserhaltiges Aluminiumsilikat mit wechselnder Zusammensetzung
chemisch indifferentes Pulver mit guter Haftfähigkeit ,guter Saugkraft (hydrophil) →
Aufsaugen von Wundsekret und mäßiger Fließfähigkeit
Verwendung: Grundlage für Pulver zur lokalen Anwendung
• Bolus rubra
Grundlage für Pulver zur lokalen Anwendung (in Pharmazie praktisch nicht verwendet)
Wird eingesetzt, wenn ein rötliche Hautfärbung erreicht werden soll
• Calciumdihydrogenphosphat
Calcii hydrogenophophas, Dicalciumphophat, löslich in Hcl und löslich in Wasser
Füllstoff / Trockenbindemittel in Tabletten
• Carbogele
Kohlenwasserstoffgele
wasserfreie Salbengrundlage, die chemisch weitgehend indifferent und von hoher Haltbarkeit
ist. Sie hat eine abdeckende und feuchtigkeitsstauende Wirkungè WS kann gut in tiefere
Hautschichten penetrieren. Kein Zusatz von Konservierungsmitteln nötig. z.B.: Paraffin,
Vaseline, Plastibase
• Carbonate/Hydrogencarbonate
dienen zur CO2-Freisetzung (mit Zitronen/Weinsäure) in Brausepulvern, -tabletten- und -
granulaten, sowie in schaumbildenden Vaginalkugeln
• Carboxyvinylpolymere
aus Polyacrylsäure
→ Quellstoffe in hydrophilen Gelen mit Grundlage aus Wasser, Glycerol oder Propylenglycol
(Hydrogele mit anionischen Polyacrylaten haben Tiefenwirkung)
• Celluloseaceataphthalat
Gemischter Partialester der Cellulose mit einem Gehalt von 30-40% Phthalgruppen (eine -
CO-OH- Gruppe unverestert, frei zur Salzbildung), 17-26% Acetylgruppen und max. 3% freie
Phthalsäure.
Quilt und löst sich innerhalb 1h in wässrigem Milieu bei pH > 5,9
Verwendung: magensaftresistenter Überzug auf Tabletten,Dragees und Granulaten
• Cellulosepulver
Cellulosi pulvis, Füllstoff und Bindemittel in Tabletten → Tablettierhilfsmittel
• Cellulosederivate
Ist in kaltem Wasser und Ethanol (bis 40%) koloidal löslich und quillt nicht in heißem Wasser
(lange Celluloseketten erhöhen die Viskosität) → Quellstoffe in hydrophilen Gelen mit
Grundlagen aus Wasser, Glycerol oder Propylenglycol (in der Kälte am klarsten)
Bei 60°C erfolgt Ausfällung und Dehydratisierung (reversibel,, thermoreversible Koagulation)
⇒ Sprengmittel in Tabletten
⇒ viskositätserhöhende Gelbildner (Nasalia)
• Celluloseether
90
wichtige Derivate der Cellulose z.B. Methylcellulose, Hydroxymethylcellulose
Verwendung: - viskositätserhöhendes hydrophiles Makromolekül (Gelbildner) in
Augentropfen
- Klebstoff zur Klebstoffgranulierung
• Cetylstearylalkohol (Lanette O
)
nicht wasserlöslicher W/O-Emulgator aus Cetylalkohol (C16
H33
OH) und Stearylalkohol
(C26
H53
OH). Dient als lipophiler (OH-Gruppen nicht stark hydrophil) Stabilisator in
Kompelxemulgatoren, zur Verbesserung der Gelstruktur und als W/O Emulgator mit
begrenztem Emulgiervermögen.
• Cetylstearylalkohol, emulgierender (Lanette N
)
Der O/W-Komplexemulgator besteht aus Natriumcetylstearylsulfat (7%) und Lanette O (93%)
und wird bei der Herstellung vieler pharmazeutischer Cremes eingesetzt. Inkompartibel mit
Lanette E
• Cetylstearylschwefelsaures Natrium (Lanette E
)
Natriumcetylstearylsulfat
anionenaktives Tensid, wird als anionischer O/W-Emulgator in Cremes und Lotionen
eingesetzt.
• Chlorhexidinacetat
C26
H38
Cl2N
10O
4
lösliche in Wasser und Ethanol (unlöslich in Glycerol)
Verwendung: - Antiseptikum
- Konservierungsmittel in Augentropfen
• Chlorobutanol
C4H
7Cl
3O
leicht löslich in Ethanol, Glycerol, heißem Wasser, fetten Ölen
Verwendung: - Konservierungsmittel für Injektionslösungen, nasale und ophthalmische v. a.
ölige AM (bakterizid und fungistatisch)
• Citronensäure
2-Hydroxy.propan-1,2,3-tricarbonsäure
als H+
- Ionendonator in Brausepulvern, -granulaten, Tabletten (zusammen mitCarbonaten)
• Erdalkaliseifen
Anionenaktive Verbindung (mit mehrfach ungesättigten Fettsäuren), die auch als W/O-
Emulgatoren eingesetzt werden
z.B. Calciumstearat
++++Ethylenglycol++++
farblose, süßlich schmeckende, giftige Flüssigkeit (Schock, Krämpfe bei oraler Aufnahme
großer Dosen) → kein Einsatz als Glycerolersatz in der Pharmazie
• Fettalkohole
höhere 1wertige Alkohole bei denen auf grund der schwachen Ausbildung der OH-Gruppen
die Lipophilie überwiegt → nichtionische W/O-Emulgatoren (s. Cetylstearxlalkohol)
werden bei der Herstellung von wasseraufnehmenden Salben verwendet und als
Austrocknungsminderer eingesetzt (s. Syndets)
Bsp.: Cetylalkohol, Stearylalkohol
• Fettalkoholsulfate
91
Salze der Schwefelsäureester höherer Fettalkohole (Syndets).→ O/W-Emulgatoren in
hydrophilen Cremes
• Fette Öle
neutrale Verbindungen gesättigter und ungesättigter Fettsäuren, die bei Raumtemperatur
flüssig sind.
Verwendung: - zusammen mit kolloidalem SiO2
bzw. Al- und Zn-Seifen als Grundlage für
hydrophobe Gele
- Flüssigkeit zur Herstellung von Emulsionen, Suspensionen oder Lösungen
für a) Ohrentropfen/-sprays (auch Wasser, Glycole)
b) Rektalkapselinhalt (auch Bienenwachs)
• Gallertartige Gemische
transparentes festes Gel aus 25% Wasser, 12,5% Gelatine und 62,5% Glycerol → leicht
mikrobiell anfällig
Verwendung: - Grundlage für gegossene Suppositorien/ Vaginalzäpfchen
• Gelatine
Polypeptid, welches in kaltem Wasser bis auf das 10 fache quillt und im warmen Wasser
unter lösen in eine viskose Flüssigkeit übergeht (thermoreversible Gelbildung.
Pseudoemulgator, erhöht nur die Viskosität der äußeren Phase
mit Wasser und Glycerol als Grundmasse für Abführzäpfchen (laxierender Effekt von
Glycerol)
guter Keimnährboden (in Vaginalkugeln unbedingt konservieren oder Polyethylenglycole
verwenden)
Bestandteil von Kapselhüllen, Konsistenz kann durch Substanzen wie Glycerol und Sorbitol
eingestellt werden
Überzugsmaterial für Tabletten (siehe Gummen)
• Gelatinelösung
Kleber zur Klebstoffgranulierung
• Gerbstoffe
- pflanzliche Begleitstoffe
- resorptionsverschlechternd
• Glucose
D-Glucose, Traubenzucker mit einer relativen Süßkraft von 0,5
Verwendung: - Füll- und Bindemittel in Lutsch-, Kau- und Vaginalrabletten
• Gummi-Arabicum
Akaziengummi, bildet kolloide Lösung → natürlicher Gelbildner
• Guar-Gummi
aus Guarbohne;starke Quellbarkeit; höchste Viskosität in neutraler Lösung → natürlicher
Gelbildner
• Glyceride, synthet.
mittelkettige Triglyceride (gesättigt) → geringere Gefahr ranzig zu werden
Grundlage für hydrophobe/wasseraufnehmende Salben
• Glycerol
1,2,3-Propantriol (sirupartige Flüssigkeit mit süßem Geschmack; mischbar mit Wasser und
Ethanol.
92
- dient mit Quellstoffen (Traganth, Stärke, Cellulosederivate, Carboxyvinylpolymere, Mg-Al-
Silikate) als Grundlage für hydrophile Gele
- bildet mit Wasser und Gelatine Grundmasse für Abführzäpfchen
- laxierende Wirkung
- Weichmacher in Kapselhüllen (auch: Sorbitol)
- Feuchthaltemittel in Tabletten, Gelen (hygroskopisch)
- Erhöhung der Dichte bei Suspensionen
• Glyceromonostearat
gehört zu den Glycerolfettsäureester und besteht aus einem Monoglyceridgemisch der
Stearin- und Palmitinsäure. → nichtionische (W/O)-Emulgatoren mit einem HLB- Wert von
3,8
• Gummen
viskoses Polysaccharidgemisch
Überzugsmaterial für Tabletten (auch Harze, inaktive und lösliche Füllmittel, Zucker,
Weichmacher, Polyole, Farbstoffe und ggf. Geschmacksstoffe und Wirkstoffe)
werden in Lösung oder Suspension mit leicht flüchtigem Lösungsmittel aufgebracht
sehr dünner Überzug (Filmtablette)
• Hartfett
besteht im wesentlichen aus Triglyceriden gesättigter Fettsäuren. Wird bei halbsyntetischer
Herstellung aus Kokosfett und Palmkernöl gewonnen (Verseifung → Glycerol und
Fettsäuren; Sättigung durch H-Anlagerung; fraktionierte Destillation (< 10°C werden
aussortiert); Veresterung von Glycerol und Fettsäuren)
Verwendung:- Grundmasse für gegossene Suppositorien und Vaginalkugeln ( muß, wenn
keine anderen Angabengemacht werden, bei rezepturmäßiger Herstellung
verwendet werden)
- Emulsionszäpfchen, da Monoglyceride W/O-Emulgatoren sind und so wenig
Wasser eingearbeitet werden kann
Vorteile: - physiologisch gut verträglich
- stabiler als Naturfett
- Schmelzpunkt liegt dicht beim Erstarrungspunkt
- deutliche Volumenkontraktion
- geringe Polymorphie, über 37°C erhitzbar
• Hartparaffin
Gemisch fester, gesättigter Kohlenwasserstoffe
Grundlage für hydrophobe/wasseraufnehmende Salben (→ konsistenzerhöhender
Salbenzusatz), die nicht konserviert werden muß
• Harz
zähflüssige Ausscheidungsprodukte vieler Pflanzen
Überzugsmaterial für Tabletten
• Hydroxyethylcellulose
viskositätserhöhendes hydrophiles Makromolekül, durch Veretherung von Cellulose und
Ethylenoxid
dient als organischer, nichtionischer Gelbildner bei Suspensinoen z.B. bei Augentropfen
• Kakaobutter
gelblich weißes, bei Raumtemperatur festes, sprödes Fett. Das gemischte Triglycerid besteht
aus Palmitin-, Stearin-, Ölsäure und zeigt lipophile Eigenschaften.
Verwendung: - Grundmasse für gegossene Suppositorien
Nachteile: - ungenügende Kontraktion beim Erstarren
93
- verschiedene Modifikationen (über 36°C instabile Modifikation (Stabilisierung
dauert bis 4 Tage))
- nur nach Creme-Schmelz-Verfahren
- eingeschränkt lagerfähig (oxidations- und lichtempfindlich)
• Lactose
Milchzucker, Saccharum lactis
Disaccharid aus Glucose und Galactose (wegen reaktiver Carbonylgruppe nicht völlig inert)
Verwendung:
− löslicher Bestandteil für Puder zur kutanen Anwendung (speziell bei offenen Wunden, da
die Puderpartikel eingeschlossen werden)
− FS bei Tabletten
− kann Mannitol bei Pulver zur Einnahme ersetzten (relative Süßkraft 0,1) → Füllstoff
− Hilfsstoff für Vaginalkugeln (wasserlöslich)
• Lecithin
wachsähnlicher Naturstoff aus der Gruppe der Glycerophospholipide, der in Wasser quillt.
Besitzt einen hydrophilen Teil mit Kation und Anion. Dient als amphiphiler (W/O und O/W)
Emulgator für innerlich anzuwendende Emulsionen (parenteral)
• Macrogole
Polyethylenglycol [allg.Formel: HO-(CH2-CH
2-O-)
nH]
Gemisch aus festen und flüssigen Macrogolen dient als Grundlage für hydrophile Salben
wasserlöslicher und wasserentziehender HS (erwünscht bei Wundsekreten; Haut trocknet
aus), der wenige allergische Reaktionen hervorruft
Liegt nur bei RT als festes Macrogol vor
Verwendung:
- statt Gelatine als Grundlage in Vaginalkugeln
- Hilfsstoff (Lösungsmittel) in Kapseln
- Überzug für Rektalkapseln
- nichtionischer O/W-Emulgator in Emulsionen und Cremgrundlagen
- tropenfest (Schmelzpunkt liegt bei über 50°C)
- osmotisch aktiv, daher reizend
- chemisch aktiv (zwei freie OH-Gruppen → reduzierend → unverträglich mit oxidierenden
AS)
- Nachhärten während der Lagerung
• Magnesium-Aluminium-Silikate
MgAl2(SiO
4)2
→ Quellstoffe in hydrophilen Gelen
• Magnesiumcarbonat
Mg(OH)2* 4H
2O
viel Feuchtigkeit aufnehmendes, austrocknendes Pulver mit guter Haftfähigkeit und mäßiger
Fließfähigkeit
• Magnesiumoxid
in Wasser unlösliches Pulver
als Grundlage in Pulvern zur lokalen Anwendung
• Magnesiumstearat
(CH3-(CH
2)16
-COO)2Mg
feines, leichtes, wasserunlösliches Pulver mit guter Haftfähigkeit
Verwendung: - Puderzusatz
- FST-Komplex (Fließregulierungsmittel, Schmiermittel, Trennmittel)
94
• Mannitol
C6H
14O
6 (6wertiger Zuckeralkohol)
Zuckerersatz für Diabetiker mit einer relativen Süßkraft von 0,45
nicht hygroskopisch
teurer als Lactose und Saccharose
Verwendung: - Laxans
- Füllstoff und Bindemittel für Tabletten und Kapseln
- Ersatz von Lactose, da inert
• Methylcellulose
weißliches Pulver oder Granulat mit max. Wasserhegalt von 10%
je höher der Substitiutionsgrad, desto besser löslich in Wasser und Ethanol
Verwendung: - inviskosen Augentropfen (Viskositätserhöher)
- Bindemittel, Trägerstoff, Schutzkolloid, Granuliermittel, Filmbildner bei
Granulierung/Tablettierung/Kapselabfüllung
- Disperigier-, Stabilisierungs- und Verdickungsmittel è viskositätserhöhendes
hydrophiles Makromolekül (Gelbildner)
• Monoglyceride
Veresterungsprodukt von Glycerol und Säure
W/O-Emulgatoren in hydrophoben Cremes und wasseraufnehmenden Salben
• NaCl
Kochsalz
0,9% NaCl-Lösung besitzt etwa den gleichen osmotischen Druck wie Tränenflüssigkeit, Blut,
Liquorè Isotonisierung (bei Nasalia, Ocularia)
• Natriumseifen
O/W-Emulgatoren in hydrophilen Cremes
• Natriumcarboxymethylcellulose
quillt in Wasser auch bei höheren Temperaturen (bis etwa 100°C) unter Gelbildung
• Paraffin, flüssiges
Mischung flüssiger, gesättigter Kohlenwasserstoffe
- Grundlage für hydrophobe/wasseraufnehmende Salben
- wasserfreie Grundlage für Augensalben
- zusammen mit Polyethylen Grundlage für hydrophobe Gele
• Paraffinöl
flüssige, gesättigte Kohlenwasserstoffe
wird an Stelle von Wasser oder Alkohol als HS (Lösungsmittel) in Kapseln verwendet, da es
nicht mit der Kapselhülle reagiert
• Pflanzliche Öle
überwiegend ungesättigte (ungesättigter als tierische Fette). veresterte, flüssige Triglyceride,
die sehr instabil sind→ werden schnell ranzig. Sind in der Regel indifferent und gut
verträglich
- Grundlage für hydrophobe/wasseraufnehmende Salben
- Hilfsstoff (Lösungsmittel) für ätherische Öle in Nasalia
z.B. Erdnuß-, Oliven- oder Ricinusöl
•
Plastibase
streichbares, vaselinähnliches Produkt aus 95 % flüssigem Paraffin und 5% Polyethylen.
95
Zeigt eine geringe Konsistenzänderung zw.-15°C und 60°C
→ hydrophobe Salbengrundlage
• Phenylquecksilberborat / -nitrat
Phenylmercuriborat/nitrat
Verwendung: - Antiseptikum
-Konservierungsmittel in wässrigen Ophthalmika
• Phosphatide
komplexe Lipide, die die Phosphorsäure als Esterform enthalten. z.B. Lecithin
• Phosphatsalze
zur pH-Einstellung bei Nasalia-Lösungen
• Polyacrylsäure
Polyacrylat: kühlender, glasklarer Gelbildner → Verdickungsmittel, Suspensionsstabilisator
bildet mit Alkalien und Aminen viskose Gele (nicht im sauren)
Kühlwirkung→ Einsatz bei Sportgelen
hinterläßt keinen Rückstand auf der Haut
• Polyalkylsiloxane, flüssige
ähneln Kohlenwasserstoffverbindungen (C durch Si ersetzt)
- Grundlage für hydrophobe/wasseraufnehmende Salben
- schützen die Haut vor hydrophilen und lipophilen Stoffen
• Polyethylen
[-CH2-CH
2]n
klebrige Kunstvaseline, bildet zusammen mit Paraffin Grundlage für hydrophobe Gele
• Polyethylenglycole
PEG oder Macrogol (s.Macrogole)
• Polysorbate
Polyoxyethylensorbitan-Fettsäureester z.B. Tween 20
Werden als O/W-Emulgatoren in hydrophilen Cremes verwendet
• Polyvinylpyrrolidon
Durch Polymerisation von N-Vinyl-2-pyrrolidon entstandenes Polymergemisch, das gut in
Wasser, 1wertigen Alkoholen, Glycerol, Chloroform etc. löslich ist.
Verwendung:- nichtionischer Gelbildner, Bindemittel, Einbettungsmaterial
- Klebstoff zur Klebstoffgranulierung
- Lösungsverzögerer für Brause-AM (Verminderung der Schaumbildung)
• Propylenglycol
farblose, hygroskopische Flüssigkeit
Verwendung: - Feuchthalter und Penetratinosverbesserer für WS in Salben
- Konservierungsmittel (bakterio-und fungistatisch)
- Grundlage für hydrophile Gele mit Quellstoffen
• Quartäre Ammoniumverbindungen
Das Salz der Amine beidem alle H-Atome durch Alkylreste ersetzt wurden ist ein
kationenaktive Emulgatoren (Invertseife)
z.B. Benzalkoniumbromid
96
• Rizinusöl, raffiniertes
raffiniertes Öl mit maximalem Wasseranteil von 0,3%
Verwendung:- Lösungs/ Dispersionsmittel für ölige Arzneiformen (Augentropfen und
Injektionen)
• Saponine
Glykoside (pflanzliche Begleitstoffe) → resorptionsverbessernd
• Schleimstoffe
Kohlenhydrate (pflanzliche Begleitstoffe) → resorptionsverschlechternd
• Schweineschmalz
tierisches, gut streichbares Fett mit zu ungesättigtem Charakter→ wird schnell ranzig (kein
industrieller Einsatz mehr). Besitzt eine sehr gute Hautverträglichkeit
• Seifenspiritus
100g Olivenöl mit 21g KOH, 500g Ethanol und Wasser ad 1000g
dient als hilsmittel zum lösen der Suppositorien aus der Form → reizt aber die
Darmschleimhaut (statt dessen Paraffin)
• Siliciumdioxid
SiO2;
bildet zusammen mit fetten Ölen Grundlage für hydrophobe Gele (→ Gelbildner)
z.B. Aerosil
• Sorbitanester
W/O-Emulgator in wasseraufnehmenden Salben und hydrophoben Cremes
• Sorbitanfettsäureester
Die Mischung von partiellen Fettsäureestern des Sorbitans mit versch. Fettsäuren ist
überwiegend lipophil, in Wasser unlöslich (aber dispergierbar). Werden als nichtionische
W/O-Emulgatoren (Span) oder als lipophile Stabilisatoren in Komplexemulgatoren zur
Herstellung von O/W- Cremes verwendet.
• Sorbinsäure
C6H
8O
2, 2,4-Hexadiensäure
Verwendung: - Konservierungsmittel (nicht zur Konservierung von Augentropfen geeignet!!!)
• Sorbitol
C6-Zuckeralkohol mit einer relativen Süßkraft von 0,48è Zuckeraustauschstoff
isomer zu Mannit mit zwei Modifikationen
Verwendung: - als Weichmacher in Gelatinekapseln (statt Glycerol)
- Hilfsstoff für Vaginalkugeln (wasserlöslich)
- Füll- und Bindemittel bei festen Arzneiformen (wegen starker Hygroskopizität
eingeschränkte Verwendung)
- Feuchthaltemittel
• Stärke
Polysaccharid, quellbar in kaltemWasser bis auf das 100fache (in Mais, Weizen, Reis
Kartoffeln)
- Verwendung: Feuchthaltemittel in Tabletten (auch Glycerol)
- Quellstoff in hydrophilen Gelen mit Grundlage aus Wasser, Glycerol oder Propylenglycol
- Grundlage für Pulver zur lokalen Anwendung (Fließregulierungsmittel)
- Füllmittel und Sprengmittel in Tabletten
97
- hervorragendes Aufsaugevermögen für Wasser und Öl, gute Haftfähigkeit →
Puderbestandteil
- Nachteil: nicht auf nässende Hautflächen → guter Nährboden für Bakterien
• Stärkekleister
Klebstoff zur Klebstoffgranulierung
• Stearate
Salze oder Ester der Stearinsäure
wasserabweisend, kühlend, matt glänzend auf der Haut
verbessern die Haftfähigkeit, sowie die Gleitfähigkeit → FST-Komplex
Bsp: Mg-, Al-, Zn-Stearate
• Sterole/Stearine
W/O-Emulgatoren z.b. Cholesterol, Wollwachsalkohole
• Talkum
Magnesiumsilikat mit hervorragender Gleit- und Haftfähigkeit
fettig anfühlendes, chemisch indifferentes Pulver (Schichtsilikat) mit guter Saugkraft für
Wasser und Öle
wirkt gewebereizend bei Einschluß (löst sich nicht auf) → vermehrte Zellbildung
(Talkumgranulose) → nicht bei verletzter Haut oder als chirurgischer Handschuhpuder
• Tenside
oberflächenaktive Subtanzen
z.B. Lecithin, Polysorbate, Seifen,.... (siehe Emulgatoren)
→ Schaumbildung bei Vaginalkuglen
• Thiomersal
C9H
9HgNaO
2S
in Wasser und Ethanol leicht lösliches bakteriostatische und fungistatische wirkendes
Antiseptikum
Verwendung: anionisches Konservierungsmittel in Augen-AM
• Tierische Fette
ungesättigte Triglyceride (jedoch geringer als pflanzliche Öle) z.B. Schweineschmalz
Grundlagen für hydrophobe/wasseraufnehmende Salben
• Titandioxid
TiO2
weißes, in Wasser, verdünnten Säuren und Basen unlösliches, Pulver in 3 Modifikationen:
Rutil (in der Hitze gelb), Anatas, Brookit)
Verwendung von Anatas in der Pharmazie:
- als Pigment zum Färben in Tabletten/Kapselhüllen, Salben, Puder ,Lotionen
- als fein dispergierter Feststoffanteil in Pasten
- Opakisierungsmittel (lichtundurchlässig)
• Traganth
Gemisch aus Polysacchariden und hochpolymeren Kohlenhydraten, der in Abhängigkeit des
pH-Wertes sein Volumen änder (in neutraler Lösung bis um das 43 fache). Dient als mildes
Laxans und als Quellstoff in hydrophilen Gelen (Grundlage aus Wasser, Glycerol oder
Propylenglycol
98
• Triethanolaminseifen
O/W-Emulgatoren in hydrophilen Cremes
• Vaselin
Gemisch aus flüssigen und festen gereinigten, gebleichten und gesättigten
Kohlenwasserstoffen (hauptsächlich verzweigte Paraffine)
- Grundlage für hydrophobe/wasseraufnehmede Salben
- wasserfreie Salbengrundlage für Augensalben
- praktisch unbegrenzt haltbar (muß nicht konserviert werden)
- plastisches Gel mit netzartigem Gerüst
- thixotropes Fließverhalten
• Wachse
Ester höherer linearer Fettsäuren (18-34 C-Atome) mit 1wertigen Alkoholen
- Grundlage für hyrophobe/wasseraufnehmende Salben → dient nur zur
Viskositätserhöhung
- Polier- und Glanzmittel für Dragées
• Weinsäure
2,3-Dihydroxybernsteinsäure
gut wasserlösliche Säurekomponente in Brausepulvern,- granulaten,- tabletten
• Wollwachs
- kein reines Wachs (kein reiner Ester), da es freie Alkohole enthält → Cholesterol (W/O-
Emulgator)
- zu 95% aus Estern 1wertiger Alkohole
- wasserfreie Salbengrundlage für Augensalben
- Grundlage für hydrophobe und wasseraufnehmende Salben
- führt zu Allergien (kein Einsatz in der Industrie)
• Wollwachsalkohole
Gemisch aus Stearinen (min. 30% Cholesterol) und aliphat. Alkoholen. Dient als W/O-
Emulgator in wasseraufnehmenden Salben
• Zinkoxid
weißes armorphes, in Wasser unlösliches Pulver
Verwendung: - fein dispergierter Feststoffanteil in Pasten
- Grundlage für Pulver zur lokalen Anwendung (in Kombi mit Talkum)
Eigenschaften:- gute Saugkraft
- schlechtere Haft- und Fließfestigkeit
- schwach adstringierend, desinfizierend, Juckreiz lindernd
• Zinkseifen
zusammen mit fetten Ölen Grundlage für hydrophile Gele
• Zuckersirup
besteht aus 64 Teile Saccharose und 36 Teile Wasser
Verwendung: - Überzug bei Dragees
- Geschmackskorrigens
- Dispersionsmittel bei Suspensionen
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abbauende Granulierung 0
Aerosil 0
AMG 0
)pBetrO 0
Aqua ad injectabilia 0
Aqua purificata 0
Arzneibuch 0
Arzneimittelbegriff 0
Arzneimittelherstellung 0
:UC 0
AUC-Werte 0
aufbauende Granulierung 0
Augenarzneimittel 0
Augenbäder 0
Augeninserte 0
Augensalben 0
Augentropfen 0
Bentonit 0
Benzalkoniumchlorid 0
-ioäquivalenz 0
Bioverfügbarkeit 0
Bolus alba 0
Bolus rubra 0
Brikettgranulate 0
Bulkware 0
Carbogele 0
Cetylstearylalkohol (Lanette O)
0
Cetylstearylalkohol, emulgierender (Lanette N)
0
Cetylstearylschwefelsaures Natrium (Lanette E)
0
c-max 0
:ompliance 0
Cremes 0
Creme-Schmelzverfahren 0
)AB 0
Darreichungsformen 0
Decocte 0
Defektur 0
Digestion 0
Dünnschichtdragée 0
Enfleurage 0
Englische Methode 0
Europäischen Arzneibuchs 1997 0
Extrakte 0
Exzenterpresse 0
Fertigarzneimittel 0
Feuchtgranulierung 0
Filmtablette 0
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Flocculation 0
Frischpflanzenpreßsäfte 0
) , T - Komplex 0
Gele 0
Generika 0
GMP 0
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Großherstellung 0
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Hartfett 0
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Hautkonstitutionstyp 0
,ilfsstoffe 0
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Mazerate 0
Mazeration 0
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Münzel 0
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Pflanzliche Arzneizubereitungen 0
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λαστιβασε
0
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100