Post on 06-Aug-2019
transcript
Schlaganfall bei Dialysepatienten
Matthias Endres Klinik für Neurologie
Centrum für Schlaganfallforschung Berlin
Charité Universitätsmedizin Berlin
• Berliner Dialyseseminar – 06. Dezember 2014
Schlaganfall bei Dialysepatienten:
Wichtige Fakten
− 4 bis 10-fach erhöhtes Risiko für einen Schlaganfall
− Nach Schlaganfall 10-fach erhöhtes Risiko intrahospitaler Mortalität
− Kontraindikation für NOAKs
− Schlaganfall während der Dialyse � Gute Zusammenarbeit mit
mit der Neurologie notwendig zur schnellen Einleitung der
Akutbehandlung (IV rt-PA oder Thrombektomie)
− IV rt-PA ist nicht kontraindiziert! Aber oft nur geringe Erfahrung.
Toyoda und Ninomiya, Lancet Neurol 2014
• Inzidenz: ~ 250/100.000 � ca. 200 000 Schlaganfälle pro Jahr in Deutschland
• 3. Stelle in der Todesursachenstatistik
• Häufigste Ursache von Behinderung im Erwachsenenalter
• Früher o. Behandlung: Drittelregel nach 3 Mon.
– ein Drittel verstorben
– ein Drittel behindert
– ein Drittel weitgehende Restitution
• Geschätzte direkte und indirekte Kosten p.a.
> 10 Milliarden Euro
Definition und Epidemiologie
Subtypen des Schlaganfalls
Subarachnoidal-blutung
3%
Blutung10%
Mangeldurchblutung(„Ischämie“)
85%
sonstige2%
Bei Asiaten und Afrikanern deutliche häufiger Blutungen
Apix 2809 2761 2567 2127 1523 353
Chronische Niereninsuffizienz und Schlaganfallrisiko
Olesen et al. N Engl J Med 2012;367:625–35.
Reference: Patients with no renal disease HR (95% CI)*
Stroke or systemic thromboembolism
Non-end-stage CKD 1.49 (1.38; 1.59)
CKD requiring renal replacement therapy 1.83 (1.57; 2.14)
Bleeding
Non-end-stage CKD 2.24 (2.10; 2.38)
CKD requiring renal replacement therapy 2.70 (2.38; 3.07)
Myocardial infarction
Non-end-stage CKD 2.00 (1.86; 2.16)
CKD requiring renal replacement therapy 3.00 (2.58; 3.50)
Death from any cause
Non-end-stage CKD 2.37 (2.30; 2.44)
CKD requiring renal replacement therapy 3.35 (3.13; 3.58)
1.5 2.0 2.51.00
\
3.0 3.5
Herrington et al., Seminars in Dialysis 2014
Dialysepflichtig
Schlaganfallinzidenz (pro 100/Jahr)
Stadium 5 (eGFR <15 ml/minute/1.73 m2 )
Stadium 4
Stadium3
Keine Nierenerkrankung
Kazunori Toyoda , Toshiharu Ninomiya, Lancet Neuro l 2014
Häufigkeit einer Niereninsuffizienz (GFR<60 mL/min/1.73m2)
General population
>70 Jahre
Ischäm. Schlag-anfall
ICB
− Eingeschränkte Nierenfunktion ist mit
erhöhtem Risiko für Schlaganfall assoziiert (2-
bis 7-fach erhöht) 1
− Arterielle Hypertonie, Diabetes mellitus und
Alter
− wichtigste Prädiktoren für eingeschränkte
Nierenfunktion
− Risikofaktoren für Schlaganfall
• Besteht ein kausaler Zusammenhang zwischen
Niereninsuffizienz und Schlaganfall oder
„teilen“ sich diese Erkrankungen die selben
Risikofaktoren?
Kazunori Toyoda , Toshiharu Ninomiya, Lancet Neuro l 2014
Schlaganfall und Niereninsuffizienz nach Adjustierung für kardiovaskuläre Risikofaktoren
„Nicht-traditionelle“ bzw. neue Risikofaktoren in der zerebro-renalen Interaktion?
Toyoda und Ninomiya, Lancet Neurol 2014
„Nicht-traditionelle“ / neue Risikofaktoren
Beispiel Klotho-Protein
Toyoda und Ninomiya, Lancet Neurol 2014
0
100
200
300
400
500
600
Haemorrhagic Ischaemic Total
eGFR > 60ml/min
eGFR < 60ml/min
Nu
mb
er
of
pa
tie
nts
D. Liu et al., Scand J Urology and Nephrology 2012
Niereninsuffizienz und Schlaganfallsubtypen(Ischämie vs. Blutung)
kardio-embolisch30 %
Makroangiopathisch20-25 %
Mikroangiopathisch20-25 %
”Kryptogen”20-25 %
Seltene Ätiologien<5 %
Ätiologien bei ischämischen Schlaganfällen
Kumai Y et al., Neurology 2012
Risikoprofile und Schlaganfallsubtypen
Patienten mit Niereninsuffienz haben
-Häufiger Bluthochdruck
-Vorhofflimmern
-Kardioembolische Hirninfarkte
(Fukuoka und PRoFESS trial)2,3:
− 49% höheres Risiko einer neurologischen Verschlechterung
− 138% höheres Risiko intrahospitaler Mortalität
− 25% höheres Risiko mit einem mRS > 2 entlassen zu werden
− 16-73% höheres Risiko eines nicht kardioembolischen Re-Infarkts
Niereninsuffizienz und Schlaganfalloutcome
Kuwashiro et al., Cerebrovasc Dis 2012Ovbiagele et al., Stroke 2013
Gründe (zerebro-renale Interkation)
− „Nicht traditionelle“ Risikofaktoren
− Proteinurie und Albuminurie
� assoziiert mit entzündlichen Zytokinen und oxidativem Stress4,5
� potentielle Ursachen für erhöhten vaskulären Schaden
− Albuminurie � Prädiktor für hämorrhagische Transformation6
Niereninsuffizienz und Schlaganfalloutcome
Ng et al., Diabetologia 2008McCarthy et al., J Am Soc Nephrol 1998
GFR (<60ml/min), Proteinurie korreliert mit
− Größeres Volumen der initialen Blutung
− neurologische Verschlechterung
− Zunahme der initialen Hämatomgröße
− körperlicher Behinderung und Tod nach einem Jahr7-
9
Intrazerebrale Blutung und Niereninsuffizienz
Hao et al., Eur Neurol 2010Ovbigiale et al., J Stroke Cerebrovasc Dis 2011Cutting et al., J Stroke Cerebrovasc Dis 2014
Behandlung mit rt-PA (Thrombolyse)
− Bei Hypertonie reduzierte endotheliale Freisetzung von t-PA10
− bei Diabetes mellitus plus Albuminurie erhöhte Aktivität von
Plaminogenaktivator-Inhibitors 1 (PAI-1) 10
− Erhöhte Plasmakonzentration von Lipoprotein (a) – Hemmt die
Plasminogenaktivierung 10
Akute Schlaganfalltherapie beim Patienten mit Niereninsuffizienz
Tütüncü S et al. Stroke. 2013;44
ABER: Thrombolyse ist NICHT kontraindiziert !
Akute Schlaganfalltherapie beim Patienten mit Niereninsuffizienz
iv Alteplase (rt-PA)
�Metabolisierung über die Leber
� Halbwertszeit wird bei eingeschränkter
Nierenfunktion nicht verlängert! 11
Martin et al., Drug Metab Dispos 1993
-Blutdrucksenkung
-Cholesterinsenkung
-Thrombozytenfunktionshemmung
-Antikoagulation bei kardialer Embolie
-TEA bei symptomatischer Karotisstenose
Sekundärprävention 2014Evidenzniveau A
Blutdruck bei Dialysepatienten und Schlaganfall
Zielblutdruck bleibt unklar
− Klar ist, dass bei der Beurteilung der gemessenen Blutdruckwerte Folgendes
zu beachten ist
− Aktuelle Blutdruckwerte repräsentieren nicht die bisherige Exposition
− Modifiziert durch Medikation und Dialyse
− Langjähriger Bluthochdruck � Herzinsuffizienz � RR-Wert �− Gefäßelastizität nimmt ab � RRsyt steigt, RRdiast sinkt, daher ist der
mittlerer Blutdruckwert schwerer einzuordnen/zu interpretieren
− Blutdruckwerte variieren stark vor, während und nach der Dialyse
Prävalenz Risiko Art der Schlaganfälle Therapie Dialyse
Senkung des LDL – Cholesterins
− Auch bei Patienten mit fortgeschrittener Nierenfunktionsstörung ist LDL-
Cholesterin ein Risikofaktor für arteriosklerotische Ereignisse, inklusive
Schlaganfall (CAVE BIAS) 12
− SHARP: Reduktion von LDL Cholesterin um 33mg/dl reduziert das Risiko von
arteriosklerotischen Ereignissen um 17%, inklusive signifikante
Reduktion des Schlaganfallrisikos. Zudem, LDL Senkung mit Statinen ist bei
diesen Patienten sicher! 12
� LDL Senkung mit Statinen: Schlüsselfunktion in der Reduktion des
Schlaganfall- Risikos und anderen arteriosklerotischen Ereignissen 12,13
Prävalenz Risiko Art der Schlaganfälle Therapie Dialyse
Baigent et al., Lancet 377Green et al., Nephrol Clin Pract 2014
Niereninsuffizienz &
Schlaganfall Prävalenz Risiko Art der Schlaganfälle Therapie Dialyse
Thrombozytenaggregationshemmung
− Insbesondere zur Sekundärprävention ist der Benefit von ASS dem
zu erwartenden Schaden überlegen. 18
− Unklar bleibt, ob die Patienten mit hohem Blutungsrisiko auch von ASS
profitieren.
Lai et al., Int J Nephrol Renovasc Dis 2009
Niereninsuffizienz &
Schlaganfall Prävalenz Risiko Art der Schlaganfälle Therapie Dialyse
Karotis-Revaskularisation
− Bei nicht Dialysepatienten: Zerebrovaskuläres Ereignis (<6 Monate), 70-99%
ipsilaterale Karotisstenose, perioperative Morbiditäts- und Mortalitätsrisiko
< 6 Monate, ausreichende Lebenserwartung � TEA indiziert
− Dialysepatienten haben ein hohes Risiko an perioperativen Komplikationen.
Unklar ob Stenting sicherer ist als die TEA.
Niereninsuffizienz &
Schlaganfall Prävalenz Risiko Art der Schlaganfälle Therapie Dialyse
Schlaganfallprävention bei VHF
− VHF erhöht das Schlaganfallrisiko (5-fach)15
− Pat. mit eing. Nierenfunktion haben häufiger VHF16
− Eingeschränkte Nierenfunktion erhöht das Blutungsrisiko.
(HAS-BLED - und HEMORR2HAGES-Scores)
Wolft et al., Stroke 1998Laible et al., Eur J Neurol 2014
Klinische Pharmakologie der direkten oralenAntikoagulantien (DOAK)
*Direct renal excreRon as unchanged acRve substance; †prolonged in paRents with impaired renal funcRon;
BD, twice daily; OD, once daily; Tmax, time to maximum plasma concentration
Apixaban 1.2 Rivaroxaban 1.3 Dabigatran 1.4 Edoxaban 5-8
Mechanism of action
Direct factor Xainhibitor
Direct factor Xainhibitor
Direct thrombin inhibitor
Direct factor Xainhibitor
Dose 5 mg BD 20 mg OD 150 mg BD30 mg OD60 mg OD
Mean half-life (t 1/2) ~12 h 5-13 h 12-14 h (patients)† 9-11 h
Tmax 3-4 h 2-4 h 0.5-2 h 1-4 h
Renal clearance ~27% ~33%* 85% Predominantly
1. Ansell J. Hematology Am Soc Hematol Educ Program 2010:221-8. 2. Apixaban SmPC 2012; 3. Rivaroxaban SmPC 2012. 4. Dabigatran SmPC 2012. 5. Mendell J, at al. J Clin Pharmacol. 2011;51:687-94.; 6. Sobieraj-Teague M, et al. Semin Thromb Hemost. 2009;35:515-24;7. Eriksson5. Mendell J, at al. J Clin Pharmacol. 2011;51:687-94; 8. Masotti and Campanini. Italian Journal of Medicine 2013;7:1‒7
AVERROES and stage III CKD
Apixaban ASAHazard Ratio (95% CI) p value% / yr (No. of Events /
No. of Patients)Stroke / SE Interaction: 0.10
eGFR ≥60 mL/min/1.73 m2 1.7% (34/1,917) 2.8% (60/1,911) 0.009
eGFR 30–59 mL/min/1.73 m2* 1.8% (17/857) 5.6% (51/840) <0.001
Major Bleeding Interaction: 0.82
eGFR ≥60 mL/min/1.73 m2 0.9% (19/1,917) 0.8% (18/1,911) 0.85
eGFR 30–59 mL/min/1.73 m2* 2.5% (24/857) 2.2% (20/840) 0.58
All-cause Death Interaction: 0.39
eGFR ≥60 mL/min/1.73 m2 2.3% (49/1,917) 3.3% (71/1,911) 0.05
eGFR 30–59 mL/min/1.73 m2* 6.2% (59/857) 7.1% (66/840) 0.42
Eikelboom et al. J Stroke Cerebrovasc Dis 2012;21:429–35.
0.5 1.00 1.5
Apixaban Better ASA Better
2.00
Für Vitamin-K-Antagonisten bestehen widersprüchliche Aussagen,
insbesondere für Dialyse-Patienten
− Rate an ischämischen Schlaganfällen � Blutungsrate �17
− Wenn INR 2-3, Rate an ischämischen Schlaganfällen �Blutungsrate = 18
− Rate an ischämischen Schlaganfällen, Blutungsrate und
Mortalitätsrate �19
− Warfarin erhöht die Gefäßverkalkung und damit das Risiko f.
ischämischenSchlaganfall 19
VKA beim Patienten mit Niereninsuffizienz
Olesen et al., N Eng J Med 2012Lai et al., Int J Nephol Renovasc Dis2009Yang et al., Europace 2010
Niereninsuffizienz &
Schlaganfall Prävalenz Risiko Art der Schlaganfälle Therapie Dialyse
Nierenspezifische Behandlung und Schlaganfallrisko
HämodialyseGroße Beobachtungsstudie (USA): Schlaganfallhäufigkeit am 1. Dialysetag
nach einer langen Dialysepause am größten!21
�häufiger und längere Dialyseprozeduren = wichtiger Parameter
in der Schlaganfallprävention?
� Studien mit tgl. Dialyseprozess (über Nacht): niedrigere Blutdruckwerte,
reduziertes linksventrikuläres Volumen, Verbesserung der Parameter des
Elektrolythaushalts und des Knochenstoffwechsels � Theoretische
Reduzierung des Schlaganfallrisikos22,23
� Anpassen/Optimieren des Dialyseprozesses: addieren einer Konvektions-
Therapie Foley et al N Engl J Med 2011Culleton et al., JAMA 2007Chertow et al., N Engl J Me 2010,
Schlaganfall bei Dialysepatienten:
Wichtige Fakten
− 4 bis 10-fach erhöhtes Risiko für einen Schlaganfall
− Nach Schlaganfall 10-fach erhöhtes Risiko intrahospitaler Mortalität
− Kontraindikation für NOAKs
− Schlaganfall während der Dialyse � Gute Zusammenarbeit mit
mit der Neurologie notwendig zur schnellen Einleitung der
Akutbehandlung (IV rt-PA oder Thrombektomie)
− IV rt-PA ist nicht kontraindiziert! Aber oft nur geringe Erfahrung.
Toyoda und Ninomiya, Lancet Neurol 2014