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transcript
1
Funktionalisierung von
C-H-Bindungen
Vortrag im Rahmen des Organisch-Chemischen-Fortgeschrittenen Praktikums
im Wintersemester 2008/2009 am 27.11.2008
Benedikt Wolfram, Sebastian Höfler, Holger Lars Deubner
2
Gliederung
• Vergleich der traditionellen- und der CH-aktivierten Funktionalisierung
CH-Aktivierung über einen Radikalmechanismus
• Übergangsmetallkatalysierte Carbeninsertion
• Selektive Oxidation von CH-Bindungen mit Eisenkatalysatoren
2
3
Überblick
So gut wie alle organischen Moleküle besitzen Wasserstoffatome, deshalb
ist die C-H Aktivierung zur Funktionalisierung des Kohlenstoffs weit
verbreitet
Einfache Verbindungen
Polyarene
Proteine und Polymere
Medikamente und Naturstoffe
3Sames, Science, 2006, 312, 67
4
Unterschied zwischen traditioneller-und C-H-aktivierter Funktionalisierung
traditionell C-H aktiviert
4
R FG1 R FG2
R1 FG1 R1 R2
R2 FG2
R H R FG2
R1 H R1 R2
R2 FG2
Sames, Science, 2006, 312, 67
5
Unterschied zwischen traditioneller-und C-H-aktivierter Funktionalisierung
traditionell C-H aktiviert
5W. Felzmann, Steroids, 2005, 70, 103
Grieco, P. A.; Stuk, T. L., J. Am. Chem. Soc., 1990, 112, 7799
HO
HH
H
TBDMSO
HH
H
TBDMSO
HH
H
O
O
OH
TBDMSClImidazol
MeL
i, HM
PA
THF, 1
h, 8
0°C
TBAF
THF, 2h
HO
HH
H
HO
HH
H
OH
HDCM, 4h
Katalysator (1)
6
C-H Aktivierung durch intramolekulare Radikalreaktion
Allgemeiner Reaktionsverlauf von einer Funktionalisierung über eine C-H-
Aktivierung mit einem Radikalmechanismus
6
R1
XY
R2
H
R1
XH
R2
FG
Initiator
Funktionalisierung
XH
R1
R2
H-Transfer
XH
R1
R2
Sames, Science, 2006, 312, 67
7
C-H Aktivierung durch intramolekulare
Radikalreaktion
Darstellung von Nicotin über eine intramolekulare radikalische C-H
Aktivierung (Hofmann-Löffler-Freytag-Reaktion)
7K. Löffler, S. Kober, Chem. Berichte, 1909, 42, 3431
N N
NH2SO4
HN
Br
8
C-H Aktivierung durch intramolekulare Radikalreaktion
Darstellung von Conanin über eine intramolekulare radikalische C-H
Aktivierung (Hofmann-Löffler-Freytag-Reaktion)
8
CH2
N
ClH
H N
H
AcOH
H2SO4
P. Buchschacher, J. Kalvoda, J. Am. Chem. Soc., 1958, 80, 2905
9
Mechanismus
Cyclisierung über die Hofmann-Löffler-Freytag-Reaktion eines
N-Halogenoalkenylamin
9
NR
X
NR
X
HN
R
HN
R
H
H H
NR
H
HN
RX
H -X
X
NRX OH
NRHX
-HX
L. Stella, Angew. Chemn. Int. Ed., 1983, 22, 337
10
Vielen Dank für die Aufmerksamkeit
11
Anhang I
11
N
NN
N
Ph
Ph
Ph Mn
HO
O
Cl
O
Katalysator (1)
PNN
N
O
HexamethylphosphortriamidHMPA
SiCl
Tert-butyldimethylchlorsilanTBDMSCl Tetra-n-butylammoniumhydrogensulfat
TBAF
N HSO4
12
Übergangsmetallkatalysierte
Carben Insertion
12S. D. Williams E. E. Edwards, Int. J. Mol Sci. 2004, 5, 67.
13
Carbene – Reaktive Spezies
C
H
H
- Elektronenmangelverbindungen
- Struktur abhängig von Substituenten – Triplett vs. Singulett Zustand
- meist reaktive, nicht isolierbare Zwischenstufen
13
H
H
E
sp2
2 pz
14C. Elschenbroich, Organometallchemie, 5. Auflage, 2005.
Elektronische Struktur der
ÜM-Carbene
Fischer Carben
- Singulett Grundzustand
- sowohl dative Hin- als auch Rückbindung
- Carben-Kohlenstoff reagiert elektrophil
E
C(pz)
M (dxz)
M
14
15
Elektronische Struktur der
ÜM-Carbene
C. Elschenbroich, Organometallchemie, 5. Auflage, 2005.
Schrock Carben
- Triplett Grundzustand
- unpolare, kovalente WW
- Carben Kohlenstoffreagiert nukleophil
M
15
E
C(pz)
M (dxz)
16
Typische Reaktionen der
ÜM-Carbene
A. Padwa, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1994, 33, 1797.
R
MLn
R
HX
R
CyclopropanierungInsertion
Dimerisierung Ylid Bildung
X R1
R
X
R1R R
X H
17
Entwicklung der Cu Katalysatoren
M. E. Alonso, G. M. C. Garcia, J. Org. Chem. 1985, 50, 988. 17
- geringe Ausbeute
- kaum Chemoselektivität
- hohe Ausbeute
- Extrem hohe Chemoselektivität
R
O
H
O
N2
O
OMe
CuII O
O
R
OMe
O
Cu
O
O
F3C
F3C
O
O
CF3
CF3
Cu
O
O
H3C
H3C
O
O
CH3
CH3
1 2
18
Rh (II) katalysierte
Carben Insertionen
- sehr hohe Stereoselektivität
- sehr hohe Enantioselektivität
R
H
O
ON2
R
1 mol % Rh2(4S-MEOX)4
Rh Rh
O N
O
CO2Me
H
Rh2(4S-MEOX)4
98 % ee> 99:1 dr
O
O
M. Chen, Sciene 2006, 312, 67. 18
19
Rh (II) katalysierte
Carben Insertionen
M.P. Doyle, Russ. Chem. Bull. 1997, 46, 955.
O CHN2
O
O
O
O
O
H
H
H
H95 % ee
95 % eeRh2(5R-MEPY)4
Rh2(5S-MEPY)4
CH2Cl2, 75 %
CH2Cl2, 72 %
Rh Rh
O N CO2Me
Rh2(5S-MEPY)4
19
20
H
AB
D
Rh2L4
E
H
H
AB
D
H
ERh2L4
H
EH
AB
D
Mechanismus der
Übergangsmetallkatalyse
M.P. Doyle, M. M. Pearson, J. Am. Chem. Soc. 1993, 115, 958. 20
21
Anwendung: Synthese von
(-)-Tetrodotoxin
A. Hinman, J. Du Bois, J. Am. Chem. Soc. 2003, 125, 11510.
O
OPivO
N2
O
OTBS
O
O
O
OPivO
O
OTBS
O
O
H
O O
OH
HO
OH
OH
OH
HO
NHHN
H2N
1.5 mol % Rh2(HNCOCPh3)4
CCl4
(-)-Tetrodotoxin
21
22
Anhang: Katalysatoren
AlTi
Cl
Tebbe-Reagenz
Grubbs II
Ru
Cl
Cl
PCy3
NN
22
23
Selektive Oxidation aliphatischer CH-Gruppen mit Nicht-Häm-
Eisenkatalysatoren
24
Selektive Oxidation mit Nicht-Häm-Eisenkatalysatoren
Alternativen:
- Organische Persäuren
- Dioxirane
- Oxaziridine
teuer
stöchiometrische Mengen nötig
schwierig bei komplexen Molekülgerüsten
25
Selektive Oxidation mit Nicht-Häm-Eisenkatalysatoren
Lösung: katalytische Variante mit günstigen Oxidationsmitteln (z.B. H2O2)
2 Varianten: 1.) Katalysatoren mit Eisen-Porphyrin ähnlichen Zentrum (z.B. aus Cytochrom P450)
2.) Eisenkatalysatoren mit anderen Liganden
26
Selektive Oxidation mit Nicht-Häm-Eisenkatalysatoren
Häm-Baustein
27
Selektive Oxidation mit Nicht-Häm-Eisenkatalysatoren
Häm-Baustein
Cytochrom P450 [1]
Problem: oxidativer Abbau des Porphyringerüsts außerhalb der
Enzymumgebung
28
Selektive Oxidation mit Nicht-Häm-Eisenkatalysatoren
N
N
N
N
tpa (Que 1990)
N
N N
N
MeMe
mep (Nishida 1997)
N
N N
N
pdp (White 2007)
Entwicklungschritte der verschiedenen Nicht-Häm-Liganden
29
Selektive Oxidation mit Nicht-Häm-Eisenkatalysatoren
PivO
Me
H
PivO
Me
OH
H2O
2
MeCN, AcOH
(1.2 eq.), 30 min
51% (90% ee)
N
N
Fe
NCCH3
NCCH3
N
N
c
(SbF6)2
White-Chen-Katalysator
30
Selektive Oxidation mit Nicht-Häm-Eisenkatalysatoren
Retention am tert. Stereozentrum deutet auf einen konzentrierten statt einen radikalischen Mechanismus hin
Vorhersage der Selektivität?
1. lenkende funktionelle Gruppen2. elektronische Effekte3. sterische Effekte
31
Selektive Oxidation mit Nicht-Häm-Eisenkatalysatoren
1.) Funktionelle Gruppen (FGs)
- Lenken das Reagenz
- Quelle für das zu übertragende Heteroatom
CO2Et
O
SO O
NH2
Me
ROCO
2Et
O
SO O
Me
RO
NH
R = tert-Butyldiphenylsilyl
Rh2(OAc)4 (2 Mol-%)
Phl(OAc)2, MgO
CH2Cl2
85%
32
Selektive Oxidation mit Nicht-Häm-Eisenkatalysatoren
Alternative: durch Zerfall einer reaktiven Zwischenstufe wird das Atom in die zu brechende Bindung „hineingereicht“
O CF3
H
CF3
H
O
O
CF3
H
OOHH
H
OH
O
Oxone
NaHCO3
MeCN/H2O
74%
NaOH/H2O
Rückfluss
75%
33
Selektive Oxidation mit Nicht-Häm-Eisenkatalysatoren
2.) elektronische Effekte: Abschätzung der Reaktivität bei Abwesenheit von FGs
H
HH H
primär sekundär tertiär
EZGH H
EZG
H
Elektronenziehende Gruppen (EZG) verlangsamen die Oxidation
34
Selektive Oxidation mit Nicht-Häm-Eisenkatalysatoren
Me
O
MeO Me
O
MeO
OOO
Me
Me
O
MeO
OO
Me Me
O
MeO
O
2 4
5
1c (3x 5 Mol-%)
AcOH
MeCN, H2O2
5+
(27%) (41%)
2 4
5
1c (3x 5 Mol-%)
AcOH
MeCN, H2O2
(48%)
+5
(17%)
Elektronische und sterische Effekte
35
Selektive Oxidation mit Nicht-Häm-Eisenkatalysatoren
O
O
O
H
H
O
O
H
O
O
O
H
OH
O
O
H
10
(+)-Artemisinin
10
(+)-18C. echinulata
4d, 47%
1c (3x 5 Mol-%)
MeCN, AcOH
H2O2 (1,2 eq)
34%
(+)-18
Modellreaktion einer potenziellen C-H-Oxidation in den letzten Stufen
einer Totalsynthese
36
Selektive Oxidation mit Nicht-Häm-Eisenkatalysatoren
HH
OH
OH
O OH
O
OH
OAcOBz
Texa-4,11-dien
[O]
10-Desacetylbaccatin III
Synthese eines komplexen hoch oxidierten Molekülgerüsts;
z.B.10-Desacetylbaccatin III [Vorläufer des Krebswirkstoffs
Paclitaxel (Taxol)]
37
Selektive Oxidation mit Nicht-Häm-Eisenkatalysatoren
Literatur:
[1] http://160.114.99.91/astrojan/protein/pictures/cytp450.jpg
[2] K. Godula, D. Sames, Science 2006, 312, 67-71
[3] M. S. Chen, M. C. White, Science 2007, 318, 783-787
[4] M. Christmann, Angew. Chemie 2008, 120, 2780-2783