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GefriertrocknungDr. Marco Kleine Seite 110.04.2018

Gefriertrocknung - Basic & AdvancedProzess

BÜCHI Labortechnik GmbH

Inhalt

Einführung in den Prozess

• Was ist Gefriertrocknung?• Warum Gefriertrocknung?

Das Prinzip

• Physikalische Grundlage• Komponenten eines Gefriertrockners• Der Gefriertrocknungsprozess

Die Möglichkeiten der Gefriertrocknung• Basic• Advanced

Büchi Labortechnik

Definition

Lyophilization ist ein Prozess, bei dem gefrorenen Proben unter Vakuum durch Sublimation das Lösungsmittel, meist Wasser, entzogen wird.

Synonyme (meist Englisch)• Freeze Drying• Lyophilisation

• Lyophilization• Cryodesiccation

Warum Gefriertrocknung?

• Das Ziel ist es, Wasser als Reaktionspartner zu entfernen� Erhöhung der Stabilität von gefriergetrockneten Produkten� Konservierung

• Die Haltbarkeit gefriergetrockneter Produkte wird deutlich erhöht

• Durch Lyophilization erhält man ein poröses Produkt� Gute Löslichkeitseigenschaften des getrockneten Produktes� Schnelle Wiederherstellungszeit

• Temperatursensitive Produkte und Materialien können verarbeitet werden

• Durch inerte Atmosphäre können auch sauerstoffempfindliche Substanzengetrocknet werden

• Gefriertrocknung kann unter aseptischen Bedingungen durchgeführt werden

• Gefriergetrocknete Produkte sind stabiler, einfacher in der Handhabung und leichter zu transportieren

Vorteile der Gefriertrocknung

• Erhalt der Form, Farbe und des Aromas des getrockneten Produktes

• Extrem temperaturschonende Trocknung

• Vielzahl von Zubehör (Bulk, Vial, Manifold etc.)

• Möglichkeit der Trocknung im finalen Gefäss

• Parallele Arbeitsweise reduziert die Anzahl der Experimente

• Steriles Arbeiten möglich

• Gute Löslichkeit des Produktes

Das Gefriertrocknungs-

prinzip

Physikalische Grundlage:Sublimation

• Während des Prozesses wirdfestes Wasser (Eis ) direkt in Wasserdampf überführt.

• Im festen Zustand bleibenForm und Struktur erhalten.

• Für den Phasenübergangmuss Energie in Form von Wärme zugeführt werden.

• Es werden ca. 2.800 Joule benötigt, um 1 g Eis in Wasserdampf zu überführen.

Triplepunkt:Während des Prozesses müssenTemperatur und Druck unterhalbdes Triplepunktes gehaltenwerden.

Probentemperatur in Abhängigkeit des Druckes

°C mbar Torr °C mbar Torr100 1013,00 760,00 -10 2,60 1,9550 123,32 92,51 -12 2,17 1,6340 73,74 55,32 -14 1,81 1,3630 42,42 31,82 -16 1,51 1,1320 23,38 17,54 -18 1,25 0,9418 20,63 15,48 -20 1,04 0,7816 18,17 13,63 -22 0,99 0,6414 15,98 11,99 -24 0,71 0,5312 14,02 10,52 -26 0,57 0,4310 12,28 9,21 -28 0,47 0,358 10,73 8,05 -30 0,39 0,296 9,34 7,01 -40 0,13 9,71E-024 8,14 6,10 -50 3,94E-02 2,96E-022 7,05 5,29 -60 1,07E-02 8,08E-030 6,11 4,58 -70 2,58E-04 1,94E-03

-2 5,17 3,88 -80 5,33E-04 4,00E-04-4 4,37 3,28 -100 1,33E-05 1,00E-05-6 3,68 2,76 -120 3,10E-07 9,85E-08-8 3,11 2,33 -150 7,00E-12 5,25E-12

Wenn die Proben nicht geheizt wird, wird die Temperatur durch den Druckdefiniert. Der Grund hierfür liegt im Energiebedarf.

Die Komponenten eines Gefriertrockners

Treibende Kraft für die SublimationDie treibende Kraft für die Sublimation stellt die Temperaturdifferenz und somit die Dampftemperaturdifferenz zwischen der Probentemperatur und der Temperatur des Kondensators dar. Vereinfacht kann man sagen, je größer die Differenz, um so schneller der Prozess. Im Prinzip reichen hierfür15 – 20 °C aus.

KondensatortemperaturL-200 � -55°C

L-300 � -105°C

Probentemperatur@0.7 mbar � -24°C

Temperatur-differenz

Wärmetransfer

Physikalische Grundlagen

• Vakuum unter 6.11 mbar (0°C)• Wasserdampf wird an der sehr kalten Oberfläche des

Kondensators niedergeschlagen.• Der Eiskondensator arbeitet als eine Art Wasserdampfpumpe.• Die Vakuumpumpe fördert nicht kondensierbare Gase.• Für die Sublimation muss Wärmeenergie eingebarcht warden.

Aufgrund des Vakuums verbleibt das Wasser aber in der Eisphase.• Raumtemperatur für die Kolbentrocknung• Shelftemperatur für Vials oder Behälter

Kritische Temperatur

• Das Produkt, welches getrocknet werden soll, besitzteine sogenannte kritische Formulierungstemperatur:• Für kristalline Systeme: Eutektische Temperatur ,

Teut (Merkmal ist die Schmelze)• Für amorphe Systeme: Glasübergangstemperatur ,

Tg’ (Merkmal ist das Erweichen)

• Gefriertrocknung muss unterhalb T eut und T g’ stattfinden!

Die 2 Gefriertrocknungs -prozesse

Der Basisprozess in der Gefriertrocknung

Die Kontrolle und Dokumentation solcher Prozesse ist nur sehreingeschränkt möglich.In aller Regel werden Proben bei konstantem Druck in Kolben getrocknet, wobei als Energieeintrag die Umgebungstemperatur dient.

Der Advanced Prozess in der Gefriertrocknung

Es wird Wert auf die Dokumentation und die Eingriffsmöglichkeiten desProzesses gelegt.

Die Energie wird mit beheizbaren Shelves in das System eingebracht.

Basismethode

Druckkontrolle

-2 5,17 3,88 -80 5,33E-04 4,00E-04-4 4,37 3,28 -100 1,33E-05 1,00E-05-6 3,68 2,76 -120 3,10E-07 9,85E-08-8 3,11 2,33 -150 7,00E-12 5,25E-12

Der Druck sollte im Bereich von 1.0 – 0.02 mbar liegen (je nach Kollapstemperatur).

ZeitDen zweiten wichtigen Parameter stellt die Zeit dar.

Advanced Methode

Gefriertrocknungszyklus

Kontrollparameter

• Kondensatortemperatur wird beobachtet

• Shelves-Temperatur wird kontrolliert

• Probentemperatur wird beobachtet

• Druck wird kontrolliert

• Sicherheitsdruck wird beobachtet

• Zeit wird beobachtet

Primärtrocknung

Bei der Primärtrocknung wird Eis durch Sublimation entfe rnt.Erforderlich für die Sublimation: • Vakuum • Erhöhung der Shelves-Temperatur• Kondensatortemperatur• Der Druck in der Trocknungskammer muss niedriger sein als der

Dampfdruck des Lösungsmittels

Die maximale Temperatur wird durch die kritische Tempera turbestimmt.

Druckeinstellung zum Schutz der Probe

-2 5,17 3,88 -80 5,33E-04 4,00E-04-4 4,37 3,28 -100 1,33E-05 1,00E-05-6 3,68 2,76 -120 3,10E-07 9,85E-08-8 3,11 2,33 -150 7,00E-12 5,25E-12

Kritische Temperatur

Probenschutzstatus

• Verhindert das Erreichen der Kollaps- odereutektischen Temperatur.

• Schützt die Proben beim Erreichen des kritischenDruckes.

• Schützt die Proben beim Ausfall des Gerätes.

• Reduziert die Shelves-Temperatur und legt maximal mögliches Vakuum an.

Proben werden automatisch geschützt, wenn ein kritischer Status erreicht wird.

Temperaturmessung

Endpunktbestimmung, Druckdifferenztest

• Ist kein Wasserdampf im System vorhanden, zeigen Pirani- und kapazitiver Sensor dieselben Werte an.

• Es kann danach mit dem nächsten Trocknungsschritt fortgefahrenwerden.

Endpunktbestimmung , Druckanstiegstest

Sekundärtrocknung

• Es werden die letzten 10% des Wassers entfernt (3 – 12 h)• Es handelt sich dabei um einen Desorptionsprozess.• Thermosensitive Materialien dürfen nicht zerstört warden.• Dieser Schritt wird bei ca. 25% aller Gefriertrocknungen

eingesetzt.• Nach der Endpunkterkennung kann automatisch mit der

Sekundärtrocknung weitergearbeitet warden.• Kondensatortemperatur so niedrig wie möglich.• Shelves-Temperatur so hoch wie möglich.• Endpunkterkennung ist dieselbe wie beim ersten Schritt.

Stoppering

Lyovapor L-200

Lyovapor L-300

Zubehör

Software

BÜCHI Labortechnik GmbHVielen Dank für die Aufmerksamkeit!

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