Bochum

28.05.2013

Albrecht Bufe

www.ruhr-uni-bochum.de/homeexpneu

Infektionsimmunologie

Block: Infektionen, Entzündungen,

Autoimmunerkrankungen

08.04. - 07.06.2013

Bochum

28.05.2013

Infektion

Übertragung, Haften-bleiben und Eindringen von

Mikroorganismen (Viren, Bakterien, Pilzen, Protozoen

u.a.) in einen Makroorganismus (Pflanze, Tier, Mensch)

und Vermehrung in ihm.

Infektion bildet die Voraussetzung für die Entstehung einer

Infektionskrankheit

und wird von den infektiösen (Übertragbarkeit bzw.

Kontagiosität, Haftfähigkeit bzw Tenazität,

Eindringungsvermögen bzw. Invasivität,

Vermehrungsvermögen bzw. Vitalität) und pathogenen

Eigenschaften des Mikroorganismus (Pathogenität)

wesentlich bestimmt.

Bochum

28.05.2013

Infektion Erkennen durch

unspezifische

Effektoren Beseitigung des Erregers

Infektion Anlocken

von

Effektorzellen

Erkennen,

Aktivierung von

Effektorzellen

Infektion Erkennen durch

naive B-

und T-Zellen

Transport von

Antigen zu den

Lymphorganen

Klonale Expansion

und Differenzierung

zu Effektorzellen

Erneute

Infektion

Erkennen durch

vorhandene Anti-

körper und T-Zellen

Erneute

Infektion

Erkennen durch B-

Gedächniszellen

und T-Zellen

Schnelle Expansion

und Differenzierung

zu Effektorzellen

Prinzipielle Immunologische Prozesse bei Infektion

Bochum

28.05.2013

Immunologische Prozesse bei einer Infektion

Adhäsion an das

Epithel

Lokale Infektion,

Durchquerung

des Epithels

Lokale Infektion

des Gewebes

Ausbreitung im

Lymphsystem

Adaptive

Immunantwort

Normale Flora

lokale chemische

Faktoren

Phagozytose

(besonders in der

Lunge)

Wundheilung

antibakterielle

Proteine und

Peptide

Phagozyten

g-d T-Zellen

Komplement

(alternativer Weg),

Phagozyten,

Cytokine,

NK-Zellen,

Aktivierung von

Makrophagen

Phagozyten,

Einfangen von

Antigenen,

NK-Zellen

Spezifische

Antikörper,

T-Zell abhängige

Aktivierung der

Makrophagen,

Cytotoxische

T-Zellen

Bochum

28.05.2013

B Zell Differenzierung

Keimzentrum

Memory

B Zelle

Langlebig

Entdifferenzierte

Plasma Zelle

Knochenmark

Langlebige PZ

Hochaffine

Plasma Zelle

Bochum

28.05.2013

Adaptive Immunität bei einer Infektion

Erste

Immunreaktion

Schützende

Immunität

Immunologisches

Gedächnis

Erste Infektion Symptomlose

Reinfektion Leicht

verlaufende

oder

symptomlose

Reinfektion

Tag 1 bis 42 Jahr 1 bis 4

T-Zellen

und

Antikörper

Bochum

28.05.2013

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18

IgG

IgM

Antikörpertiter nach Thymus abhängigem Antigen

1st immunisation 2nd immunisation

Tit

er

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18

1st immunisation 2nd immunisation

Antikörperaffinität nach Thymus abhängigem Antigen

Aff

init

ät

Bochum

28.05.2013

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18

IgM

IgG

Weeks after immunisation

Antikörpertiter nach Thymus unabhängigem Antigen

Tit

er

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18

Keine Affinitätserhöhung nach Thymus-unabhängigem Antigen

Weeks after immunisation

Aff

init

ät

Bochum

28.05.2013

Thymus-unabhängige Antigene

TI-I

Antigen-spezifisches Signal

Kostimulatorisches Signal

Toll-Like Receptors (TLR)

Lipopolysaccharid (LPS) – TLR-4

Flagellin – TLR-5

CpG DNA – TLR-9

B Zellrezeptor Ligation

TI-II

extreme B Zellrezeptor

Vernetzung

–

Bochum

28.05.2013

Thymus unabhängige B Zell

Differenzierung

Keimzentrum

Memory

B Zelle

Langlebig

Entdifferenzierte

Plasma Zelle

Knochenmark

Langlebige PZ

Hochaffine

Plasma Zelle Aktivierte

T Zelle

Bochum

28.05.2013

TUBERKULOSE

Robert K. im Gespräch mit einem Tuberkelkbakterium

Bochum

28.05.2013

Bochum

28.05.2013

Inzidenz der Tuberkulose in der BRD

0

50

100

150

200

250

300

350

1949 1953 1957 1961 1971 1981 1995

Inzidenz/100.000

Einwohner

Magdorf, K et al. In Rieger: „Pädiatrische Pneumologie“ Springer 1999

Bochum

28.05.2013

Haas WH et al. Monatsschrift Kinderkeilkunde 2006, 154:118-123

Bochum

28.05.2013

Die Tuberkelosebakterien gelangen

durch Inhalation des Hustenaerosols

eines infektiösen Patienten innerhalb

kleinster Tröpfchen (sogenannte

„dropletnuclei“) in die Alveolen

(aerogene Infektion).

Bochum

28.05.2013

Ulrichs T and Kaufmann SHE. Monatsschrift Kinderkeilkunde 2006, 154:133-141

Phagozytose der Tuberkelbakterien

Bochum

28.05.2013

Ulrichs T and Kaufmann SHE. Monatsschrift Kinderkeilkunde 2006, 154:133-141

Granulombildung

Bochum

28.05.2013

Histologie eines Lungenabschnitts mit den Zeichen der Bildung

von tuberkulösen Granulomen

Bochum

28.05.2013

Ulrichs T and Kaufmann SHE. Monatsschrift Kinderkeilkunde 2006, 154:133-141

Immunologischer Kreislauf der Tuberkuloseinfektion

Bochum

28.05.2013

Unkomplizierte Form

der TB:

1. Primärkomplex mit:

- P Primärherd

- L Lymphangitis

- LK regionalem LK

2. Paratracheale LK-TB

3. Bronchial-LK-TB

2

3 1

LK

L

P

LK

Komplizierte Form der TB:

Bronchiale Kompression

durch LK

Komplizierte Form der TB:

Pleuritis tuberkulosa

Erguß

LK

Komplizierte Form der TB:

LK Einbruch mit

Segmentatelektase

LK

Postprimäre TB (Erwachsene):

Aussaat über Lungenkreislauf

mit Spitzenherd od. Kaverne

Komplizierte Form der TB:

Miliar-TB, dissiminierte

hämatogene Streuung

Bochum

28.05.2013

Diagnose der Tuberkulose

• Anamnese (Begegnung mit offener Tuberkulose,

nicht geimpft)

• Röntgenbild (Primärkomplex, Miliartuberkulose)

• Tuberkulinhauttest

• Nachweis von TBB in Kultur (Löwenstein-Jensen

und Middlebrook Agar, 4-6 Wo. Flüssigkultur:

„Bactec-System“ mit Middlebrook-7H12-Medium)

• Molekularbiologische Diagnose mit PCR

• Serologie ?

Bochum

28.05.2013

Miliartuberkulose

Primärkomplex

Bochum

28.05.2013

Hauttestung bei Tuberkulose

Bochum

28.05.2013

Gereinigtes Tuberkulin

Pos. Reaktion =

Induration > 5mm

Bochum

28.05.2013

Tuberkulin

• Antigengemisch von Tuberkulo-

proteinen, die aus Überständen von

TB-Kulturen durch fraktionierte

Fällung gewonnen werden.

• GT = gereinigtes Tuberkulin

Bochum

28.05.2013

Intrakutantest nach Mendel-Mantoux

• FRÜHER: Gereinigtes Trockentuberkulin

(Chiron Behring

1 TE; 10 TE; 100 TE [TE = Tuberkulineinheit] )

• HEUTE: 2 Tuberkulineinheiten (TE oder TU)

gereinigters Tuberkulin (2TU RT23,

Staatliches Seruminstitut Kopenhagen),

das entspricht der früheren GT10 Dosis.

Bochum

28.05.2013

Typ-IV Hypersensitivität (Spätreaktion)

Lokale

Entzündungsreaktion

Antigenspezifische

Th1-Zellen

IFN-g, Chemokine,

TNF-a, IL-3, GM-CSF

Zytokine

CD40 TNF-Rezeptor

Bochum

28.05.2013

Lyse des

Pathogens

Persistenz

und

Granulom

Apoptose der

APZ

Dissemination

Aktive

Tuberkulose

Granulom,

Starke T-Zell-

Immunität

Transmission

Reaktivierung

Spätreaktion der

Haut

Zusammenfassung

Bochum

28.05.2013

Sepsis

Blutvergiftung

Massive

Bakteriämie

Bochum

28.05.2013

Übermittelte Fälle ausgewählter meldepflichtiger Infektionskrankheiten in Deutschland im Jahr 2010

Anzahl übermittelter Fälle

Übermittelte Fälle meldepflichtiger Infektionskrankheiten Deutschland

RKI, Länderbehörden, gbe-bund.de

140447

54053

25307

5846

5291

4318

3468

3332

918

780

390

260

65

0 20000 40000 60000 80000 100000 120000 140000 160000

Norovirus

Rotavirus

Salmonellose

E.coli-Enteritis

Hepatitis C

Tuberkulose

Influenza

MRSA

EHEC

Masern

Listeriose

FSME

HUS

Quelle: *Multi-Resistenter Staphylokokkus aureus

*

In Deutschland:

150.000 erkranken an Sepsis

56.000 sterben daran

Bochum

28.05.2013

• Sepsisdefinition und Diagnose 1

– Komplexe systemische Reaktion auf Infektion

• Lokales Geschehen löst Kettenreaktion aus

– Sepsis => septischer Schock =

Krankheitskontinuum

– Schwere Sepsis Letalität 40%

– Septischer Schock Letalität 60%

– Diagnose

• anhand klinischer und laborchemischer Parameter

Bochum

28.05.2013

• Sepsisdefinition und Diagnose 2

– I. Nachweis einer Infektion

• klinisch und/oder mikrobiologisch

– II. SIRS (severe inflammatory response syndrom)

• < 36 / > 38oC, HF > 90/min, Tachypnoe > 20/min,

Leuko < 4000 / > 12000

– III. akute Organdysfunktion

• Encephalopathie, Hypoxämie, renale Dysfunktion,

Azidose

Bochum

28.05.2013

• Sepsisdefinition und Diagnose 3

– Sepsis:

• Kriterien I und II

– Schwere Sepsis:

• Kriterien I, II und III

– Septischer Schock:

• Kriterien I, II und III

• > 1h RR syst.< 90 oder MAD < 65 mm Hg

• Vasopressor notwendig trotz adäquater Volumentherapie (ZVD 8 – 12 mm Hg)

Bochum

28.05.2013

Ursachen der Sepsis:

-Trauma, Behandlung auf der

Intensivstation

-Systemerkrankung und lokale Infektion

-Chronisch-lokale Entzündungen der Haut

und Schleimhäute mit endotoxinhaltigen

Keimen

Patientin mit

schwerer Cellulitis

Bochum

28.05.2013

LPS

IL-1 IL-12 IL-6 TNF-a IL-8

Bochum

28.05.2013

TNF-a

Lokale Effekte Systemische Effekte

Gefäßerweiterung,

Flüssigkeitseinstrom

Adhäsion von

Blutplättchen,

Verschluß der

Blutgefäße

Lokale

Entzündungsreaktion

Gefäßerweiterung,

Ödem, Hypotonie

Intravasale

Blutgerinnung,

Multiorganversagen

Systemische

Entzündungsreaktion,

erst Neutropenie,

dann Neutophilie

Die TNF-a „knock out“ Maus bekommt keine Sepsis

Bochum

28.05.2013

LPS IL-1

TNF-a

IL-8

Adhäsion

Monozyten

Neutrophile

Leakage Ödem, Blutung

Erys

Thrombus

TNF, IL-1, 6, 8, 10, 12

Platelet aktivierender Faktor

Prostaglandine

O2 & NO Radikale

Proteasen

Bradikinine

Frühe Ereignisse in der Sepsis

Bochum

28.05.2013

Schock,

intravasale

Gerinnung und

Einblutungen

Purpura mit

septischen

Absiedlungen

Bochum

28.05.2013

Infektion Erkennen durch

unspezifische

Effektoren Beseitigung des Erregers

Infektion Anlocken

von

Effektorzellen

Erkennen,

Aktivierung von

Effektorzellen

Infektion Erkennen durch

naive B-

und T-Zellen

Transport von

Antigen zu den

Lymphorganen

Klonale Expansion

und Differenzierung

zu Effektorzellen

Erneute

Infektion

Erkennen durch

vorhandene Anti-

körper und T-Zellen

Erneute

Infektion

Erkennen durch B-

Gedächniszellen

und T-Zellen

Schnelle Expansion

und Differenzierung

zu Effektorzellen

Prinzipielle Immunologische Prozesse bei Infektion