Post on 06-Apr-2015
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Behandlung vererbbarer
Nierenerkrankungen
Behandlung vererbbarer
Nierenerkrankungen
Jens Nürnberger
Klinik für Nieren- & Hochdruckkrankheiten
Universitätsklinikum Essen
ZilienZilien
Vasopressin -Vasopressin - RezeptorenRezeptoren
mTOR-SignalwegmTOR-Signalweg
Zukünftige TherapiestrategienZukünftige Therapiestrategien
Polyzystische NierenerkrankungPolyzystische Nierenerkrankung
Pathologie der verschiedenen PKD Formen
nach: Wilson P. , N Engl J Med, 2004
Normale NiereZystenbildung bei der
Erwachsenenform der PKD(autosomal-dominant)
Zystenbildung bei der Kindesform der PKD(autosomal-rezessiv)
Erwachsenenform der PKD
nach: Wilson P. , N Engl J Med, 2004
Abdomen-MRT bei PatientAbdomen-MRT bei Patient
Kindesform der PKD
nach: Wilson P. , N Engl J Med, 2004
aus: C.Phillips et al. aus: C.Phillips et al. J Am Soc NephJ Am Soc Neph, 2004, 2004
Lasermikroskopie bei MausmodellLasermikroskopie bei Mausmodell
Nierenepithelzellen sind mit haarförmigen Zellorganellen (Zilien) ausgestattet
Raster-Elektronenmikroskopie,Raster-Elektronenmikroskopie, Vergrößerung: 5500x
Mausniere (Tag 5 postnatal)
Nürnberger & Phillips, 2002
Die Produkte von verschiedenen beim Menschen
mutierten Genen sind in Zilien lokalisiert
Gen Protein Klinische Form Verlauf Referenz
PKD1 Polyzystin-1 Zystennieren,
Erwachsenenform
Niereninsuff.
40-60 Lj.
Yoder, J Am Soc Neph, 2002
PKD2 Polyzystin-2 Zystennieren,
Erwachsenenform
Niereninsuff.
50-70 Lj
Yoder, J Am Soc Neph, 2002
PKHD1 Fibrozystin,
Polyductin
Zystennieren,
Kindesform
Variabel, hohe Mortalität im Kindesalter
Ward, Hum Mol Genet, 2003
NPHP1 Nephrozystin-1 Nephronophtise,juveniler Typ
Niereninsuffizienz in
Jugend
Fliegauf, J Am Soc Neph, 2006
INVS, NPHP2
Inversin
Nephrozystin-2
Nephronophtise,infantiler Typ
Niereninsuffizienz im
Frühkindesalter
Nürnberger, J Am Soc Neph, 2004
NPHP5 Nephrozystin-5 Nephronophtise
(Senior-Loken Syndrom))
Niereninsuffizienz in
Adoleszenz
Otto, J Am Soc Neph, 2005
NPHP6 Nephrozystin-6 Nephronophtise Typ 6
(Joubert Syndrom)
Niereninsuffizienz in
Adoleszenz
Sayer, Nat Genetics, 2006
Der Botenstoff cAMP führt zum Zystenwachstum im Reagenzglas
Tanner G et al., J Am Soc Nephrol, 1992
+ cAMP+ cAMP
Kultivierte Nierenepithelzellen bilden Zysten in Kollagen-MatrixKultivierte Nierenepithelzellen bilden Zysten in Kollagen-Matrix
Der Polyzystin Signalweg reguliert die intrazelluläre Kalciumkonzentration
Abbildung aus: Gattone VH et al., Nat Medicine, 2003
Beugung des Ziliums führt zum Ca++ Anstieg
Unterbrechung des Polyzystin-Signalweges führt zum Anstieg von cAMP
Gattone VH et al., Nat Medicine, 2003
cAMP Anstieg u.a. durch- Stimulation der Adenylyl Zyklase VI - Inhibition von cAMP Phosphodiesterasen
cAMP stimuliert die Expression des Vasopressin-2 Rezeptors und bestimmter
Aquaporine
Gattone VH et al., Nat Medicine, 2003
Blockade des Vasopressinrezeptors als Therapie ?
Gattone VH et al., Nat Medicine, 2003Rezeptor-BlockadeRezeptor-Blockade
Die Vasopressin-2 Rezeptor Blockade (OPC-31260) senkt die Progression der Zystenbildung
Gattone VH et al., Nat Medicine, 2003
pckpck-Ratte-Ratte(humane AR PKD)(humane AR PKD)
pcypcy-Maus-Maus(humane Nephronophtise III)(humane Nephronophtise III)
Regulation von mTOR durch Polycystin-1
aus Mostov, Proc. Natl. Acad. Sci., 2006
- mTOR reguliert die ZellproliferationmTOR reguliert die Zellproliferation
- Polyzystin interagiert mit dem Polyzystin interagiert mit dem Tuberin-mTOR Komplex, undTuberin-mTOR Komplex, und senkt dabei die mTOR-Aktivitätsenkt dabei die mTOR-Aktivität
AktivierungAktivierung von mTORvon mTOR
Zysten-Zysten-wachstumwachstum
Senkt die Blockade von mTOR die Zystenbildung?
aus Mostov, Proc. Natl. Acad. Sci., 2006
- mTOR reguliert die ZellproliferationmTOR reguliert die Zellproliferation
- Polyzystin interagiert mit dem Polyzystin interagiert mit dem Tuberin-mTOR Komplex, undTuberin-mTOR Komplex, und senkt dabei die mTOR-Aktivitätsenkt dabei die mTOR-Aktivität
mTOR-Inhibition senkt die Progression der Zystenbildung in 2 Mausmodellen
Shillingford et al., PNAS, 2006
bpk/bpk bpk/bpk MausMaus orpk/orpk orpk/orpk MausMaus
unbe
hand
elt
unbe
hand
elt
Rap
amyc
inR
apam
ycin
Momentan durchgeführte Studien bei Patienten mit Zystennieren
• mTOR Inhibition:
– Everolimus (Deutschland, Österreich, Schweiz)
– Sirolimus (Schweiz)
• Vasopressin-Antagonist
– Tolvaptan (USA, Kanada, Süd-Amerika, Europa, Japan,
Australien)
• Somatostatin
– Italien, kleine Studie (66 Teilnehmer) der klinischen Phase III
Wie kann mann Zystenwachstum richtig einschätzen ?Die CRISP Studie
(Consortium of Radiologic Imaging Studies of Polycystic Kidney Disease)
• Magnet-Resonanz-Tomographie (MRT) der Nieren
• 232 Patienten mit AD PKD (15 - 46 Jahre) und
erhaltener Nierenfunktion
• Jährliche Messung von:– Nierenvolumen
– Zystenvolumen
– Bestimmung der Iothalamat-Clearance
• Follow-up über 3 Jahre
Grantham J et al., N Engl J Med, 2006
Altersabhängige exponentielle Zunahme von
Gesamtnierenvolumen und Zystenvolumen
Grantham J et al., N Engl J Med, 2006
Zunahme von Nierengröße
in Abhängigkeit vom Gendefekt
Grantham J et al., N Engl J Med, 2006
Ergebnisse der CRISP Studie • Zystennieren wachsen exponentiell
• Gleiche Wachstumsgeschwindigkeit beider Nieren
• MRT der Nieren gute Methode zur Untersuchung
des Wachstums von Zystennieren
Grantham J et al., N Engl J Med, 2006
Everolimus-Studie • Deutschland-weite klinische Studie Phase III
– Etwa 300 Patienten
– Zeitdauer 2 Jahre Behandlung
– Studienbeginn: Dezember 2006
– Untersuchungsziel: Nierengröße im MRT
– Sponsor: Novartis (Schweiz)
• Studiendesign:
– Multizentrisch (etwa 15 Zentren)
– Randomisiert
– Doppelblind
– Plazebo kontrolliert
Everolimus-Studie • Einschlußkriterien
– Diagnose von Zystennieren
– Niereninsuffizienz Stadium II-III (Kreatinin-Clearance 30-90 ml/min)
– 18-65 Jahre
• Ausschlußkriterien
– Normale Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance > 90 ml/min)
– Deutlich eingeschränkte Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min)
– Stattgehabte Subarachnoidalblutung
– Stattgehabte lebensbedrohliche Infektionen
– Kontraindikation für MRT-Untersuchung (Herzschrittmacher,
Metallimplantate)
Everolimus-Studie
• Potentielle Nebenwirkungen von Everolimus:
– Orale Aphten
– Ödemneigung
– Fettstoffwechselstörung
– Immunsuppression (Infekte)
Tolvaptan-Studie • Weltweit durchgeführte klinische Studie Phase III
– Etwa 1500 Patienten
– Zeitdauer 3 Jahre Behandlung
– Studienbeginn: Mai 2007
– Untersuchungsziel: Nierengröße im MRT
– Sponsor: Otsuka Pharmaceutical (Japan)
• Studiendesign:
– Multizentrisch (etwa 100 Zentren)
– Randomisiert
– Doppelblind
– Plazebo kontrolliert
Tolvaptan-Studie • Einschlußkriterien
– Diagnose von Zystennieren
– Niereninsuffizienz Stadium II (Kreatinin-Clearance > 60 ml/min)
– 18-50 Jahre
• Ausschlußkriterien
– Normale Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance > 90 ml/min)
– Deutlich eingeschränkte Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min)
– Kontraindikation für MRT-Untersuchung (Herzschrittmacher,
Metallimplantate)
Tolvaptan • Nebenwirkungen:
– Harndrang (Polyurie): 3-4 Liter/die
– Durst
– Nächtliches Wasserlassen
– Mundtrockenheit
– Schwindel
Zusammenfassung
• In den letzten Jahren wurden bedeutsame Fortschritte bei der
Aufdeckung der Pathogenese der Zystenbildung gemacht:
– Insbesondere scheinen dabei Zilien beteiligt zu sein, haarförmige
apikale Zellorganellen, die eine Vielzahl zellulärer Prozesse steuern
(Zellzyklus, Zellteilung, Proliferation, etc.).
• Die Entdeckung der zellbiologischen Veränderungen
bei der Zystenbildung ermöglicht eine gezielte pharmakologische
Intervention:
– Inzwischen sind verschiedene klinische Studien zur Therapie der PKD
beim Menschen angelaufen.