Post on 11-Dec-2015
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Vorlesung Zellbiologie IILipide
(6) Cholesterin: Biosynthese und Transport
Prof. Dr. Gerhard Müller-Newen
Institut für Biochemie und MolekularbiologieUniversitätsklinikumRWTH Aachenmueller-newen@rwth-aachen.de
CHOLESTERIN Ein medizinisch höchst relevantes Lipid
• Cholesterin wird sowohl vom Organismus synthetisiert (Cholesterin-Biosynthese) als auch mit der Nahrung aufgenommen (tierische Nahrungsmittel)
• Cholesterin wird im Blut in Form von ………………………….. transportiert
• ein erhöhter Cholesterinspiegel ist ein Risikofaktor für …………………………
• Uns fehlt ein Stoffwechselweg zum kompletten Abbau von Cholesterin
Querschnitt durch eine arteriosklerotische Koronararterie mit hochgradiger Stenose und ovalem Restlumen.Quelle: http://edoc.hu-berlin.de/habilitationen/rodenwaldt-jens-2003-03-25/HTML/chapter4.html
Kalzifizierung
Lipid / Cholesterin
verbliebenes Gefäßlumen
history
... http://nobelprize.org/nobel_prizes/medicine/laureates/1964/
C27
(I) Die Cholesterin Biosynthese beginnt im Cytoplasma:von Acetyl-CoA über HMG-CoA zur Mevalonsäure
bei Diabetes Mellitusstark erhöht
durch verstärkteGluconeogenese
und
bei Diabetes Mellitusstark erhöht
durch verstärkteGluconeogenese
und
• Die …………………………………. ist das Schlüsselenzym der Cholesterin-Biosynthese. Sie katalysiert die Umwandlung von HMG-CoA zu Mevalonsäure
HMG-CoA-Reduktase C6
Das Schlüsselenzym der Cholesterin-Biosynthesewird auf allen Ebenen reguliert
• ………... sind pharmakologisch bedeutsame Hemmstoffe der HMG-CoA-Reduktase
• Atorvastatin (Sortis®/Lipitor®, Pfizer) ist das weltweit umsatzstärkste Medikament. Es erreichte im Jahr 2010 Umsätze von 11,8 Milliarden US-Dollar.
Istvan&Deisenhofer (2001)Science 292, 1160-64
(II) Bausteine aus „aktivem Isopren“ werden zu Squalen zusammengefügt
2x Isopentenyl-PP
Geranyl-PP
Geranyl-PP + Isopentenyl-PP
Farnesyl-PP
2x Farnesyl-PP
Squalen
• Aus Isopreneinheiten ist eine ganze Klasse von Naturstoffen aufgebaut, die Isoprenoide, Terpene: Vitamin K, -Carotin,etherische Öle wie Menthol, Thymol, Limonen, ….
(III) Von Squalen über Lanosterin zu Cholesterin
• Der Mensch synthetisiert pro Tag ….. g Cholesterin(überwiegend in der Leber)
Lanosterin
ca. 20 Enzyme
Cholesterin
• Die Leber versorgt auch extrahepatisches Gewebe mit Cholesterin.
• Der Cholesterintransport im Blut erfolgt über ……………………
• Was kostet die Cholesterin-Biosynthese?
• An der Cholesterin-Biosynthese sind ca.50 Enzyme beteiligt.
Lipoproteine
Cholesterin
• Lipoproteine transportieren Triglyceride und Cholesterin (nicht freie Fettsäuren => Albumin)
• Lipoproteine bestehen aus Lipiden und Proteinen (Apo(lipo)proteine)
• Cholesterin wird überwiegend als …………………………… transportiert
• LCAT: Lecithin-Cholesterin-Acyl-TransferaseACAT: Acyl-CoA-Cholesterin-Acyl-Transferase
Übersicht Lipoproteine
high densitylipoprotein
very low densitylipoprotein
low densitylipoprotein
Stoffwechsel der Lipoproteine (vereinfacht)
history
.... http://nobelprize.org/nobel_prizes/medicine/laureates/1985/
LDL wird über Rezeptor-vermittelte Endozytose von den Zellen aufgenommen
• LDL wird von extrahepatischem Gewebe zur Deckung des Cholesterinbedarfs genutzt
• Über sein Apoprotein B100 bindet LDL spezifisch an den……………………….
• Mutationen in Apo B100 oder LDL-Rezeptor führen zu familiärer Hypercholesterinämie
• Daraufhin wird LDL durch …………….. von der Zelle aufgenommen
Abbildungsnachweise
Die Mehrzahl der Abbildungen wurde folgenden Lehrbüchern entnommen:
Müller-EsterlBiochemieElsevier, Spektrum Akademischer Verlag, 1. Auflage
Löffler, Petrides, Heinrich
Biochemie und PathobiochemieSpringer Medizin Verlag, 8. Auflage
Beide Lehrbücher sind sehr empfehlenswert.