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GU ASCO 2019
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GU ASCO 2019, 14.-16. Februar in San Francisco
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NICHT-MUSKELINVASIVES HARNBLASENKARZINOM
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Hintergrund® Standardtherapie beim BCG-refraktären HR-NMIBC ist Zystektomie® Medikamentöse Therapien für Organerhalt benötigt
Material und Methoden® Einarmig-offen, BCG-refraktäres CIS, n=102® Pembrolizumab 200 mg dreiwöchentlich für 24 Monate bis zum
Rezidiv, Progression oder nicht akzeptabler Toxizität® Primärer Endpunkt: CR-Rate; Sek. Endpunkt: Ansprechdauer,
Nebenwirkungen
Phase II trial of Pembrolizumab (pembro) for patients (pts) withhigh-risk (HR) nonmuscle invasive bladder cancer (NMIBC) unresponsive to bacillus calmette-guérin (BCG). Balar et al. Abstr. 350
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Behandlungsabbruch
Kohorte A (mit CIS)N = 102
BehandeltN = 102
BeendetN = 1
OngoingN = 23
Abgebrochen, n = 78• PD,a n = 43• Recurrent disease/stage progression, n = 22• AIIe unerwünschten Ereignisse (UE), n = 9
• UE mit Wirkstoffbezug, n = 8• CR, n = 1• Entscheidung des Arztes, n = 1• Protokollverletzung, n = 1• Patientwunsch , n = 1
• medianes Follow-up in Kohorte A: 15,8 Monate (Range 4,6-28,2 Monate)
• andauernde Behandlung in 23 (22,5%) Patienten
Abb.: Patientenverteilung: Kohorte A; CIS +/- papilläre Erkrankungadapatiert nach Balar et al. 350, GCS 2019
a) ein Patient in Kohorte A hatte zur Baseline ein CIS, zum Zeitpunkt 3 Monate einen CIS +/- papillären Tumor
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Ergebnisse® Medianes FU 15,8 Monate (4,6 – 28,2)® Nach 3 Monaten 40,2% CRR® 12,7 Monate medianes Andauern der Response® Nach CR 36,6% (n=15) im Verlauf rezidiviert® Behandlungsassoziierte AE: 65% (n=66), häufigste: Juckreiz (10,8%),
Fatigue (9,8%), Diarrhoe (10,8%), SD-Unterfunktion (6,9%) und Ausschlag (jeweils 5,9%)
® G3/4 AE: 12,7% (n=13)
Schlussfolgerung® Vielversprechende Wirksamkeit® Sicherheitsdaten entsprechen bisherigen Erfahrungen mit
Pembrolizumab
Phase II trial of Pembrolizumab (pembro) for patients (pts) withhigh-risk (HR) nonmuscle invasive bladder cancer (NMIBC) unresponsive to bacillus calmette-guérin (BCG). Balar et al. Abstr. 350
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METASTASIERTES UROTHELKARZINOM
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Hintergrund
® Cisplatin- und CPI-refraktäre Patienten haben eine schlechte
Prognose und eingeschränkte Behandlungsmöglichkeiten.
® Sacituzumab govitecan (SG) ist ein neuartiges Antikörper-Wirkstoff-
Konjugat aus einem monoklonalen Antikörper gegen Trop-2, einem
in UC überexprimierten Epithelzelloberflächenantigen, konjugiert
mit dem aktiven Metaboliten von Irinotecan (SN38).
Material und Methoden
® Phase I/II Basket-Studie
® n=45 Pat; n=33 Pat mit viszeralen Metastasen,
® Endpunkte: Sicherheit, ORR, CR, PR, SD ≥ 6M, DOR, PFS, OS
Sacituzumab govitecan (IMMU-132) in patients with previouslytreated metastatic urothelial cancer (mUC): Results from a phase I/II study. Tagawa et al. Abstr. 354
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Patienten – Demographie u. Charakteristika Charakteristika n=45Alter (Jahre) Median (Range)Männlich, n (%)Rasse, n (%)
Weiß
67 (49, 90)41 (91)
39 (87)
ECOG PS, n (%)01
14 (31)31 (69)
Viszerale Metastasen n (%)LungeLeberAndere
33 (73)27 (60)15 (33)5 (11)
Nicht viszerale Metastasen n (%) 12 (27)
Median vorherige Therapien, Range 2 (1-6)
Vorherige Therapielinien, n (%)</=2 vorherige Therapielinien>/=3 vorherige Therapielinien
28 (62)17 (38)
Belmunt Risikogruppen*NiedrigMittelHoch
25 (56)16 (36)4 (9)
Charakteristika (CPI-behandelte Patienten) n=17Median vorherige Therapien, RangeVorherige Therapielinien, n (%)</=2 Vorherige Therapielinien>/=3 Vorherige Therapielinien
3 (1-6)
5 (29)12 (71)
*) Risikofaktoren: ECOG PS>0, Vorhandensein Lebermetastasen, Hämoglobin <10g/dL; ECOC PS Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status
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Ansprechen
Objektive Ansprechrate, %(n/N)
[98% CI]
Kohorte gesamt 31,1 (14/45) [18,2; 46,6]
Vorhergehende Therapielinien
≤ 2 Therapielinien 39,3 (11/28) [21,5; 59,4]
≥ 3 Therapielinien 17,6 (3/17) [3,8; 43.4]
Vorhergehende CPI 23,5 (4/17) [6,8; 49,9]
Vorhergehendes Platin und CPI 26,7 (4/15) [7,8; 55,1]
Viszerale Beteiligung
Ja 27,3 (9/33) [13,3; 45,5]
Leber 33,3 (5/15) [11,8; 61,6]
Nein 41,7 (5/12) [15,2; 72,3]
Tab.: Objektive Ansprechrateadaptiert nach Tagawa et al. 354, GCS 2019
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Ereignisse Alle Grade [%] Grad 3 [%] Grad 4 [%]
Diarrhoe 69 9 0
Übelkeit 67 2 0
Fatigue 58 9 0
Neutropenie 51 22 16
Obstipation 44 0 0
Alopezie 40 0 0
Verminderter Appetit 38 0 0
Anämie 33 13 0
Husten 31 0 0
Erbrechen 31 2 0
Sacituzumab govitecan (IMMU-132) in patients with previouslytreated metastatic urothelial cancer (mUC): Results from a phase I/II study. Tagawa et al. Abstr. 354
Tab.: Unerwünschte Ereignisse (worst grade CTCAE) ≥ 20% or 5% Grad ≥ 3 (unabhängig von der Kausalität; N=45)
adaptiert nach Tagawa et al. 354, GCS 2019
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Schlussfolgerungen
® SG demonstrierte eine signifikante klinische Aktivität bei Cisplatin-und Immuntherapie-refraktären Patienten, auch mit viszeraler Erkrankung. Eine einstufige, offene Phase-II-Studie ist aktiv zur Evaluierung der Antitumoraktivität und der Sicherheit von SG bei fortgeschrittenem UC (TROPHY-U-01).
Sacituzumab govitecan (IMMU-132) in patients with previouslytreated metastatic urothelial cancer (mUC): Results from a phase I/II study. Tagawa et al. Abstr. 354
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Hintergrund
® Adaptive und sequenzielle Behandlungsstrategien der Immuntherapie sind ein interessantes Konzept.
Material und Methoden
® Prospektive, offene Studie
® n=22, n=9 (40%) viszerale M+
® Nivo nach Cisplatinversagen, bei weiterem Progress zusätzlich Ipi
® prim. Endpunkt: ORR
® sek. Endpunkte: OS, Zusammenhang kl. Endpunkt mit TU-Genom
® NGS zur Bestimmung von DNA Damage Response und Tumor mutational burden
Durable clinical benefit from combination ipilimumab (IPI) and nivolumab (NIVO) in anti-PD-1 therapy resistant, platinum resistant metastatic urothelial carcinoma (mUC). Keegan et al. Abstr. 481
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Ergebnisse® ORR 23% (CR 0/22, PR 5/22 (23%)) ® SD 5/22 (23%)® PD 12/22 (55%)® DOR > 12 M® irAEs ≥ Grad 3 9/22 (41%)® Keine Korrelation zwischen klin. Ergebnis und TMB / DDR
SchlussfolgerungenDurch Zugabe von IPI erreicht man ein Ansprechen bei NIVO-Resistenz. Es findet sich jedoch eine signifikante immunologische Toxizität.
Durable clinical benefit from combination ipilimumab (IPI) and nivolumab (NIVO) in anti-PD-1 therapy resistant, platinum resistant metastatic urothelial carcinoma (mUC). Keegan et al. Abstr. 481
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Hintergrund® Neue Phänomene unter Immuncheckpointblockade
¡ irAEs¡ “Hyperprogression”
® Mit dem Phänomen der Hyperprogression befassen sich 2 Studien:
® Hyperprogressive disease (HPD) in genitourinary (GU) cancer patients treated with PD-1/PD-L1 inhibitors. Hwang et al. 369
® Hyperprogressive disease in patients with metastatic genitourinary tumors treated with immune checkpoint inhibitors. Suarez et al. 448
„Hyperprogression“ unter der Immuncheckpointblockade
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Definition „Hyperprogression“ (HPD = hyperprogressive disease)
® Hwang et al. 369: Tumorgröße +50% in der Bildgebung innerhalb von 2 Monaten und Verdoppelung der TU-Wachstumsrate und / oder „extensive“ neue Läsionen
® Suarez et al. 448: radiologische VHIO Kriterien (publ. ASCO2018 / ESMO 2018):PD bei ersten Restaging mit ≥40% Zunahme der Summe der Zielläsionen oder ≥ 20% mit Auftreten mehrerer neuer Läsionen, mit minimalem absoluten Anstieg messbarer Läsionen von 10 mm (Matos I. et al. ASCO 2018).
„Hyperprogression“ unter der Immuncheckpointblockade
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Ergebnisse
® Hwang et al. 369:
¡ 203 Pat (102 RCC / 101 UCC)
¡ HPD 13/ 203 (6,4%), UCC 12 (11%), RCC 1 (0,9%)¡ Risikofaktoren: weiblich, Lebermetastasen, Hypoalbuminämie,
PD-1-Inhibitor, UCC
® Suarez et al. 448:
¡ 88 Pat (29 RCC (33%) / 59 (67% UCC)
¡ HPD: 9/88 Pat (10%), RCC 2 (7%); UCC 7 (12%)¡ Anämie zu Therapiebeginn ist mit dem Risiko einer HPD korreliert
„Hyperprogression“ unter der Immuncheckpointblockade
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MUSKELINVASIVES UROTHELKARZINOM
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Hintergrund® Leitlinien empfehlen Zystektomie für muskelinvasives BCA® Trimodale Therapie (TUR, Radiotherapie, Chemotherapie)
zunehmend eingesetzt
Material und Methoden® Retrospektive SEER-Analyse, cT2-4a, 2002-2011, n=2963® Endpunkte: CSS=krebsspezifisches Überleben,
OS=Gesamtüberleben, Kosten nach 6 Monaten® Cox-proportional hazards regression, Propensity score matching
wurde verwendet, um Unterschiede in den Patientenkohorten zu berücksichtigen
Comparing radical cystectomy with trimodal therapy for patients diagnosed with bladder cancer: Critical assessment of statistical methodology and interpretation of observational data. Ray-Zack et al. Abstr. 373
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Ergebnisse® n=2963, davon 728 (24,6%) mit trimodaler Therapie, 2235 (75,4%)
mit radikaler Zystektomie® Verringertes CSS (Cox regression: HR 1.51, 95% CI 1.40-1.63;
PSM: HR 1.55, 95% CI 1.32-1.83) und OS (Cox regression: HR 1.54, 95% CI 1.39-1.71; PSM: HR 1.49, 95% CI 1.31-1.69) mit trimodaler Therapie
® Höhere Kosten mit trimodaler Therapie
Schlussfolgerungen® Studie suggeriert Überlegenheit der radikalen Zystektomie über
trimodale Therapie
Comparing radical cystectomy with trimodal therapy for patients diagnosed with bladder cancer: Critical assessment of statistical methodology and interpretation of observational data. Ray-Zack et al. Abstr. 373
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NEOADJUVANTE THERAPIE
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Hintergrund® Auf dem ASCO 2018 wurden Daten zum Ansprechen einer
Therapie mit Pembrolizumab vor Zystektomie präsentiert.® Diese weitere Interimsanalyse berichtet über das Langzeit-RFS und
die Rolle des mpMRT in der Vorhersage eines Downstagings (<T2).
Material und Methoden® N=70, (T2 – T3b, N0M0) => 3 Zyklen Pembro 200mg® Staging vor Zystektomie mit mpMRT® Vergleich RFS nach 1 Jahr – Vergleichsgruppe URI und RISC® Abgleich ADC-Veränderungen nach Pembro mit pathologischer
Response, qPCR, und genomischen Daten des Zystektomie-Präparates
First survival outcomes and additional secondary analyses from PURE-01: Pembrolizumab (pembro) before radical cystectomy (RC) in muscle-invasive urothelial bladder carcinoma (MIBC). Necchi et al. Abstr. 391
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Ergebnisse
® mittleres ADC Ansprechen (<pT2) 0,98 mm2/s; NR: 0,84 mm2/s p=0,098
® Pat. mit Alterationen an Zellzyklusgenen waren alle NR mit niedrigem ADC
SchlussfolgerungenDie Daten unterstützen die Rolle von Pembrolizumab als Therapie vor Zystektomie bei MIBC. mpMRI- und Genomdaten können dabei helfen, diejenigen Patienten zu identifizieren, die möglicherweise keine RC benötigen.
PURE-01 URI RISC
1y-ORFS 95,2 79 76,5
1y-RFS pT3-4N0 oder jedes pTN+ 88,9 71,2 57,1
First survival outcomes and additional secondary analyses from
PURE-01: Pembrolizumab (pembro) before radical cystectomy
(RC) in muscle-invasive urothelial bladder carcinoma (MIBC).
Necchi et al. Abstr. 391