Post on 25-Apr-2019
transcript
MukoviszidoseCystische Fibrose
•Häufigste letale genetische Erkrankung in Europa
•Multiorganerkrankung
Genetik und Molekulare Pathophysiologie
• Molekulargenetische Grundlagen• Vererbung• Häufigkeit• Genotyp und klinisches Krankheitsbild
Molekulargenetische Grundlagen
Vom Chromosomen über das Gen und das Transcript bis zum Chloridkanal
Molekulargenetische Grundlagen
Mechanismen der CF-Mutationen
Vererbung
• Autosomal rezessiv• Heterozygote: tragen ein gesundes und ein
mutiertes CF-Allel, sind klinisch gesund, sind Carrier
• zuverlässige vorgeburtliche molekulargenetische Untersuchungen
Genotyp und klinisches Krankheitsbild
Korrelation zwischen CFTR-Genotyp und klinischem Phänotyp hängen ab von:
• Sensitivität des betroffenen Organs auf Mutation• Einfluß von Umwelt und anderen genetischen
Faktorenmännlicher ReproduktionstraktSchweißdrüseExokrines PankreasRespirationstraktAndere Organsysteme
Häufigkeit• Häufigste letale autosomal-rezessive Erbkrankheit
der weißen (kaukasischen) Bevölkerung• Häufigkeit abhängig vom ethnischen Ursprung
einer Bevölkerungsgruppe• Inzidenz in Europa und Nordamerika 1:3500 bis
1:1600• 5% Carrier in Nordeuropa, 1/400-600 Paaren mit
potentiellem Risiko für ein Kind mit CF• häufigste CFTR- Mutation in Mittel-und
Nordeuropa Delta F 508 (70-75%)
Genetik und Molekulare Pathophysiologie
Zusammenfassung• Mutation des CFTR-Gens, auf Chromosomen 7• über 900 bekannte Mutationen (6 Klassen), häufigste
ist Delta F508 • Folge ist ein Defekt am CFTR-Protein, ein cAMP
abhängiger Chloridkanal, unterschiedliches phänotypisches Krankheitsbild
• autosomal rezessiver Vererbungsgang• Inzidenz in Europa 1:2500, 5% Carrier
Diagnostik der CF• Schweißtest: Pilocarpinelektrophorese, 100mµ
Schweiß, Messung von Natrium und Chlorid, pathologisch Na/Cl > 60 mmol/l, 2 pathologische Befunde
• Genotypisierung: Unterstützung der Diagnostik, keine Aussage zur Prognose, Familienberatung
• Potentialdifferenzmessung: Messung transepithelialerPotentialdifferenzen an Nasenschleimhaut oder Rektumschleimhaut (ICM)
• Zusätzliche Untersuchungen: Pankreaselastase im Stuhl, Rachenabstrich
Organmanifestation bei CF
Organmanifestation bei CFTherapie
• Pulmonale Erkrankung und ihre Komplikationen• Pankreasinsuffizienz und gastrointestinale
Komplikationen• Leber und Gallenwege• Nasen und Nasennebenhöhlen• Knochen und Gelenke• Fertilität und Schwangerschaft
Pulmonale Erkrankung bei CFPathophysiologie
Tracheo-bronchitischeAbwehr-reaktionen
Pulmonale Erkrankung bei CFPathophysiologie
Besiedlung der Atemwege durch verschiedene pathogene ErregerAtemwegsinflammationVermehrte Mukus-Sekretion, Obstruktion der kleinen AtemwegeInadäquate lokale bakterielle Abwehr, InfektionInflammationProteasen- Antiproteasen- UngleichgewichtBronchiektasenInfektionPotenzierung der Atemwegsinflammation, Destruktion der Bronchialwand und der elastischen Fasern des ParenchymsZunehmende Atemwegsobstruktion und -restriktion, respiratorische Partialinsuffizienz, Komplikationen, ProblemkeimeRespiratorische Globalinsuffizienz
Pulmonale Erkrankung bei CFErregerspektrum
PSA
Staph.aureusHämoph.influenza
B.CepaciaS.maltophilia
Pulmonale Erkrankung bei CFKlinik
• Husten• vermehrte Schleimbildung• gehäufte pulmonale Infekte im der Anamnese• pulmonale Obstruktion• Thoraxdeformitäten• Uhrglasnägel, Trommelschlegelfinger• pulmonale Infekte oder fortgeschrittene pulmonale
Erkrankung: rauhes Atemgeräusch, Rasselgeräusche, Brummen, Giemen
• zunehmende Belastungseinschränkung• Dyspnoe• Kyphoskoliose
Pulmonale Erkrankung bei CFKlinik
Pulmonale Erkrankung bei CFKlinik
Verlauf der Lungenfunktion in Abhängigkeit vom Lebensalter
Pulmonale Erkrankung bei CFDiagnostik
• Klinische Untersuchung• Körperliche Entwicklung (Größe, Gewicht)• Sauerstoffsättigung/Blutgasanalyse• Rachenabstrich/Sputum• Antikörper- Bestimmungen• Lungenfunktion/ Bronchospasmolyse• Belastungsuntersuchung• Messung der Inflammation• Röntgen-Thorax• CT- Thorax• BAL
Pulmonale Erkrankung bei CFDiagnostik
Lungenfunktion: Fluss-Volumen-Kurve
Pulmonale Erkrankung bei CF
Diagnostik
Pulmonale Erkrankung bei CFTherapie
Pulmonale Erkrankung bei CFTherapie
Lebenslänglich, kontinuierlich, „prophylaktisch“• Behandlung der Infektion: Infektionsprophylaxe, Antibiotika• Behandlung der gestörten ciliären Clearance: Inhalation (NaCl,
DNAse, Hypertones Kochsalz), Physiotherapie, Sport, Mukolytika, Sekretolytika
• Behandlung der Obstruktion: Bronchospasmolytika• Behandlung der Inflammation: Ibuprofen, Steroide,
Leukotrienantagonisten, • neue Therapien (Antibiotika, antiinflammatorische Strategien,
Impfungen gegen PSA, Therapie des Basisdefektes..)• supportive Therapien: Sauerstoffsupplementierung, nichtinvasive
Maskenbeatmung• Lungentransplantation
Pulmonale Erkrankung bei CFTherapie
Behandlung der Besiedlung mit Pseudomonas aeruginosa• Infektionsprophylaxe• regelmäßige Kontrollen von Rachenabstrich und Sputum
mindestens alle 3 Monate, besser alle 4 Wochen• bei Erstnachweis- Frühtherapie:
- Inhalation von Tobramycin über 1 Jahr (2x80 mg)- Ciprobay oral + Inhalation von Colistin (2x1Mill. IE täglich) für 3 Wochen, für 3 Monate bei erneutem Nachweis
- pseudomonaswirksame antibiotische i.v.-Therapien (4x, alle 3 Monate)
- frühe Keimeradikation möglich
Pulmonale Erkrankung bei CFTherapie
Behandlung der Besiedlung mit Pseudomonas aeruginosa• bei chronischer Besiedlung (Nachweis von PSA auch nach
1jähriger Frühtherapie, mehr als 50% aller Befunde positiv und/oder Nachweis von PSA-AK):- kontinuierliche Inhalation mit einem Antibiotikum- elektive pseudomonaswirksame antibiotische i.v.-Therapien:
alle 3 Monate14 TageKombinationstherapie aus einem Aminoglykosid und Piperacillin/Ceftazidim/ MeropenemMedikamentenauswahl nach Antibiogramm
Pulmonale Erkrankung bei CFKomplikationen
Atelektase
Pulmonale Erkrankung bei CFKomplikationen: Atelektase
• Ätiologie: Vermehrte Schleimbildung, Obstruktion• Häufigkeit: etwa 5%• Symptome: inapparent, Husten, Belastbarkeit?• Diagnostik: Klinische Untersuchung, Lungenfunktion, Röntgen,
Sono- Abdomen• Therapie: Intensivierung der konservativen Therapie für 1-2
WochenBALResektion
Pulmonale Erkrankung bei CFKomplikationen: Asthma/Atopie
• 50-60% Atemwegshyperreagibilität• vermehrte Atopien mit Begleitasthma• Differenzierung zwischen Cf-Symptomen und eigenständiger
Asthmaerkrankung schwierig• Symptome: vermehrte Schleimretention
Pfeifen und Giemen als Zeichen der bronchialen Entzündung • Diagnostik: Anamnese, klinische Untersuchung, Lungenfunktion,
Allergiediagnostik (Prick-Test, spez.IgE, Provokation)• Therapie: Allergenkarenz, Inhalation, Leukotrienantagonist
Pulmonale Erkrankung bei CFKomplikationen: Allergische Bronchopulmonale
Aspergillose (ABPA)
• Spezifische allergische Reaktion auf Aspergillos fumigatos• Häufigkeit bei CF 5-15%• Symptome: vermehrter Husten (meist trocken, auch nachts),
Thoraxschmerz, bräunliches Sputum, akute Verschlechterung der Belastbarkeit, Obstruktion
• Diagnostik: Gesamt IgE> 500 kU/l, Nachweis von Asp. Spez. IgEund IgG im Serum, Eosinophilie, positiver Intracutantest, spezifische Röntgenveränderungen, Nachweis von Asp. fum. Im Sputum
• Therapie: Steroid systemisch, eventuell Itraconazol• Rezidivneigung, Destruktion des Lungengewebes
Pulmonale Erkrankung bei CFKomplikationen
Pneumothorax
Pulmonale Erkrankung bei CFKomplikationen: Pneumothorax
• Bei fortgeschrittener Lungenerkrankung• 8-23% älterer CF-Patienten• hohe Rezidivrate• Symptome: Thoraxschmerz, akute Verschlechterung mit Atemnot,
Belastungseinschränkung• Diagnostik: Sauerstoffsättigung, klinische Untersuchung
Röntgenbild• Therapie: Bettruhe, Sauerstoff, Pleurapunktion und/oder
Bülaudrainage, Pleurodese
Pulmonale Erkrankung bei CFZusammenfassung
• Pulmonale Manifestation für 90% der krankheitsspezifischen Mortalität verantwortlich
• Verlauf bestimmt von Infektion und Inflammation• Therapiestaregien: antiinfektiös, sekretmobilisierend,
entzündungshemmend• Therapie lebenslang, zeitaufwendig und komplex• konsequente Behandlung von Infektionen mit Pseudomoas
aeruginosa massgeblich für Krankheitsverlauf• pulmonale Komplikationen: AtelektaseAsthma bronchiale,
ABPA, Pneumothorax• Fortschreiten charakterisiert durch Problemkeime,
Resistenzentwicklung, respiratorische Insuffizienz, Lungenfibrose, Cor pulmonale
Pankreasinsuffizienz PIPathophysiologie
• Basisdefekt: CFTR-Gen, CFTR-Perotein an apikalerMembran der exkretorischen Drüssen
• gestörter Chloridtransport in das Lumen der Azini des exkretorischen Pankreas
• gestörte Bikarbonatsekretion• Präzipitation und Polymerisation von Zymogengranula
in den Pankreasausführungsgängen• Untergang intakter Ausführungsgänge, fibrotische
Umwandlung des exokrinen Pankreas• Genotyp- Phänotyp- Korrelation
Pankreasinsuffizienz PIKlinische Symptome
• Stuhlanamese: Stuhl gehäuft, massig, übelriechend, fettglänzend
• Bauchschmerzen• geblähtes Abdomen• Gedeihstörung trotz gutem Appetit (Perzentilen!)• Hypalbuminämie, Ödeme• Analprolaps• Anämie
Pankreasinsuffizienz PIKlinische Symptome
Pankreasinsuffizienz PIDiagnostik
• Stuhlanamnese• Perzentilen• Pankreaselastase im Stuhl < 200µg/g• Stuhlfettausscheidung über 7%• Abdomen-Sonographie
Pankreasinsuffizienz PITherapie
• Enzymsubstitution (magensaftresistente mikroverkapselte Pellets, Enzymfreisetzung im Duodenum)
• Dosierung: 5000-15000 E/kg, max. 20000 (fibrosierende Kolonopathie)
• Dosierung entsprechend Fettgehalt der Nahrung, zeitgleich
• Nahrung Kalorien- und fettreich• Substitution fettlöslicher Vitamine• Erfolgskontrolle: Bauchschmerzen, Stuhl, Gedeihen
Pankreasinsuffizienz PITherapie
Pankreasinsuffizienz PITherapie
Problem: Patient gedeiht unbefriedigend
1. Wie stelle ich das fest?2. Was kann die Ursache sein?3. Welche Untersuchungen?4. Welche möglichen Therapieoptionen?
Pankreasinsuffizienz PITherapie
Gastrointestinale KomplikationenMekoniumileus
• Häufigste frühe Manifestation der CF - CF-Diagnostik!• 10-15% der Patienten• fast immer mit PI assoziiert• ab 18. Woche sonographisch, innerhalb der ersten 48 Stunden
postpartal• Obstruktion des Dünndarm, Atresien, Perforationen und
Peritonitis bereits intrauterin möglich• Klinik: aufgetriebenes Abdomen, kein Mekoniumabgang,
Erbrechen• Abdomen im Hängen, Kolonkontrasteinlauf • Therapie: Chirurgische Intervention (Entleeren des Mekoniums,
Ileostomie)
Gastrointestinale KomplikationenDistales intestinales Obstruktionssyndrom (DIOS)
• Obstruktion im terminalem Ileum und proximalen Kolon durch eingedickten Darminhalt
• 5-7,5% der 15-20 jährigen• Ätiologie unklar (Fettverdauung, Flüssigkeit, Ballaststoffe)• Symptome: schwere Bauchschmerzen, Koliken, Erbrechen,
geblähtes Abdomen, Abwehrspannung, Stuhlwalze im rechten unteren Quadranten tastbar
• DD: Appendizitis, Invagination• Diagnostik: Sonographie, Abdomenleeraufnahme• Therapie: möglichst konservativ (große Mengen isoosmotischer
Polyethylenglycollösung oral oder rectal), Operation
Gastrointestinale KomplikationenGastroösophagealer Reflux
• Möglicherweise bis 1/3 der CF-Patienten• Pathogenetische Faktoren: erhöhter intraabdomineller Druck
(Husten, tiefstehendes Zwerchfell, Physiotherapie, Medikamente)
• Symptome: Sodbrenne, rezidivierendes Erbrechen, Inappetenz, Gedeihstörung, Anämie, pulmonale Probleme
• Diagnose: 24-Stunden ph-Metrie, Endoskopie, Röntgen• Therapie: Lagerung und Nahrungsandickung bei Säuglingen,
Protonenpumpenhemmer
Gastrointestinale KomplikationenDiabetes mellitus
• Ätiologie: fortschreitende Pankreasfibrose, endokrine Funktionsverluste
• Verminderung der ß-Zellen- verzögerte und verminderte Insulinfreisetzung
• Verminderung der α-Zellen- gestörte Glukagonausschüttung• periphere Insulinresistenz• Häufigkeit: 40-50% gestörte Glukosetoleranz, 5-10%
Diabetes mellitus• Symptome: schlechte Gewichtszunahme, unklare
Verschlechterung der pulmonalen Erkrankung, Polyurie, Polydipsie, keine Ketoazidose, Hypoglykämie als Vorboten
Gastrointestinale KomplikationenDiabetes mellitus
• Diagnostik: Screening mittels OGT-Test jährlich ab dem 10. Lebensjahr,halbjährlich bei gestörter Glukosetoleranz, Screening mittels HbA1C und Urinzuckerungeeignet
• Therapie: Ernährungsberatung (keine Diät!)Insulinorale Antidiabetika
Leber und GallenwegeFettleber• häufigste Form der Leberbeteiligung, 30-70% • prognostisch unbedeutend• Hepatomegalie, sonographische Strukturverdichtung
Fokale Leberfibrose• 25%• klinisch symptomfrei• Diagnose sonographisch• Erhöhung der Gallensäuren i.S. postprandial, • Leberfunktionstests in der Regel normal
Leber und GallenwegeLeberzirrhose mit portaler Hypertension
• 2-5% der Patienten• Synthesestlörungen: Hypoalbuminämie, Gerinnungsstörungen• Hypersplenismus• portale Hypertension: Ösophagusvarizen, Aszitis• Verschlechterung der pulmonalen Situation• Verschlechterung der Verdauungssituation und des EZ
• Prävention: Ursodesoxycholsäure• Therapie: Ösophagusvarizen (Ligaturen, Sklerosierung)
TIPS Splenektomie, MilzembolisationLebertransplantatiopn
Leber und GallenwegeGallenwege
• Expression des CFTR in den Gallenwegen• neonatale Cholestase , Symptomatik ähnlich einer
extrahepatischen Gallengangsatresie- Schweißtest!• Häufig intrahepatische Cholestase, selten Ikterus• Ursache für hepatische Komplikationen• Gallensteine 3-25%, meist asymptomatisch, aber auch
extrahepatische Gallenwegsobstruktion mit Ikterus indKoliken möglich, rezidivierende Cholangitis
GastrointestinaltraktZusammenfassung
• CFTR Expression im Pankreas, im Dünn-und Dickdarm, in den Gallenwegen
• 85% Pankreasinsuffizienz • Diagnose der Pankresinsuffizienz mittels Pankreas-Elastase und
Stuhl-Fettbilanz• Substitution von Pankreasenzymen, fettlöslichen Vitaminen und
hochkalorische Ernährung• Ziel: normaler Ernährungszustand (Perzentilen!),
vergesellschaftet mit milderem pulmonalen Erkrankungsverlauf• Typische gastrointestinale Komplikationen sind:
Mekoniumileus, DIOS, Diabetes mellitus Typ III, Leberzirrhose
Nase und Nasennebenhöhlen• Nasenpolypen 15-32%• Symptome: chronische Rhinits, behinderte Nasenatmung,
Beeinträchtigung des Geruchssinnes• Eintrittspforte für pulmonale Keimbesiedlung• schlechtes Gedeihen• Therapie: konservativ mit topischen Steroiden
operative PoypektomieNebenhöhlenfensterung mit Eröffnung des Ethmoidalsinus
• Rezidivneigung
Knochen und GelenkeOsteoporose• mit zunehmendem Alter und Schwere der Erkrankung• Ätiopathogenese multifaktoriell (Ernährung, verzögerte
Pubertätsentwicklung, Immobilität, Medikamente• Symptome: Kyphosierung der Brustwirbelsäule mit
Keilwirbelbildung und DeckplatteneinbrüchenKnochenschmerzenSpontanfrakturen
• Prävention: Ernährung, Vitaminsubstitution, Sport• Therapie: Vitamin D, Calcium, Biphosphonate, Östrogene
Knochen und Gelenke
Arthritiden
• parainfektiöse akute oder subakute Arthritiden bei pulmonaler Exazerbation
• zirkulierende Immunkomplexe• einzelne große Gelenke (Knie- und Fussgelenke)• auch echte Polyarthritiden, serologische Marker negativ• Therapie: nichtsteroidale Antiphlogistika (Indomethazin,
Proxen)
Fertilität und Schwangerschaft
Männliche Patienten• Mehr als 98 % der männlichen Patienten infertil• angeborene bilaterale Aplasie des Vas deferens, Azoospermie• In-vitro-Fertilisation (Punktion der Epididymis)Weibliche Patienten• geringere Fertilität, • hochvisköser Cervixschleim, hormonelle Störungen,
Untergewicht• Schwangerschaften möglich, häufig Verschlechterung des
Gesundheitszustandes