Ersttrimester-Screening (NT): der deutsche Weg Kos, 29. Mai 2006 Frankfurt/Main Frauenklinik -...

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Ersttrimester-Screening (NT):

der deutsche Weg

Frankfurt/MainFrauenklinik - Krankenhaus Nordwest

E. Merz

Szabo J, Gellen J: Nuchal fluid accumulation in trisomy-21 detected by vaginosonography in first trimester. Lancet 336: 1133, 1990 (letter)

Screening im I. TrimenonScreening im I. Trimenon

Schulte-Vallentin M, Schindler H: Non-echogenic nuchal oedema as a marker in trisomy 21 screening. Lancet 339: 1053, 1992 (letter)

n = 632

35 45 55 65 75 85

SSL (mm)

Nackentransparenz (mm)

NT > 95 Perz. Detektions-NT > 95 Perz. Detektions- rate rate

Trisomie 21 Trisomie 21 72% 72% Trisomie 18Trisomie 18 82% 82% Trisomie 13 Trisomie 13 80% 80% Turner X0Turner X0 89% 89% TriploidieTriploidie 61% 61% XXX, XXY, XYY XXX, XXY, XYY 74% 74% Andere Andere 65% 65% Normal Normal 5% 5%

Nach Snijders et al 1998Nach Snijders et al 1998

Nackentransparenz u. mütterliches Alter Nackentransparenz u. mütterliches Alter Multicenter-Studie Trisomie 21 Multicenter-Studie Trisomie 21

(n=326, N=100 311)(n=326, N=100 311)

Häufigkeit von Chromosomenanomalien Häufigkeit von Chromosomenanomalien in Abhängigkeit von der Dicke der in Abhängigkeit von der Dicke der

fetalen Nackentransparenzfetalen Nackentransparenz

NT Chromosomen-anomalie

< 95 % 0,2 %

3,5-4,4 mm 21,1 %

4,5-5,4 mm 33,3 %5,5-6,4 mm 50,5 %> 6,5 mm 64,5 %

Mod. nach Snijders et al.

11-14 SSW-Untersuchung11-14 SSW-Untersuchung

Keine Untersuchung im Rahmen der Keine Untersuchung im Rahmen der Mutterschaftsvorsorge !Mutterschaftsvorsorge !

Sondern:Sondern:

Gezielte UntersuchungGezielte Untersuchung, die , die

1.1. besondere Kenntnisse undbesondere Kenntnisse und2.2. ein adäquates Ultraschallgerät erfordert.ein adäquates Ultraschallgerät erfordert.

PROF. MERZFRANKFURT/M.

Qualifizierte 11-14 SSW-UntersuchungQualifizierte 11-14 SSW-Untersuchungmit mit definiertem Leistungstandarddefiniertem Leistungstandard

Beratung vor dem TestBeratung vor dem Test

Zertifizierte Sonographie (NT-Messsung)Zertifizierte Sonographie (NT-Messsung)

Zertifiziertes Labor zur Bestimmung von Zertifiziertes Labor zur Bestimmung von PAPP-A u. freiem ß-HCG (Kryptor-System)PAPP-A u. freiem ß-HCG (Kryptor-System)

Risikoberechnung mit zertifizierter SoftwareRisikoberechnung mit zertifizierter Software

Beratung nach dem TestBeratung nach dem Test

Gerätetechnische VoraussetzungenGerätetechnische Voraussetzungen

11-14 SSW-Ultraschalluntersuchung11-14 SSW-Ultraschalluntersuchung

1.1. 5 MHz-Sonde5 MHz-Sonde2.2. Cine-LoopCine-Loop3.3. Schreib-ZoomSchreib-Zoom4.4. Kaliperform (Kreuz)Kaliperform (Kreuz)5.5. Kaliperschritt 0,1 mmKaliperschritt 0,1 mm

Technische Parameter, die bei einer Messung Technische Parameter, die bei einer Messung von kleinen Distanzen von Bedeutung sind von kleinen Distanzen von Bedeutung sind

1.1. SendefrequenzSendefrequenz2.2. SendeleistungSendeleistung3.3. EmpfangsverstärkungEmpfangsverstärkung4.4. Dynamischer BereichDynamischer Bereich5.5. Harmonic imagingHarmonic imaging6.6. ZoomZoom

Mat. Alter + NT

Mat. Alter + NT + Biochemie

Mat. Alter + NT + Biochemie + Nasenbein

Risikoberechnung im I. TrimenonRisikoberechnung im I. Trimenon

Gestationsalter 11+0 bis 13+6 SSW SSL 45 bis 84 mm

LimitierungLimitierung

Erstrimester-ScreeningErstrimester-Screening

• Schnittebene • Bildvergrößerung • Amniondarstellung • Kopfhaltung• Kaliperplazierung

Bedeutende sonographische Parameter Bedeutende sonographische Parameter bei der NT-Messungbei der NT-Messung

• Schnittebene • Bildvergrößerung • Amniondarstellung • Kopfhaltung• Kaliperplatzierung

RichtigRichtig

FalschFalsch

Roberts, L.J. et al.: Brit. J. Obstet. Gynaecol.1995; 102: 381-385

Welter, C., Merz, E. Ultrasound Obstet. Gynecol. 2003; 22 ( Suppl. 1): 13

2D measurements successful in 88 %

Successful NT MeasurementsSuccessful NT Measurements

Chung, B.L. et al.:Ultrasound Obstet. Gynecol. 2000; 15: 122-125

Welter, C., Merz, E. Ultrasound Obstet. Gynecol. 2003; 22 ( Suppl. 1): 13

Biochemie im I. TrimenonBiochemie im I. Trimenon

Freies ß-HCG

PAPP-A

-3.5 -2.5 -1.5 -0.5 0.5 1.5 2.5 3.5

Free ß-hCG (SD)

-3.5 -2.5 -1.5 -0.5 0.5 1.5 2.5

PAPP-A (SD)

Sensitivität 60% FPR 5%

Trisomie 21 N = 200 Normal N = 1000

Nach SNach Spencer pencer et al 199et al 19999

Screening auf Trisomie 21 10-14 SSWScreening auf Trisomie 21 10-14 SSW Maternales Alter + fr. Serum ß-Maternales Alter + fr. Serum ß-hCG hCG ++ PAPP-A PAPP-A

Trisomie 21Trisomie 21

Turner X0Turner X0

Triploidie 1(p.)Triploidie 1(p.)

Triploidie 2(m.)Triploidie 2(m.)

2,52,5 2,22,2 0,50,5

3,53,5 0,30,3 0,20,2

2,52,5 0,50,5 0,30,3

7,07,0 0,50,5

2,52,5 8,08,0 0,80,8

0,20,2 0,10,1

PAPP-APAPP-ACRLCRL FHRFHR ß-hCG ß-hCG NTNT

Nach Nicolaides, K.Nach Nicolaides, K.

Auffälligkeiten bei ChromosomenanomalienAuffälligkeiten bei Chromosomenanomalien

Risikoanpassung mittels eines speziellen Algorithmusunter Berücksichtigung • der geburtshilflichen Anamnese, • der NT und• der biochemischen Parameter.

Ausgangsrisiko

Adjustiertes Risiko

Kalkulation aus mütterlichem Alter und Schwanger-schaftsalter.

RisikoevaluierungRisikoevaluierung

33-jährige Patientin

11+ 4 SSW

SSL = 57 mm

NT = 1,9 mm

RisikoevaluierungRisikoevaluierung

Risikoberechnung ohne Biochemie

Risikoberechnung mit Biochemie

Risikoberechnung ohne Biochemie

Risikoberechnung mit Biochemie

Ghi et al 2001Ghi et al 2001

Gravierende HerzfehlerGravierende Herzfehler

1321 normale Feten mit auffälliger NT ohne Chromosomenanomalie

2.5 - 3.4 3.5 - 4.4 4.5 - 6.4 > 6.5Nackentransparenz (mm)

0 2.5% 3.1%

Auffällige NT - Normaler KaryotypAuffällige NT - Normaler Karyotyp

Souka et al 2001Souka et al 2001

Achondrogenesis Achondroplasia

Asphyxiating thoracic dystrophy

Blomstrand osteochondrodysplasiaCampomelic dysplasia

HypophosphatasiaJarcho-Levin syndrome

Nance-Sweeney syndromeOsteogenesis imperfecta

Roberts syndromeShort-rib-polydactily

syndromeSirenomelia

Thanatophoric dysplasia

CraniosynostosisIniencephaly

Agnathia/micrognathiaCardiac defects

Diaphragmatic herniaExomphalosMegacystis

Renal agenesisPolycystic kidneysMulticystic kidneys

Nephrotic syndromeBody stalk anomaly

Congenital lymphedema

Akinesia deformation sequenceMyotonic dystrophy

Spinal muscular atrophy

Beckwith-Wiedemman syndrome GM1-gangliosidosis

Mucopolysaccharidosis type VII

Smith-Lemli-Opitz syndrome

Vitamin D resistant ricketsZellweger syndrome

Blackfan Diamond anaemiaDyserythropoietic anaemia

Thalassaemia-Parvovirus B19 infection

Brachmann-de Lange syndrome

Charge associationdi George syndrome

EEC syndromeFryn syndrome

Noonan syndromePerlman syndromeStickler syndrome

Treacher-Collins syndromeTrigonocephaly C syndrome

VACTER association

Cicero S et al: Absence of nasal bone in fetuses with trisomy 21 at 11-14 weeks of gestation: an obervational study. Lancet 2001;358:1665-1667

Im Zeitraum 11 - 14 SSW ist bei 73 % der Feten mit Trisomie 21 (43/59) und bei 0,5 % der chromosomal normalen Feten (3/603) das Nasenbein im Ultraschall nicht sichtbar.

Mat. Alter + NT + Biochemie + Nasenbein

Nasenbein

Calvaria

Os zygomaticum

Maxilla

Mandibula

AnatomieAnatomie

Beim Os nasale handelt es sich um einen Deck-knochen

900 450

Falsche und richtige Darstellung Falsche und richtige Darstellung des fetalen Nasenbeinsdes fetalen Nasenbeins

Nach Nicolaides K

Fragen zur Messung Fragen zur Messung des fetalen Nasenbeins des fetalen Nasenbeins

1. Ist eine Messung überhaupt sinnvoll?

2. Messung des linken oder des rechten Nasenbeins?

3. Messung des längeren oder des kürzeren Nasenbeins bei Diskrepanz?

Aufteilung in 3 Risikogruppen (nach Nicolaides 2005)

High-risk (1 in 100 or more) [2% of the population]

Intermediate-risk (1 in 101 to 1 in 1000) [16% of the population]

Low-risk (1 in 1001 or less) [82% of the population]

Entdeckungsrate Trisomie 21 bei der Entdeckungsrate Trisomie 21 bei der 11+0 bis 13+6 SSW- 11+0 bis 13+6 SSW-

Untersuchung Untersuchung

7575%%MA & MA & NNackentransparenz (NT)ackentransparenz (NT)Snijders 1998

92%92%MA & MA & NTNT & & ß-hCGß-hCG & PAPP- A & PAPP- A & fehlendes Nasenbein& fehlendes Nasenbein

Nicolaides et al 2005

85%85%MA & MA & NTNT & & ß-hCGß-hCG & PAPP- A & PAPP- A Spencer 1999

3030%%Maternales Alter (MA)Maternales Alter (MA)Cuckle 1991Cuckle 1991

Malone FD et al. (FASTER Research Consortium, USA) First-trimester nasal bone evaluation for aneuploidy in the general population. Obstet. Gynecol. 2004 Dec; 104: 1222-1228

Sensitivität für eine Aneuploidie 7,7 %

Falsch positive Rate 0,3 %

Positiv prädiktiver Wert 4,5 %

Gestationsalter: 10+3 bis 13+6 SSW

11+0 bis 13+6 SSW-Untersuchung 11+0 bis 13+6 SSW-Untersuchung und Trisomie 21und Trisomie 21

Falsch positive RateFalsch positive Rate::

MA + NT + ß-hCG + PAPP-A + fehlendes Nasenbein

MA + NT + ß-hCG + PAPP-A

Nach Sancken, U.: Frauenarzt 2003; 44:652

Prozentualer Anteil von Müttern, die zum Zeitpunkt der Ent-bindung 35 Jahre oder älter waren (Deutschland 1990-2000)

797 punktionsabhängige

Aborte**

Theoretisch*79 682

invasive Eingriffe

Anteil der Mütter ≥ 35 Jahre: 9,6 %

830 019 Lebendgeborene

Aborte**

Theoretisch*154 065

invasive Eingriffe

Anteil der Mütter ≥ 35 Jahre: 21,8 %

706 721 Lebendgeborene

Aborte**

Theoretisch*21 000

invasive Eingriffe

Auffällige Risikokalkulation: ca. 3%

ca. 700 000 Lebendgeborene

Altersindikation 1991 2003

Ersttrimesterscreening2004

* Bei Annahme, dass alle diese Patientinnen eine invasive Diagnostik erhalten** Bei Annahme einer durchschnittlichen eingriffsbedingten Abortrate von 1 %

Theoretische Abortrate nach invasiver Diagnostik Theoretische Abortrate nach invasiver Diagnostik Altersindikation versus Ersttrimester-ScreeningAltersindikation versus Ersttrimester-Screening

Gegründet:Gegründet: 1. März 1. März 20022002 in Frankfurt/Main in Frankfurt/Main

Eingetragener gemeinnütziger VereinEingetragener gemeinnütziger Verein

Kooperation zwischen Ärzten, Humangenetikern, Laboratorien, Kooperation zwischen Ärzten, Humangenetikern, Laboratorien, Industrie und SoftwarefirmenIndustrie und Softwarefirmen

FMF Deutschland e.V.FMF Deutschland e.V.

Sitz:Sitz: Frankfurt/Main Frankfurt/Main

Tel. +49-69-7601-3579Tel. +49-69-7601-3579

Info Tel. +49-160-96 76 77 78Info Tel. +49-160-96 76 77 78

E-mail E-mail http://www.fmf-deutschland.infoinfo

VorsitzenderVorsitzenderStellvertr. V.Stellvertr. V.SchatzmeisterSchatzmeisterSchriftführerSchriftführerBeisitzerBeisitzerBeisitzerBeisitzerBeisitzerBeisitzer

Prof. Dr. E. MerzProf. Dr. E. MerzProf. Dr. B.J. HackelöerProf. Dr. B.J. HackelöerDr. Dr. H. WagnerDr. Dr. H. WagnerPD. Dr. P. KozlowskiPD. Dr. P. KozlowskiProf. Dr. B. EibenProf. Dr. B. EibenDr. G. HuesgenDr. G. HuesgenProf. Dr. R. OsmersProf. Dr. R. Osmers

Frankfurt/MainFrankfurt/MainHamburgHamburgGöttingenGöttingenDüsseldorfDüsseldorfOberhausenOberhausenLeinfelden-EchterdingenLeinfelden-EchterdingenHildesheimHildesheim

Ehrenamtliche TätigkeitEhrenamtliche Tätigkeit

VorstandsmitgliederVorstandsmitglieder

VorsitzProf. Dr. E. MerzFrankfurt/Main

Executive Board

Sektion Labormedizin

(Dr. Wagner, Göttingen)

Zentrale Registrierung

(Geschäftsstelle Frankfurt)

ZentraleAUDIT-

Steuerung(Rezertifizierungs-stelle Adelebsen)

FMF-Deutschland

NT-Kurse, Zertifizierung, AUDIT

E-mail: http://www.fmf-deutschland.info

Aufgabenbereiche der

A. A. Zertifizierungsverfahren für GynäkologenZertifizierungsverfahren für Gynäkologen

1. Eingangsvoraussetzungen1. Eingangsvoraussetzungen2. Kursverfahren2. Kursverfahren3. AUDIT (alle 12 Monate)3. AUDIT (alle 12 Monate)

(in Anlehnung an die FMF - London)(in Anlehnung an die FMF - London)

B. Zertifizierungsverfahren für LaboreB. Zertifizierungsverfahren für Labore

1. Definierte Messverfahren (Declaration of Conformity)1. Definierte Messverfahren (Declaration of Conformity)2. Qualitätssicherungsmaßnahmen2. Qualitätssicherungsmaßnahmen3. Risikokalkulation nur für zertifizierte Frauenärzte3. Risikokalkulation nur für zertifizierte Frauenärzte

Zertifizierungsverfahren Zertifizierungsverfahren für Gynäkologenfür Gynäkologen

1. Eingangsvoraussetzungen1. Eingangsvoraussetzungen

- Valide Ultraschallkenntnisse: z.B. DEGUM-Stufe I- Valide Ultraschallkenntnisse: z.B. DEGUM-Stufe I

Zertifizierungsverfahren

2. Kursverfahren

a. Theoretischer Kurs

- Theoretischer Kurs von mind. 6 Stunden Dauer an einem zertifizierten Fortbildungszentrum der FMF-Deutschland (Kursinhalte entsprechend den Vorgaben der FMF-Deutschland).

- Theoretische Prüfung (Multiple Choice) (70% der Fragen müssen richtig beantwortet werden).

Prinzipien von Screeninguntersuchungen Gestationsalter 11+0 bis 13+6 SSW SSL 45 bis 84 mm NT-Studien Ersttrimester-Serumbiochemie Frühe Fehlbildungsdiagnostik Mehrlingsdiagnostik Invasive Diagnostik

a. Theoretischer Kurs

- Praktische Prüfung entsprechend den Richtlinien der FMF-Deutschland (Kurs oder Hospitation)

- Vorlage von 5 Bildern mit korrekter NT-Messung

b. Praktischer Kurs

ZertifizierungsverfahrenZertifizierungsverfahren

Beurteilung der BilderBeurteilung der Bilder Fetus in Fetus in Sagittal- Sagittal- ebeneebene

Fetus mind.Fetus mind.75% 75% BildanteilBildanteil

Nackenhaut Nackenhaut getrennt getrennt vom Amnion vom Amnion dargestelltdargestellt

KaliperKaliperon-to-onon-to-on

Kopf-Kopf-haltunghaltungneutralneutral

Pro Bild müssen mindestens 7 Punkte erreicht werden.Pro Bild müssen mindestens 7 Punkte erreicht werden.

Pro Parameter 0-2 Punkte, max. 10 Punkte pro BildPro Parameter 0-2 Punkte, max. 10 Punkte pro Bild

1.3.2002 – 31.12.2005

51 Kurse

3209 Ärzte für die NT-Messung

in Deutschland ausgebildet

NT-Kurse/ausgebildete Ärzte NT-Kurse/ausgebildete Ärzte

2002 2003 2004 2005

Anzahl von Kursen 5 15 21 10

Anzahl von trainierten Ärzten

n = 676 n = 1136 n = 1108 n = 289

Bestandener theoretischer u. praktischer Kurs

Ausstellung eines Zertifikates durch die FMF-DeAusstellung eines Zertifikates durch die FMF-De

Berechtigung zur Benutzung der Risiko-SoftwareBerechtigung zur Benutzung der Risiko-Software

Auflistung in der Home page der FMF-DeutschlandAuflistung in der Home page der FMF-Deutschland

ZertifizierungsverfahrenZertifizierungsverfahren

Dr. F. Müller

Reg-.Nr.: GER2004-02203FFM

2003 2004 2005 2006

AUDITAUDIT(alle 12 Monate)(alle 12 Monate)

Fortlaufende Qualitätskontrolle entsprechend denFortlaufende Qualitätskontrolle entsprechend denRichtlinien der FMF-DeutschlandRichtlinien der FMF-Deutschland

Jährlich Messdaten an die FMF übermitteln Jährlich Messdaten an die FMF übermitteln JährlichJährlich Einsenden von 5 Ultraschallbildern mit Einsenden von 5 Ultraschallbildern mit korrekter NT-Messungkorrekter NT-Messung

Wo liegen die Probleme beim AUDIT-Verfahren?

● Der AUDIT-Prozess ist zeitaufwendig

● Hoher Personalbedarf

● Zur raschen Abwicklung ist ein Computer-programm erforderlich

● NT-Ausbildung ist zeitintensiv

AUDIT in DeutschlandAUDIT in Deutschland

Level I Level II Level III

FMF AUDIT-Zentrum

5 AUDITOREN (DEGUM Stufe II)

AUDIT erfolgreich

AUDIT nicht erfolgreich

Stufe III-Zweit-AUDITOR

5 Bilder + NT -Datensatz

Andere NT-Screening-Programme Andere NT-Screening-Programme

Detektionsrate von Chromosomenaberrationen: 85 - 95 %

Frühe gezielte invasive Diagnostik unabhängig vom Alter der Patientin

< 35 Jahre + auff. Risikoevaluation invasive Diagnostik + normale Risikoeval. Verzicht auf inv.

Diagn.

Reduktion der falsch positiven Fälle durch Einbeziehung der Biochemie

Reduktion der invasiven Eingriffe bis auf ca. 3 %

Reduktion der Abortrate

Was können wir mit dem kombinierten Was können wir mit dem kombinierten Früh-Screening (11 Früh-Screening (11+0+0-13-13+6+6 SSW) erreichen? SSW) erreichen?

≥ 35 Jahre

● NT–Messung als allgemeines Screeningverfahren ● Nur zertifizierte Ultraschalluntersucher● Laboruntersuchungen nur durch zertifizierte Labore● Anwendung einer zertifizierten Software● Bei auffälligem oder unklarem Ultraschall- oder

Laborbefund Überweisung der Patientin an ein weiterführendes Zentrum (DEGUM Stufe II oder III)

● Nicht jeder Fetus mit auffälliger NT ist krank!

Take Home Message zum Ersttrimester-Take Home Message zum Ersttrimester-ScreeningScreening

1. Die Beurteilung des fetalen Nasenbeins ist zeitintensiv.

2. Keine Untersuchung, die im Screening eingesetzt werden kann.

3. Untersuchung mit 11 SSW unsicher, da in einem Teil der Fälle noch keine Ossikation des Nasenbeins stattgefunden hat. D.h., besser erst ab 12 SSW untersuchen.

4. Die Nasenbeinmessung sollte in erster Linie erfahrenen Untersuchern (Stufe II/III) vorbehalten sein.

Take Home Message zum fetalen NasenbeinTake Home Message zum fetalen Nasenbein

… und wo bleibt der österreichische Weg?

Ersttrimester-Screening (NT):

Dies war der deutsche Weg

Ersttrimester-Screening (NT): der deutsche Weg Kos, 29. Mai 2006 Frankfurt/Main Frauenklinik -...

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