Post on 06-Apr-2015
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Dr. med. Roland FenkKlinik für
Hämatologie, Onkologie und Klinische ImmunologieHeinrich-Heine-Universität Düsseldorf
(Direktor: Univ.-Prof. Dr. med. Rainer Haas)
Multiples MyelomMultiples Myelom
Aktuelle Studien und StudienergebnisseAktuelle Studien und Studienergebnissezur Rezidivtherapiezur Rezidivtherapie
Patiententag Düsseldorf 25.11.2006
5 %Aller erwachsenen Krebspatienten werden innerhalb von klinischen Studien behandelt
5 %Aller erwachsenen Krebspatienten werden innerhalb von klinischen Studien behandelt
Notwendigkeit von Studien für die Entwicklung von evidenzbasierten neuen Therapien
5 %Aller erwachsenen Krebspatienten werden innerhalb von klinischen Studien behandelt
Notwendigkeit von Studien für die Entwicklung von evidenzbasierten neuen Therapien
Positive Studieneinflüsse durch- Möglichkeit einer verbesserten Therapie durch die experimentelle Behandlung- Placebo-Wirkung der Studienteilnahme - Einhalten eines strukturierten Behandlungsprotokolls- Penible Dokumentation und Nachsorge von Nebenwirkungen
Phase I Phase II Phase III Zulassung
Bortezomib (Velcade)
Thalidomide
Lenalidomide(Revlimid)
Doxorubicin liposomal(Doxil/Caelyx)
Oblimersen (Genasense)
TrisenoxDenosumabAplidinAP23573AtiprimodAvastinBexxarCCI-779GenovaxErbituxFR901228MapatumumabKineretNexavarPanzemPXD101TemodarXL999
CC-4047AVN944Breva-RexBrostallicinCNTO328GCS-100LEVQD-001ZIO-1011D09C3CP-571CHR-2797CHIR-12.12CHIR-258ENMD 0995huN901-DM1IPI-504KOS-953RTA 402SAHASGN-40
The Myeloma Matrixwww.myeloma.org
Aktuelle Internationale Studien von neuen Substanzen beim Multiplen Myelom
Phase I Phase II Phase III Zulassung
Bortezomib (Velcade)
Thalidomide
Lenalidomide(Revlimid)
CHR-2797
The Myeloma Matrixwww.myeloma.org
Aktuelle Internationale Studien von neuen Substanzen beim Multiplen Myelom
ThalidomidContergan
2 Seiten einer Medallie
Multiples MyelomMultiples Myelom
Happy Birthday ThalidomideDokumentarfilm 2004
Thalidomid bei Patienten mit rezidiviertem/refraktärem Myelom
Ansprechraten
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
Thal Mono
Thal+Dex
Thal+Chemo
N=
16
9N
=1
20
N=
75
N=
60
N=
77
N=
21
N=
47
N=
44
N=
42
1. Barlogie et al., Blood 2001
2. Grobois et al., Hematol J 2002
3. Mileshkin et al., Blood 2003
4. Palumbo et al., Hematologica 2001
5. Dimopoulos et al., JCO, 2003
6. Weber et al., ASH 2000
7. Kropff et al., Br J Haematol 2003
8. Möhler et al., ASH 1999
9. Srkalovic et al., ASH 2000
1 2 3 4 5 6 7 8 1 2 3 4 5 6 7 8 9
Multiples MyelomMultiples Myelom
Ansprechraten
Thalidomid bei Patienten mit rezidiviertem/refraktärem Myelom
Kinetik des Ansprechens
Singhal, NEJM 1999
Ku
mu
lativ
e In
zid
enz
Tage bis zum Ansprechen
Multiples MyelomMultiples Myelom
Multiples MyelomMultiples Myelom
Thalidomid - Nebenwirkungen
Fruchtschädigung Risiko-Minimierungs-Programm
Sichere Kontrazeption
auch für Männer !
Sicherheitsaufbewahrung
Tabletten nie weitergeben
Keine Blut- oder Samenspende
Monatliche Schwangerschaftstests
Multiples MyelomMultiples Myelom
Thalidomid - Nebenwirkungen
Tiefe Beinvenenthrombose Kombination mit Chemotherapie Hohe Tumorlast Antikoagulation notwendig
Nervenstörung/schädigung 16% °III-IVSchläfrigkeit/Müdigkeit 13% °III-IVSchwindel/Hypotonie 8% °III-IVVerstopfung 6% °III-IVHautausschlag
Kumar et al., Mayo Clin Proc 2003
Multiples MyelomMultiples Myelom
Periphere PolyneuropathieKumulative Neurotoxizität limitiert spätere Therapieoptionen
Vincristin als Kombinationspartner obsolet
Supportive Massnahmen ausschöpfen:α-Liponsäure (z.B. Thiogamma)Vitamin B1+6 (z.B. Neurobion)
Cytidin und Uridin (z.B. Keltican)Magnesium (z.B. Magnetrans)Gabapentin (z.B. Neurontin)
Carbamazepin (z.B. Tegretal)Amitryptilin (z.B. Saroten)
Sertralin (z.B. Zoloft)Analgetica
Tetrahydrocannabinol (z.B. Dronabinol)
Cavo ‡ Rajkumar †
Therapie VAD : Thal/Dex Dex : Thal/DexAnsprechen (%) 52:76 * 41:63 *
Thrombose (%) 2:15 * 3:17 *Neuropathie (%) 7:4 4:7Infektionen (%) 5:4TRM (%) 6:6 4:5 ‡Blood 2005 †JCO 2005 * p < 0.05
Multiples MyelomMultiples Myelom
Thalidomid – Induktion vor Hochdosis
Thalidomid - Monotherapie im 1. unbehandelten Rezidiv nach Hochdosistherapie
Multiples Myelom - DüsseldorfMultiples Myelom - Düsseldorf
Fenk et al., Leukemia 2004
OS
p = 0.006
0 Risiko
≥1 Risiko
≥2 Risiko
100
90
%
70
80
60
40
50
30
20
10
0 10 20 40 30 6050
Gesamtansprechen: 83%
Mediane Zeit bis zum Rezidiv: 23 Monate
Prognostisches Modell:
3 Risikofaktoren- Zytogentische Veränderungen- CRP > 6 g/dl- Remissionsdauer nach HDT < 12 Monate
Kropff, Fenk et al.,Br J Haematol 2003
Multiples MyelomMultiples Myelom
Thalidomid + Chemotherapie
Hyper-CDT
Ansprechen (%)
CR 4
PR 68
MR 12
SD 11
PD 5
Multiples MyelomMultiples Myelom
Thalidomid – Internationale Zulassungsstudie
OPTIMUM Studie
Randomisierte Phase IIIPatienten mit Rezidiv eines Multiplen Myeloms
N = 500
Thal 100 Thal 200 Thal 400 Dex
Zulassung in DeutschlandDosis – Wirkung
Dosis – Nebenwirkung Elektrophysiologische Untersuchungen
Lebensqualität
SUMMIT n = 202
1.3 mg/m2 27 % CR + PR (35 % +Dex)27 % CR + PR (35 % +Dex)
CREST n = 56
1.3 mg/m2 38 % CR + PR (50% + Dex)38 % CR + PR (50% + Dex) 1.0 mg/m2 30 % CR + PR (37% + Dex)30 % CR + PR (37% + Dex) Richardson NEJM 2003, Jagannath BJH 2004
Ergebnisse Phase II Studien
Multiples MyelomMultiples Myelom
Velcade (Bortezumib)
„small molecule“ Proteasom-Inhibitor
Multiples MyelomMultiples Myelom
Velcade – Phase III APEX Studie
ProgressionsfreiesIntervall
Median6.2 versus 3.5 Monate
Richardson ASH 2004
Gesamtüberleben
1-Jahr: 80 vs 66 %
Multiples MyelomMultiples Myelom
Velcade – Arm Dexamethason - Arm
Velcade – Phase III APEX Studie
Wirksamkeit beiChromosom Δ13
Richardson ASCO 2005
TTP TTP
Schlaflosigkeit
Multiples MyelomMultiples Myelom
Velcade – Phase III APEX StudieNebenwirkungen
Herpes Infektionen 13 % versus 5 %
0 20 40 60 80 1000 20 40 60 80 100
Psychose
Kopfschmerz
Fieber
Gewichtsverlust
PNP
Anämie
Thrombopenie
Appetitlosigkeit
Erbrechen
Obstipation
Übelkeit
Diarrhoe
VelcadeDexamethason
Herpes Infektionen 13 % versus 5 % antivirale Prophylaxe notwendig
Grad 1-2 NW
Grad 3 NWGrad 4 NW
Bortezomib
Multiples Myelom Multiples Myelom
Primärtherapie
Induktion vor Hochdosis
Erhaltung nach Hochdosis
Rezidivtherapie
Dauer der Therapie / Erhaltungstherapie
Monotherapie versus Kombinationstherapie
Bortezomib
Monotherapie
1 4 8 11
Bortezomib
Dexamethason
Bortezomib
Dexamethason
Bendamustin
B 1,3 mg/m²D 40 mgB 50-100mg
> MR
Median Anzahl der Zyklen: 5 (1-11)
< MR
days
1 4 8 11
days
1 4 8 11days
days
days
1 4 8 11
1 4 8 11
> MR
< MR
21
21
21
> MR
< MR
21
Düsseldorfer Eskalationsschema zur Behandlung von Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem Myelom
Langsam verlaufendes Rezidiv Fulminates Rezidiv
Düsseldorfer EskalationsschemaBortezomib / Dexamethason / Bendamustin
Multiples Myelom - DüsseldorfMultiples Myelom - Düsseldorf
Fenk et al., DGHO 2006
50 Patientennach schwerer Vortherapie
ß2-Mikroglobulin Median 6,3g/dl
Albumin Median 3,7 g/dl
36% refraktär
92% Hochdosis
80% Thalidomid
Erstdiagnose vorMedian 58 Monaten
Gesamtansprechen 82 % Mediane Zeit bis zum Rezidiv: 8 Monate
Düsseldorfer Eskalationsschema BDB
Multiples Myelom - DüsseldorfMultiples Myelom - Düsseldorf
Fenk et al., DGHO 2006
5 10 15 20 25 5 10 15 20 25
0.2
0.4
0.6
0.8
1.0
0.2
0.4
0.6
0.8
1.0
0 0 Monate Monate
E
FS
% o
f p
atie
nts
E
FS
% d
er
Pa
tien
ten MR
vs.- CR+PR
… Bortezomib/Dexa/BendamustinVs.
Bortezomib/Dexavs.
- Bortezomib mono
p = 0.5 p = 0.8
Bei 46% der Patienten ist keine Eskalation notwendig
Die Dauer des Ansprechens ist unabhängig von der Eskalationsstufe und der Remissionstiefe
Hochdosistherapie mit Velcade
Multiples Myelom - DüsseldorfMultiples Myelom - Düsseldorf
Velcade als Chemosensitizer
MelphalanPaliferminPeg-filgrastim
Velcade Leukozyten
Stammzellgabe
Revlimid(Lenalidomide, CC-5013)
Multiples MyelomMultiples Myelom
IMiD „immunmodulatory drug“, Thalidomid-Analogon
Phase I n = 24 29 % CR + PR 29 % CR + PR n = 15 30 % CR + PR % CR + PR
Phase II n = 83 24 % CR + PR % CR + PR
Richardson ASH 2001 + 2003, Zangari ASH 2001
Multiples MyelomMultiples Myelom
Revlimid – Phase III Studie MM 090 + 010 Ansprechen
Weber Xth MM Workshop 2005
Multiples MyelomMultiples Myelom
Revlimid – Phase III Studie MM 090 + 010
Weber Xth MM Workshop 2005
Median14.0 Monate - Rev+Dex
5.1 Monate - Dex
Zeit zur Progression (Monate)
% P
atie
nte
n
Multiples MyelomMultiples Myelom
Revlimid – Phase III Studie MM 090 + 010
Weber Xth MM Workshop 2005
Zeit seit Therapiebeginn
Progressionsfreies Intervall im Revlimid – Arm
mit CA ohne CA
p = 0.6
Multiples MyelomMultiples Myelom
Revlimid – Phase III Studie MM 090 + 010 Nebenwirkungen
Weber Xth MM Workshop
2005
Hämatologische NW °III / IV Nicht - Hämatologische NW ° III / IV
Thrombo - embolische Komplikationen
Thrombose Embolie Insgesamt
Fatique PNP Obstipation PneumonieAnämie Thrombopenie
Neutropenie
Fieberneutropen
Revlimid + DexamethasonEinarmige Studie MM 019 – „Expanded Access program“
Multiples MyelomMultiples Myelom
Einschlusskriterien:
Älter 18 JahreRezidiv oder Progress nach 2 Zyklen VortherapieMessbare TumorparameterNeuropathie < °IIKeine frühere Unverträglichkeit von Dexa oder ThalKeine extremen Veränderungen von Blutbild, Nieren- oder Leberwerten
Revlimid Dexamethason 25mg Tag 1-21 40 mg Tag 1- 4, 9-12, 17-20
(> 4 Zyklen nur Tag 1-4)
alle 4 Wochen
Start voraussichtlich Januar 2007
Vergleich der neuen Medikamente
Multiples MyelomMultiples Myelom
Tablette Infusion
Wirksamkeit bei Deletion13
Polyneuropathie Polyneuropathie
Myelosuppression
Neutropenie Thrombopenie
Thromboembolien
Gewichtsverlust
Fruchtschädigung Fruchtschädigung?
Zulassungsstudie Zulassung beantragt zugelassen
Revlimid(CC-5013)
Velcade(Bortezomib)Thalidomid
CHR-2797 Aminopeptidase-Inhibitor
Multiples MyelomMultiples Myelom
CHR-2797 Aminopeptidase-Inhibitor
Phase I / II Studie
Multiples MyelomMultiples Myelom
anti-proliferativ + anti-angiogenetisch wirksam Inhibition Protein-Recycling
Syngergie mit Chemotherapie im TiermodellHauptnebenwirkung im Tiermodell: reversible Anämie
Multizentrische Studie (8 Zentren)
Dosisfindungsstudie
Endpunkt: Sicherheit, Verträglichkeit
Patienten mit AML und Multiplen Myelom
3 Monate Tablettentherapie
Multiples MyelomMultiples Myelom
Durch neue Medikamente wie Thalidomid, Velcade und Revlimid wird die Prognose der Patienten mit Multiplem Myelom kontinuierlich verbessert.
Offen ist die Frage nach der besten Reihenfolge der Therapie sowie nach den besten Kombinationspartnern.
Zahlreiche neue Medikamente mit innovativen Wirk-mechanismen werden derzeit als experimentelle Therapie im Rahmen von Phase I Studien getestet und werden die Behandlungsergebnisse in Zukunft weiter verbessern.