Post on 05-Apr-2015
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Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1
Aufgaben und Ablauf der Hämostase
Inge Vonnieda Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1 2
Aufgaben der Hämostase
Antikoagulation Ständige Aufrechterhaltung der Fließfähigkeit
des Blutes Blutstillung
Abdichtung der Gefäße nach Verletzungen Wiederherstellung der Gefäßstruktur
Heilung bzw. Narbenbildung
Inge Vonnieda Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1 3
Hauptkomponenten
Gefäßsystem Anatomischer Aufbau Funktioneller Zustand Gefäßwandfaktoren
Gerinnungssystem Thrombozyten Plasmatische Gerinnungsfaktoren Plasmatische Gerinnungsinhibitoren
Fibrinolysesystem Plasmatische Fibrinolysefaktoren Plasmatische Fibrinolyseinhibitoren
Inge Vonnieda Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1 4
Ablauf der Hämostase
Gefäßläsion mit erster Anhaftung von Thrombozyten
Verlangsamung der Blutströmung durch Zusammenziehen des Gefäßes (Vasospasmus)
Bildung eines Abscheidungsthrombus, Normalisierung der Blutströmung
Abriss eines kleinen Embolus (white body)
Verkleinerung des Thrombus durch Retraktion der Fibrinfäden, weitgehende Annäherung an normale Strömungsverhältnisse
Abb. aus: Barthels, Poliwoda: Gerinnungsanalysen, Thieme-Verlag
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Aufgaben der Gefäße
Antikoagulatorisch Synthese von Prostacyclin aus Membranphospholipiden
zur Hemmung der Thrombozytenaggregation Freisetzung von Nukleotidasen zur Spaltung von ADP
und ATP Synthese von Thrombomodulin zur Aktivierung von
Protein C Synthese von heparinähnlichen Substanzen Synthese von Tissue factor pathway Inhibitor (TFPI) Synthese von Plasminogenaktivator (t-PA)
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Aufgaben der Gefäße
Prokoagulatorisch Freisetzung bzw. Synthese adhäsiver Proteine (von
Willebrand-Faktor, Kollagen, Fibronektin, …) Freisetzung von Gewebsthrombokinase (Tissue factor,
TF) Synthese des Plättchenaktivierenden Faktors (PAF) Synthese der Faktoren V und VIII Ausbildung von Rezeptoren zur Anlagerung von
plasmatischen Gerinnungfaktoren (IX, X, XI) Synthese von Plasminogenaktivator-Inhibitor (PAI-1)
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Thrombozyten
Abb. aus: Wissenswertes zur Gerinnung, Roche Diagnostics
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Thrombozyten - Granula
α-Granula Adhäsive Proteine (von Willebrand-Faktor, Fibronektin,
Thrombospondin) Gerinnungsfaktoren (Plättchenfaktor 4,
Thromboglobulin, Faktor V, Faktor XI, HMWK, Fibrinogen)
Inhibitoren (Plasminogenaktivator-Inhibitor, Protein S) Wachstumsfaktoren (Platelet-derived-growth-factor
(PDGF), Transforming growth factor (TGF-β)) δ-Granula (dichte Granula, dense-bodies)
Nukleotide (ADP, ATP), Serotonin, Ca-Ionen λ-Granula (Lysosomen)
Hydrolytisch wirksame Enzyme
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Thrombozyten - Membran
Membran Phospholipide
Bildung von Thromboxan A2 aus Arachidonsäure
Plättchenfaktor 3 zur Aktivierung der plasmatischen Gerinnung
Kanälchen zum Substanzaustausch
Glykoproteine als Rezeptoren (z.B. GP IIb/IIIa, verantwortlich für die Thrombozytenaggregation)
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Thrombozytenaktivierung
Adhäsion Haftung an Fremdoberflächen, z.B. Kollagen,
Bindegewebe, subendotheliales Gewebe) v.a. durch den v.Willebrand-Faktor
Gestaltwandel Schwellung (Vergrößerung durch
Flüssigkeitsaufnahme, Formänderung zur Kugel)
Ausbreitung Pseudopodienbildung
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Thrombozytenaktivierung
Aggregation Haftung der Thrombozyten untereinander mit
Hilfe des GP IIb/IIIa-Rezeptors und des v.Willebrand-Faktors
Reversibel: Vorliegen der Thrombozyten als Zellen mit erhaltener Zellmembran
Irreversibel: Vorliegen der Thrombozyten als amorphes Material ohne erkennbare Zellmembran
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Thrombozytenaktivierung
Freisetzung Substanztransport durch die Membrankanälchen Auflösung der Membran Synthese von Thromboxan A2 aus
Membranphospholipiden Verstärkung der plasmatischen Gerinnung durch PF 3
und Faktoren Retraktion
Zusammenziehen des Thrombus durch kontraktile Fasern aus den Thrombozyten und Fibrinnetz
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Plasmatische Gerinnung
Ziel ist die Bildung von Fibrin aus Fibrinogen durch das Zentrale Enzym der Gerinnung: Thrombin
Zwei Reaktionswege, Extrinsic- und Intrinsic-System, führen zur Thrombinbildung.
Kaskadenartige Aktivierung inaktiver Proenzyme (Gerinnungsfaktoren) zu aktiven Enzymen (Serinproteasen)
Intrinsic-System
Extrinsic-System
Thrombin
Fibrinogen Fibrin
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Gerinnungsfaktoren
I Fibrinogen VIII Antihämophiles Globulin A
II Prothrombin IX Antihämophiles Globulin B
(III) Gewebsthromboplastin X Stuart-(Prower-) Faktor
(IV) Ca++-Ionen XI Rosenthal-Faktor
V Proakzelerin XII Hageman-Faktor
(VI) - - - XIII Fibrinstabilisierender Faktor
VII Prokonvertin - Präkallikrein (PK), Fletcher-Faktor
- High Molecular Weight Kininogen (HMWK), Fitzgerald-Faktor
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Gerinnungsfaktoren
Die Synthese erfolgt überwiegend in der Leber
Die Synthese der Faktoren II, VII, IX, X und die Inhibitoren Protein C und S ist abhängig von der Anwesenheit von Vitamin K. (Durch Vit. K erfolgt eine Karboxylierung an 9 bis 12 Glutaminsäureresten. Dadurch wird die Bindung über Ca++ an negativ geladene Phospholipide erst möglich. Fehlt Vit. K, entstehen nicht aktivierbare Profaktoren = PIVKA (Protein Induced by Vitamin K Absense) oder Akarboxy-Proteine)
Aktivierte Faktoren erhalten den Zusatz „a“
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Das Extrinsic-System
Verletzung Verletzung Verletzung
Gewebsthromboplastin
Gewebs-PL, TF
X
Xa + Va + PL + Ca++
V
I Fibrin s
II IIa
XIIIa
Fibrin i
XIII
Ca++ + PL + VIIa VII
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Das Intrinsic-System
Verletzung Verletzung Verletzung
Fremdoberfläche
XI XIa
IX IXa + VIIIa + PL + Ca++
VIII
XII XIIa
PK, HMWK
Thrombozyten-PL
X
Xa + Va + PL + Ca++
V
I Fibrin s
II IIa
XIIIa
Fibrin i
XIII
Inge Vonnieda Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1 18
Gerinnungskaskade
Verletzung Verletzung Verletzung
Fremdoberfläche
XI XIa
IX IXa + VIIIa + PL + Ca++
VIII
XII XIIa
PK, HMWK
Thrombozyten-PL
X
Xa + Va + PL + Ca++
V
I Fibrin s
II IIa
XIIIa
Fibrin i
XIII
Gewebsthromboplastin
Gewebs-PL, TF
Ca++ + PL + VIIa VII
Josso-Schleife
Feedback-Aktivierung
Inge Vonnieda Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1 19
Gerinnungskaskade
Verletzung Verletzung Verletzung
Fremdoberfläche
XI XIa
IX IXa + VIIIa + PL + Ca++
VIII
XII XIIa
PK, HMWK
Thrombozyten-PL
X
Xa + Va + PL + Ca++
V
I Fibrin s
II IIa
XIIIa
Fibrin i
XIII
Gewebsthromboplastin
Gewebs-PL, TF
Ca++ + PL + VIIa VII
Inge Vonnieda Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1 20
Inhibitoren der Gerinnung
Tissue Factor Pathway Inhibitor, TFPI TFPI verbindet sich mit dem
aktiven Zentrum des Faktor Xa. Der so entstandene Inhibitorkomplex hemmt den VIIa-PL-Ca++-Komplex
X
Xa + Va + PL + Ca++
V
Ca++ + PL + VIIa VII
TFPI
Inge Vonnieda Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1 21
Inhibitoren der Gerinnung
Antithrombin III AT III hemmt vor allem
die aktivierten Faktoren IIa (Thrombin) und Xa, daneben in geringerem Maß IXa, XIa, XIIa und Kallikrein.
Heparin beschleunigt die Hemmung um das 1000fache.
X
Xa + Va + PL + Ca++
V
I Fibrin s
II IIa
AT III
IXa, XIa, XIIa,
Kallikrein
Inge Vonnieda Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1 22
Protein C/S-System Thrombin (IIa) wird an
Thrombomodulin auf den Endothelzellen gebunden.
Der Komplex aktiviert Protein C, das die Kofaktoren der Gerinnung, V und VIII, hemmt.
Protein S dient als Kofaktor und beschleunigt die Reaktion.
Inhibitoren der Gerinnung
IXa + VIIIa + PL + Ca++
VIII
X
Xa + Va + PL + Ca++
V
I Fibrin s
II IIa
Ca++ + PL + VIIa
Thrombomodulin
Protein S
Protein C
Inge Vonnieda Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1 23
Inhibitoren der Gerinnung
Verletzung Verletzung Verletzung
Fremdoberfläche
XI XIa
IX IXa + VIIIa + PL + Ca++
VIII
XII XIIa
PK, HMWK
Thrombozyten-PL
X
Xa + Va + PL + Ca++
V
I Fibrin s
II IIa
Gewebsthromboplastin
Gewebs-PL, TF
Ca++ + PL + VIIa VII
TFPI
AT III
Thrombomodulin
Protein S
Protein C
Inge Vonnieda Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1 24
Inhibitoren der Gerinnung
Weitere Inhibitoren C1-Inhibitor: XIa, XIIa, Kallikrein α1-Antitrypsin: XIa, Kallikrein, IIa
α2-Makroglobulin: IIa, Kallikrein Heparinkofaktor II: IIa (ähnlich wie AT III)
Inge Vonnieda Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1 25
Revidierte Gerinnungstheorie
Verletzung
IXIXa + VIIIa + PL + Ca++ X
II Thrombin
Gewebsthromboplastin, (Tissue factor TF)
VIICa++ + TF + VIIa
Xa + Va + PL + Ca++
Initialphase
Amplifizierung
XI
XIa
VIII
V
Fibrinogen Fibrin löslich
XIIIa
Fibrin unlöslich
XIII
Thrombozyten
Inge Vonnieda Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1 26
Revidierte Gerinnungstheorie
Verletzung
IXIXa + VIIIa + PL + Ca++ X
II Thrombin
Gewebsthromboplastin, (Tissue factor TF)
VIICa++ + TF + VIIa
Xa + Va + PL + Ca++
XI
XIa
VIII
V
Fibrinogen Fibrin löslich
XIIIa
Fibrin unlöslich
XIII
Thrombozyten
TFPI
Protein C/S
Antithrombin III
Inge Vonnieda Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1 27
Fibrinbildung
Das Fibrinogenmolekül ist ein Dimer aus jeweils zwei α-, β- und γ-Ketten. An den α-Ketten sitzen die Fibrinopeptide A, an den β-
Ketten die Fibrinopeptide B Die Ketten sind untereinander durch Disulfidbrücken
verbunden
Inge Vonnieda Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1 28
Fibrinbildung
Thrombin spaltet die Fibrinopeptide A und B ab. Dadurch entstehen Fibrinmonomere.
Die Monomere polymerisieren spontan zu Längspolymeren und werden durch seitliches Wachstum zu löslichem Fibrin.
Faktor XIII katalysiert die Quervernetzung. Dadurch entsteht unlösliches Fibrin.
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Fibrinolyse
Die Fibrinolyse erfolgt durch das proteolytische Enzym Plasmin Dabei wird neben Fibrin
auch Fibrinogen gespalten. Plasminogen
Plasminogenaktivator
t-PA
Plasminogenaktivator
u-PA (Urokinase)
Plasmin
Fibrin
Fibrinogen
Fibrin/Fibrinogen-
Spaltprodukte (FSP)
Die Aktivierung von Plasmin aus seinem Proenzym Plasminogen erfolgt durch extrinsische und intrinsische Plasminogenaktivatoren. t-PA: aus dem Gewebe u-PA: aus der Niere
(Urokinase)
Inge Vonnieda Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1 30
Fibrinolyse
Plasminogen
Plasminogenaktivator
t-PA
Plasminogenaktivator
u-PA (Urokinase)
Plasmin
Fibrin
Fibrinogen
Fibrin/Fibrinogen-
Spaltprodukte (FSP)
Niere
scu-PA
Fibrin
Gewebe, Zellzerfall, Endothel
sct-PA
FibrinFibrin
XII XIIa
PKKallikrein
HMWK
Inge Vonnieda Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1 31
Plasminogen
Plasminogenaktivator
t-PA
Plasminogenaktivator
u-PA (Urokinase)
Plasmin
Fibrin
Fibrinogen
Fibrin/Fibrinogen-
Spaltprodukte (FSP)
Inhibitoren der Fibrinolyse
Niere
scu-PA
Fibrin
Gewebe, Zellzerfall, Endothel
sct-PA
FibrinFibrin
α2-Antiplasmin
XII XIIa
PKKallikrein
HMWK
C1-Inhibitor
Plasminogenaktivator-Inhibitor
PAI 1
Inge Vonnieda Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1 32
Fibrinabbau
Plasmin spaltet Fibrin und Fibrinogen an verschiedenen Stellen.
Die beiden Spaltstücke aus Fibrinogen, D-Fragment (kurz) und Y-Fragment (lang), können in Fibrin eingebaut werden und beenden die Ketten.
Aus Fibrin entstehen neben anderen Spaltprodukten die D-Dimere, die nicht in die Fibrinketten eingebaut werden können.
D-Dimer
D – Fragmente – Y