Post on 20-Apr-2019
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Übersicht PharmakotherapieDiabetes mellitus Typ I• Therapieprinzip und Therapieschema• Insulin und Insulinanaloga• Komplikationen
- Hypoglykämie- Ketoazidose
Diabetes mellitus Typ II• Nicht-insulinerge Antidiabetika
- Metformin- Sulfonylharnstoffe / Glinide- Pioglitazon- GLP-Analoga / DPP IV-Hemmer (Inkretin-Mimetika / Gliptine)- SGLT-2 Inhibitoren (Glifozine)- Resorptionshemmer
• Insulin und Insulin-Analoga
2/3 vor Frühstück 1/3 vor Abendessen
• meist schlechtere Stoffwechsel-Einstellung als bei intensivierter Ther.• bei T1DM nur noch selten (bei sehr jungen/alten Patienten)• häufig bei eingeschränkt schulbaren Typ 2 Diabetikern
Gabe von Mischinsulin (= fixe Kombination aus lang- und kurzwirksamem Insulin)Anpassung der Mahlzeiten an das Insulinschema
(Veraltet): Konventionelle Substitutionstherapie
Goldstandard: Intensivierte Substitutionstherapie
Basis-Bolus-Prinzip:• langwirksames Basalinsulin• Zusätzlich Insulin je nach Bedarf zur Mahlzeit• BZ-Selbstkontrolle
(morgens, vor Mahlzeiten, 2h nach Mahlzeiten,abends, bei Bedarf - Autofahren, Sport...)
Anpassung des Insulinschemas an die Mahlzeiten
Indikation Pumpe: - Diabetes bei Schwangeren - rezidivierende Hypoglykämien- beginnende Nephropathie
Chronische Komplikationen bei Diabetes Mellitus
• Mikroangiopathie- Auge, Niere
• Makroangiopathie- Myokardinfarkt- Schlaganfall- periphere arterielle Verschlußkrankheit
• Neuropathie (peripher)
diabetisches Fußsyndrom
je besser die BZ-Kontrolle, desto größer der Nutzen der Therapie
HbA1c wird stärker reduziert Risiko mikro- und makrovaskulärer Komplikationen ↓ Mortalität ↓
• Risiko für Hypoglykämie ↑• gute Patienten-Schulung ist essentiell• Insulinbedarf und -dosierung muss immer neu bestimmt werden
• Jede Einheit Insulin, die mehr als notwendig injiziert wird:→ Körpergewicht ↑ (da mehr gegessen werden muss)→ Zunahme des Körpergewichts: Insulinbedarf ↑
Vor- und Nachteile der intensivierten Insulin-Therapie
Beeinflussung der Resorptionsgeschwindigkeit von Insulin
Insulinmodifikation• durch Substitution von Aminosäuren
- Hexamerbildung ↑: langwirksam - Hexamerbildung ↓: kurzwirksam
• durch Einbau weiterer Strukturen- Einbau von Myristinsäure
Komplexbildung von Humaninsulin• Protamin-Zusatz (NPH-Insulin)
Kurzwirksame Insulinanaloga:z.B. Insulin Lispro
Hexamer-Bildung ↓Wirkungseintritt: 15 minWirkdauer: 2-3 h
kein Spritz-Ess-Abstand nötig
niedrigere postprandiale BZ-Spiegel
keine Zwischenmahlzeiten zur Vermeidung von Hypoglykämien nötig
Im Vgl. zu Normalinsulin: - kein Unterschied bzgl. HbA1c
- nur geringfügig weniger schwere Hypoglykämien
NPH-Insulin(Neutrales Protamin Hagedorn)
AspartGlulisinLispro
GlarginDetemir
• Verzögerungsinsulin mit mittellanger Wirkdauer
! Suspension:Große Schwankungen der Resorptiondurch variable Durchmischung möglich!
Langwirksame Insulinanaloga:Insulin Glargin
- Hexamer-Bildung ↑- bei pH 7.4 ungeladen →schwer löslich in SubkutisWirkungseintritt: 3-4 hWirkdauer: 20-40 h
Im Vgl. zu NPH-Insulin: weniger nächtliche
Hypoglykämien
(Erhöhtes Tumorrisiko?)
Langwirksame Insulinanaloga:Insulin Detemir
Bindung an Subkutis und Albumin Wirkungseintritt: 1-2 hWirkdauer: 20 h
Im Vgl. zu NPH-Insulin: weniger nächtliche Hypoglykämien - schwache Bindung an Insulin-Rezeptor- oft 2x/tgl. Gabe nötig
Insulin - Wirkungen
Insulin - UAWs• Hypoglykämie
• Körpergewicht ↑ („Insulin-Mast“)
• Lipohypertrophie am Ort der s.c. Injektion
• Allergische Reaktionen
• Bildung neutralisierender Antikörper
Insulin als anaboles Hormon …• lipogen und hält die Fette in den Depots• baut aus Glukose den Energiespeicher Glykogen auf• hemmt Glykogenolyse und Glukoneogenese
Erhöhtes Hypoglykämie-Risiko bei …
• Unregelmäßiger Nahrungsaufnahme
• Schwerer körperlicher Arbeit
• AlkoholabususGlukoneogenese ↓
• ß-BlockernAdrenalin-induzierte Glykogenolyse/Glukoneogenese ↓Wahrnehmung der Anzeichen einer beginnenden Hypoglykämie ↓
Hypoglykämie-Therapie
• Leichte Hypoglykämie: KH p.o. (Traubenzucker + Brot)
• Schwere Hypoglykämie: Glukose i.v.; Glukagon s.c.
Ketoazidose
Fehlende Insulinwirkungen → Hyperglykämie; Glc-induzierte osmotische Diurese→ massive Lipolyse
Normal: Fettsäuren → ß-Oxidation → Acetyl-CoA → CO2 + H2O Lipolyse ↑↑↑: Acetyl-CoA → Ketonkörper
(ß-Hydroxybuttersäure, Acetessigsäure, Aceton) + H+
→ Bicarbonat-Verlust, metabolische Azidose
Ketoazidose-Therapie• Langsamer Ausgleich von Dehydratation, Elektrolytverlust, und BZ
• >90% der Typ-2-Diabetiker sind adipös
• Adipositas > freie Fettsäuren ↑ und Fettzellhormone ↑> diese Zytokine schwächen Insulin-Wirkungen ab > Insulinresistenz
• Prognostisch sehr ungünstig: KHK-Risiko ↑↑
Typ-2-Diabetes und metabolisches Syndrom
Typ-II Diabetes mellitus
Ersteinstellung übergewichtiger Typ-II-Diabetiker: Diät, Reduktion des KG und Bewegungstherapie: HbA1c-Reduktion um 1-2%
Erst bei unzureichendem Erfolg:Orale Antidiabetika, ggf. Insulin
Therapieziel:HbA1c : <7% (<6.5%)Reduktion mikro- und makrovaskulärer Komplikationen
Nicht-insulinerge Antidiabetika
Insulin-“Sensitizer“:• Metformin• Pioglitazon
Steigerung der Insulin-Freisetzung:• Sulfonylharnstoffe, Glinide• Inkretin-Mimetika, DPP-IV-Inhibitoren
Blockade der renalen Glukoseresorption:• SGLT-2 Inhibitoren
Hemmstoffe der enteralen KH-Resorption:• α-Glukosidase-Hemmstoffe
Wirkmechanismus Metformin:Hemmung der Atmungskette (Leber)
Metformin aerob
anaerob
AMP ↑
AMPK ↑
Glukose ↓ (Enzymhemmung)
Lipidbiosynthese ↓ (Genexpression ↓)
Triglyceride ↓ (Enzymhemmung)
AMPK = Energiesparenzym
Mitochondrium
Wirkungen von Metformin
• Vermindert Glukose-Abgabe aus Leber (Glukoneogenese ↓)
• Fördert Glukose-Aufnahme / Glukose-Verwertung (GLUT4 ↑, Hexokinase ↑ in Fett und Muskel, Insulin-abhängig)→ Insulinresistenz ↓
• Senkt Triglyceride, erhöht HDL(Schrittmacherenzym der Fettsäuresynthese ↓)→ anti-atherogenes Potential
S Metformin
W Insulin-Sensitizer
K orale Gabe;einige Tage Latenz; einschleichende Dosierung
UAW GIT (20%)sehr selten Laktat-Azidose (bei hohen Dosen: Mitochondrienfunktion ↓ > anaerobe Glykolyse > Laktat ↑)
KI Niereninsuffizienz (renale Elimination von Metformin > Kumulationsgefahr > Risiko Laktatazidose ↑)hypoxische Zustände (Myokardinfarkt, schwere COPD, Sepsis)Schwangerschaft, Stillzeit, vor Allgemeinnarkose
keine Zunahme des Körpergewichts
Plasma-Insulinspiegel ↓
makrovaskuläre Ereignisse ↓
Mortalität ↓
Mittel der 1. Wahl bei Diabetes mellitus Typ II
CAVE:Laktat-Azidosen, bes. bei älteren Patienten
Bewertung Metformin
Wirkmechanismus der Sulfonylharnstoffe (SH) und Glinide
Ca2+-aktivierte Kv-Kanäle
K+
Aus Aktories, Pharmakologie und Toxikologie
Sulfonylharnstoffe (SH) und Analoga (Glinide)
S Glimepirid, Glibenclamid; Repaglinid
W indirekte Hemmstoffe von KATP-Kanälen (inverse Agonisten am SHR): → Insulin-Freisetzung ↑setzen Insulin auch bei Hypoglykämie weiter frei
K Sulfonylharnstoffe: Wirkung sofort + lang (schlecht steuerbar)Glinide: Wirkung sofort + kurz (prandiale Therapie)hohe Plasma-Eiweiß-Bindung → Interaktionspotential!
UAW Hypoglykämie (einschleichende Dosierung!)Gewichtszunahme
KI Allergie gegen Sulfonamide
Bewertung Sulfonylharnstoffe und Analoga (Glinide)
Sulfonylharnstoffe sind die wichtigsten insulinotropen Antidiabetika Ähnlich wirksam wie Metformin (HbA1c: 1-2% ↓)
Glibenclamid: mikrovaskuläre diabetische Komplikationen ↓Mittel der Wahl, wenn Lebensstiländerung/Metformin nicht ausreichend wirken
Glimepirid: niedrigere Hypoglykämie-Inzidenz als Glibenclamid
Repaglinid:HbA1c-Senkung um 0.5-1.5%Alternative bei Unverträglichkeit gegen Metforminbei eingeschränkter NierenfunktionKeine Langzeitdaten!
Wirkmechanismus der Thiazolidindione (Glitazone)
Agonisten am PPARγ
Veränderte Transkription:Glukose- und Lipidmetabolismus
Fettzell-Differenzierung ↑Wachstum von Fettgewebe ↑→ Triglyceride ↓, fr. FS ↓ , HDL-Chol. ↑
• Leber: Glucose-Abgabe ↓• Muskulatur: Glukose-Aufnahme ↑ • Insulin-Resistenzfaktoren wie TNFα ↓• Adiponektin ↑ > Insulinresistenz ↓
Nicht mit Insulin kombinieren:Ödembildung und Risiko für Herzinsuffizienz ↑↑
Keine Hypoglykämie-Gefahr
S Pioglitazon
W PPARγ-Agonist, Insulin-Sensitizer
K ca. 8 Wochen Latenz
UAW Na+-Retention (Ödembildung ↑, Herzinsuffizienz-Risiko ↑)GewichtszunahmeOsteoporose-Neigung
KI Herzinsuffizienz
Thiazolidindione (Glitazone)
15.06.2011 Rote-Hand-Brief zu Piogliatzon
...über Ergebnisse einer epidemiologischen Studie informiert, in der sich ein signifikantes, leicht erhöhtes Risiko von Blasenkarzinomen unter Anwendung pioglitazonhaltiger Arzneimittel gezeigt hat. Die französische Arzneimittelbehörde hat daraufhin die weitere Verschreibung untersagt. Auch das Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) empfiehlt Ärzten, Patienten nicht neu auf Pioglitazon einzustellen.
Pioglitazon: Risiko von Blasenkarzinomen ↑
August 2012: im Vgl. zu Typ-2 Diabetikern unter Sulfonylharnstoff-Therapie3,25-fach ↑ Auftreten von Blasenkrebs nach ≥ 5 Jahren Glitazon-Therapie
Ca2+-aktivierte Kv-Kanäle
K+
ExenatidLiraglutid
GLP-1 Rezeptor → Gs → cAMP ↑ → PKA → KATP ↓ → Insulinfreisetzung ↑
Wirkmechanismus Inkretin-Analoga
S Exenatid, Liraglutid
W fördern Insulinfreisetzung über GLP1-Rez. der ß-ZellenWirkung abhängig von Höhe des BZ !Magenentleerung ↓ Appetit ↓, ß-Zell-Protektion
K nur s.c.
UAW Gastrointestinale Störungen, Erbrechen häufigRisiko akute Pankreatitis, Pankreaskarzinom?
• kaum Hypoglykämie-Risiko• Gewichtsabnahme• keine wesentlichen Vorteile gegenüber Insulinbehandlung• noch keine Langzeitdaten• teuer
GLP1-Analoga
S Sitagliptin, Saxagliptin, Vildagliptin
W Hemmung der Dipeptidyl-Peptidase IV: GLP1-Abbau ↓Inkretinspiegel ↑; Insulinfreisetzung ↑, Glucagonfreisetzung ↓(→ hepatische Glukoseproduktion ↓)
K oral
UAW gut verträglich (Kopfschmerzen, Schwindel)
• Hypoglykämie-Gefahr geringer als bei Sulfonylharnstoffen• Risiko für Pankreatitis und Pankreaskarzinome ↑ (?)• teuer
DPP IV-Inhibitoren (Gliptine)
SGLT-2 Inhibitoren (Glifozine)
Chao & Henry; Nature Reviews Drug Discovery 2010
SGLT-2: sodium glucose-linked transporter-2
SGLT-2 Inhibitoren (Glifozine)
S Dapaglifozin, Canaglifozin, Ertuglifozin
W Hemmung des Sodium Glukose Co-Transporters 2 (SGLT-2)renale Glukoseausscheidung ↑; Plasmaglukose ↓
K oral
UAW Harnwegsinfektionen, Dehydratationsrisiko ↑
• keine Hypoglykämie• Gewichtsverlust• Mechanismus der BZ-Senkung ist Insulin-unabhängig• verbesserte ß-Zellfunktion
S Acarbose, Miglitol
W Hemmstoffe der α-Glukosidase: blockieren Spaltung Glc-haltiger Disaccharide im Darm→ postprandialer BZ-Anstieg ↓
UAW Chronische GI-Beschwerden(Blähungen, Bauchschmerzen, Diarrhoe)
KI chron. entzündliche Darmerkrankungen
α-Glucosidase-Hemmstoffe