Aus der Medizinischen Klinik und Poliklinik III Direktor ... · Aus der Medizinischen Klinik und...

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AusderMedizinischenKlinikundPoliklinikIII

derLudwig-Maximilian-UniversitätMünchen

Direktor:Prof.Dr.W.Hiddemann

LokoregionaleHyperthermieinKombinationmitStrahlentherapieoderChemotherapiebeiMammakarzinomenundBrustwandrezidiven

Dissertation

zumErlangendesDoktorgradesderMedizin

andermedizinischenFakultätder

Ludwig-Maximilian-UniversitätzuMünchen

vorgelegtvon

NinaPernthaler

ausBozen

MitGenehmigungdermedizinischenFakultät

derUniversitätMünchen

Berichterstatter:Prof.Dr.RolfIssels

Mitberichterstatter:Prof.Dr.ReinholdTiling

Dekan:Prof.Dr.med.dent.ReinhardHickel

TagdermündlichenPrüfung:14.6.2016

Inhaltsverzeichnis

1EinführungundHintergrund 7

1.1DasMammakarzinomderFrau 7

1.1.1Epidemiologie

1.1.2Risikofaktoren

1.1.3Diagnostik 8

1.1.4Klinik 9

1.1.4.1Symptome

1.1.4.2Lokalisation

1.1.5Histopathologie 9

1.1.5.1HistologischeKlassifikation

1.1.5.2Hormonrezeptoren 10

1.1.5.3HER2/neu

1.1.5.4Grading

1.1.5.5Tumorstadien

1.1.5.6Resektionsränder 12

1.1.5.7Metastasierungswege 13

1.1.6Prognosefaktoren(aktuell2014) 13

1.1.6.1AllgemeinePrognosefaktoren

1.1.6.2GenetikundBRCA1/BRCA2

1.1.7Therapie 14

1.1.7.1PrimäreTherapie: 14

1.1.7.1.1ChirurgischeTherapie

1.1.7.1.2Strahlentherapie 15

1.1.7.1.3Chemotherapie

1.1.7.1.4EndokrineTherapie 16

1.1.7.1.5Antikörpertherapie

1.1.7.2PalliativeTherapie 16

1.2DieHyperthermie 17

1.2.1Einleitung

1.2.2Geschichte

1.2.3LokoregionaleHyperthermiebeiBrustwandrezidiven 18

desMammakarzinoms–bisherigeErgebnisse

1.2.4LokoregionaleHyperthermieimBrustwandbereich 19

1.2.4.1Hyperthermieplanung

1.2.4.2Behandlung 20

1.2.5Wirkmechanismus 21

1.2.5.1Radiosensitivierung

1.2.5.2Chemosensitivierung

1.2.5.3DirekteZytotoxizität

1.2.6Nebenwirkungen 22

1.2.7Kontraindikationen 22

2FragestellungenundZiele 23

3PatientenundMethoden 24

3.1Patientenkollektiv

3.2Auswertung 25

3.3Behandlungsübersicht

3.5Hyperthermie-Ablauf 26

3.6Hyperthermie-VerfahrenundverwendeteGeräte

3.7Routineuntersuchungen 27

3.8DefinitionderToxizität

3.9KarnofskyIndex 28

3.10Dosisreduktion 29

3.11DatenerfassungundAuswertung

3.12DokumentationundverwendeteSoftware 30

4Ergebnisse 31

4.1Patientencharakteristika 31

4.2Behandlung 31

4.2.1ÜberlebensparameterfürPatientinnenmitRadiotherapie

4.2.1.1Insgesamt 31

4.2.1.2InAbhängigkeitvonVortherapien 33

4.2.1.3InAbhängigkeitvonHormonrezeptor-Status 34

4.2.1.4InAbhängigkeitvonHer2neuÜberexpression 35

4.2.1.5InAbhängigkeitvonadj.vs.neoadj.Therapie 36

4.2.1.6InAbhängigkeitvonMetastasierung 38

4.2.2ÜberlebensparameterfürPatientinnenmitChemotherapie 40

4.3ToxizitätderTherapie 42

4.3.1HämatologischeToxizität 42

4.3.1.1Anämie

4.3.1.2Thrombozytopenie

4.3.1.3Leukopenie

4.3.1.4Nephrotoxizität

4.3.2Nicht-hämatologischeToxizität 43

4.3.2.1Verbrennungen

4.3.2.2FieberundInfektionen

4.3.2.3ÜbelkeitundErbrechen

4.3.2.4Alopezie

4.3.3Hyperthermie-assoziierteToxizität 43

4.3.3.1Hyperthermie-bedingteSchmerzen

4.3.3.2LagerungsbedingteSchmerzen

4.4DurchführbarkeitderTherapie 43

4.4.1Dosisreduktion

4.4.2GründefüreinenTherapieabbruch

5Diskussion 45

5.1Einleitung

5.2Hyperthermie 46

5.3DiskussionderErgebnissedervorliegendenretrospektivenAnalyse 47

5.3.1ErgebnisseüberdieWirksamkeitderHyperthermie

beiStrahlentherapie-PatientenundChemotherapie-Patienten

5.3.1.1EinflussfaktorenaufdieErgebnisse 48

5.3.1.1.1Grading

5.3.1.1.2Linie

5.3.1.1.3Her2neu-Status

5.3.1.1.4Tumorstadium

5.3.1.1.5Metastasen

5.3.1.1.6NeoadjuvanteTherapievs.AduvanteTherapie 49

5.3.1.1.7Hormonrezeptor-Status 50

5.3.1.2RadiatiomitHyperthermievs.

ChemotherapiemitHyperthermie 50

5.3.1.3FazitüberdieWirksamkeitderHyperthermie 51

5.3.2VerträglichkeitundDurchführbarkeit 51

5.3.2.1Toxizität 52

5.3.2.1.1HämatologischeToxizität

5.3.2.1.2Nicht-hämatologischeToxizität

5.3.2.1.3Hyperthermie-assoziierteToxizität

5.3.2.2Durchführbarkeit 53

5.3.2.3FazitVerträglichkeitundDurchführbarkeit 53

5.4Ausblick 54

6Zusammenfassung 55

7Anhang 57

8Literaturverzeichnis 61

9Danksagung 66

1EinführungundHintergrund

1.1DasMammakarzinomderFrau

1.1.1Epidemiologie

DasMammakarzinomist-imGegensatzzumsehrseltenauftretendenMammakarzinomdesMannes-dashäufigsteMalignomderFrauundstelltmiteinerInzidenzvonetwa610/100.000EinwohnerproJahrinDeutschlandeinernstzunehmendesGesundheitsproblemdar.DieInzidenziststeigend,dieMortalitätnimmtjedochinderEuropäischenUnionunddenUSAaufgrundeinerfrüherenDiagnosestellungundderVerbesserungdermedikamentösenTherapieab(Bauerfeind,2009;Sauer,2010).

1.1.2Risikofaktoren

“BeiallgemeinhohemErkrankungsrisikoinderweiblichenBevölkerungvon7–12%sindGruppenvonFrauenmiterhöhtemMammakarzinom-Risikodefiniert:

- FrauenmitfamiliärerBelastung(RisikoeinschätzunginAbhängigkeitvonUmfangundGradderVerwandtschaft)

- FrauenmitbereitsaufgetretenenBrusterkrankungenundPräkanzerosen- FrauenimhöherenLebensalteraufgrundderAltersverteilungdesMammakarzinoms

(Erkrankungsgipfel>60.Lebensjahr)beisteigendhoherLebenserwartung.“(Bauerfeind2009)

WeiteregesicherteRisikofaktorensindkonstitutionelleFaktorenwiederbody-mass-IndexundkörperlicheAktivität,derMenopausenstatusundReproduktivitätscharakteristikawiedieAnzahlderGeburtenunddasAlterbeiderersterGeburt.(Kaaksetal.,2005;Phippsetal2010).

EinepositiveFamilienanamneseerhöhtdasErkrankungsrisikofüreinMammakarzinomumetwadasZweifache,beierstgradigenVerwandtenistdiesesRisikohöheralsbeizweit-odermehrgradigenVerwandten.EinewesentlicheRollefürdasgenetischeRisikospieltdieMutationderBrustkrebs-Suszeptibilitätsgenebreastcancer1(BRCA1)undbreastcancer2(BRCA2).SieregulierenalsTumorsuppressorgenedasWachstumunddieDifferenzierungimBrustepithel(Mavaddatetal.,2010).BeieinerBRCA1/2MutationliegtdieErkrankungswahrscheinlichkeitfürBrustkrebsbiszum80.Lebensjahrbei30-80%.

DieSubstitutionvonHormoneninderPostmenopauseistindenletztenJahrendurchentsprechendeStudiendatenzurErhöhungdesMammakarzinom-RisikosindenFokusderKritikgeraten.IneinigenStudienwurdedieHormonersatztherapiealseinerderentscheidendenRisikofaktorenbeiderEntstehungdesMammakarzinomsuntersucht.(Cancer,1997;CollaborativeGrouponHormonalFactorsinBreast,2001;Collins,Blake,&Crosignani,2005).EineStudievonEisenetal(2008)zeigtehingegeneinenprotektivenEffektderHormonersatztherapiebeipostmenopausalemBRCA1-positivenMutationsträgerinnen.

RisikotabellefürdieEntwicklungeinesMammakarzinoms

Risikofaktor RelativesRisiko

Familienanamnese

1Fall(Verwandte1.Grades) 2,6-2,8

2Fälle(Verwandte1.Grades 4,2-6,8

AlterbeiMenopause

<45Jahre 1,0

>55Jahre 2,0

Alterbei1.Geburt

<20Jahre 1,0

>30Jahre 1,9

Nullipara 1,5

Kombinationen RR<50Jahre RR>50Jahre

EineBiopsiewegeneinesverdächtigenMammabefundes 1,7 1,3

1Verwandte+1eigeneBiopsie 4,4 3,3

1Verwandte+1eigeneBiopsien+1.Geburt>30+Menarche<12 5,8 4,2

Tabelleaus„DieOnkologie“(Hiddemann,Bertram,2.Auflage,S.954)

1.1.3Diagnostik

DieDiagnostikbeinhaltetdieAnamnese,diekörperlicheUntersuchung,dieLaborchemieunddieapparativeDiagnostik.

BeiderAnamnesewirdaufdiefamiliäreVorbelastungundaufeineeventuellbestehendeB–Symptomatik(Fieber,Nachtschweiß,Gewichtsverlust)geachtet.BeiderkörperlichenUntersuchungistdiePalpationderBrustundderAxillabeidseitsStandard.DabeiwirdnebenpalpablenKnotenaufweiteremalignitätsverdächtigeVeränderungenderBrustgeachtet,zudeneneineeingezogeneodersekretierendeMamilleoderexzematöseHautveränderungenzählen.

DieapparativeDiagnostikbestehtprimärinderSonografiederBrustundderMammografie.AlsschnelleundkostengünstigeMethode,dieohneionisierendeStrahlungarbeitet,istdieSonografieMittelersterWahlbeiderDiagnostikeinespalpablenKnotensderMamma.SiedientderDifferenzierungzwischenbindegewebigenVerdichtungenoderZysten,wiesieinsbesonderebeijungenPatientinnenhäufigvorkommen,undeinersolidenRaumforderung.

DieMammografieistdieUntersuchungmitderhöchstenSensitivitätunterdenbildgebendenVerfahren.SieermöglichtalseinzigeBildgebungdieDiagnoseeinesMammakarzinomsimFrühstadiumundwirdbeiBestehenvonRisikofaktorenundabeinemAltervon50Jahrenals„Screening“angewandt.DieStrahlenbelastungliegtbei2-5mSvproMammografie(Bauerfeind,2009;Shrimpton,Hillier,Lewis,&Dunn,2005).MammagrafischeAnhaltspunktefüreinMalignomderBrustsindvorallemderNachweiseinerGewebsvermehrungunddasVorhandenseinvongruppiertenMikrokalzifikationen.VerdächtigsindaucheineVeränderungenderDrüsenarchitektur,dieVergrößerungeinesGangesundasymmetrischeMammae.

DabeiguterSensitivitätdieSpezifitätderMRTlediglichbeietwa70%liegt,wirddiesesVerfahrennurinAusnahmefällen,wiez.B.demVorliegeneinesBrustimplantats,gewählt.DieSkelett-SzintigrafiedientderDetektionvonKnochenmetastasen(Dempke,2006).

BeiMalignitätsverdachtwirdeineBiopsiedernachgewiesenenStrukturveränderungangestrebt.StandardsinddieStanzbiopsieunddieVakuumbiopsie.

1.1.4Klinik

1.1.4.1Symptome

KlinischpräsentierensichdiePatientenjenachZeitrahmendervorbestehendenErkrankungmiteinempalpablenBefundderMammaodermitSymptomenderMetastasierung.HäufigsinddiePatientenjedochklinischunauffälligundwerdeninVorsorgeuntersuchungenerfasst.

1.1.4.2Lokalisation

DerüberwiegendeAnteilderMammakarzinomebefindetsichimoberenäußerenQuadranten(49%),gefolgtvonderMamilla(17%)unddemobereninnerenQuadranten(16%).MiteinemAnteilvon6%sindMammakarzinomeimunterenäußerenQuadrantendagegenselten.EntsprechendderLokalisationdesMammakarzinomsunterscheidetsichderlymphatischeMetastasierungsweg.

1.1.5Histopathologie

1.1.5.1HistologischeKlassifikation

Histopathologischlassensichdasinvasive(85-95%)unddasnicht-invasiveMammakarzinom(5-15%,Carcinomainsitu)unterscheiden.DasducaleCarcinomainsitu(DCIS)wirdalsunmittelbarerVorläuferdesinvasivenKarzinomsbeschrieben.DurchseinehäufigeAssoziationzumammografischdetektierbarenMikrokalzifikationenistderAnteilandenDCISzudenneudiagnostiziertenMammakarzinomenstetiggestiegen(Petru,Jonat,Fink,&Köchli,2005).Dasinvasiv-ductale

MammakarzinomistmiteinemAnteilvon65-80%derhäufigsteTyp;außerdemgibtesinvasiveSubtypen(lobulärestubuläres,medulläres,papilläresundmuzinösesKarzinom),diesichinihremklinischenVerlaufundihrerTherapieempfindlichkeitunterscheiden.(Guarneri&Conte,2004;Sauer,2010).

DasinflammatorischeMammakarzinomlässtsichklinischoftschwervoneinerMastitisunterscheidenundtrittseltenauf.EsistdurcheinenaggressivVerlaufmitfrüherAusbreitungdermalignenZellenentlangderLymphspaltenderHaut(lymphangiosiscarcinomatosa)charakterisiert.

1.1.5.2Hormonrezeptoren

“BeialleninvasivenMammakarzinomenundi.d.R.auchbeieinemDCISistimRahmenderPrimärdiagnostikdieBestimmungdesÖstrogenrezeptorsundProgesteronrezeptorsobligatdurchzuführen“(Bauerfeind,2009).DerHormonrezeptor-StatusistprädiktivfürdasAnsprechenaufeineadjuvanteendokrineTherapieundhatsomiteineentscheidendeAuswirkungaufdiePrognosedesTumors.DabeiwirdalsGrenzwertderhormonsensitivenTumoreeineimmunhistochemischeAnfärbungvon>10%derZellkernefestgelegt.

1.1.5.3HER2/neu

HER2/neu(Humanepidermalgrowthreceptor2)gehörtzurGruppederWachstumsfaktor-Rezeptoren.20-30%dermetastatischenBrusttumorezeigeneineHER2/neuÜberexpression.InzahlreichenStudienwirddieserÜberexpressionunteranderemZellzyklus-regulierendeSignalwegstörungenundeineHemmungderApoptosezugeschrieben.ZudemsindmitHER2/neueinigenegativePrognosefaktorenassoziiert,zudeneneinschnellesTumorwachstum,einTrendzuRezidivenundeinschlechtesAnsprechenaufdieStandard–ChemotherapiemitkonsekutivverringerterÜberlebenszeitgehören(Gorietal.,2004;Untch,2010;Wangetal.,2000).EinTumorhatabeinemimmunhistochemischenScorevon2+,derdurchdieFloureszenz-in-situ-Hybridisierung(FISH)oderdurchdieChromogen-in-situ-Hybridisierung(CISH)bewertetwird,eineschwacheHER2/neuÜberexpression,abeinemScorevon3+giltdieÜberexpressionvonHER2/neualsstark(Hiddemann&Bartram,2010).

Patientinnen,diewederpositivfürHormonrezeptorensind,nocheineÜberexpressionvonHER2/neuaufweisen,werdeninderLiteraturals„triplenegativebreastcancer“beschrieben.SiehabeneineschlechtePrognose,sindschwierigzubehandelnundhabeneinhohesRezidivrisiko(Carey,2010).

1.1.5.4Grading

BeiderEinteilungeinesTumorsnachdemGradseinerDifferenzierung(Grading)wirdaufdieAusprägungderEntwicklungvontubulärerStrukturen,aufdasAuftretenvonKernpolymorphienundaufdieMitoserategeachtet.DementsprechendgibtesgutdifferenzierteTumoremitdemGrading1(G1),mäßigdifferenzierteG2-Tumoreundschlechtdifferenzierte,hochmaligneG3-Tumore

1.1.5.5Tumorstadien

DasTNM-StadiumgibtAuskunftüberdieklinische(c)unddiepathologische(p)GrößedesTumors(T),denLymphknotenbefall(N)undeineFernmetastasierung(M).BeieinemMammakarzinommitmultiplenMalignomknotenwirddemTumorstadiumdasSuffix„m“hinzugefügt,beieinervaskulärenInfiltrationdasSuffix„v“.AuchderLymphknotenbefallNkannweiterdifferenziertwerden:N1

beschreibteineMetastasierunginipsilateraleaxilläreLymphknoten,N2beschreibtipsilateraleaxilläreLymphknoten,dieanStrukturenfixiertsindoderLymphknoten,dieentlangderA.mammariaverlaufen.IpsilateraleinfraklaviculäeLymphknotenoderdasgleichzeitigeAuftretenvonaxillärenundA.mammaria–LymphknotenwerdenalsN3charakterisiert.DerBegriff„nodalnegativ“beschreibteinentumorfreienLymphknotenstatus,N0.

TNMStadiendesMammakarzinoms

T-Primärtumor

Tx Primärtumornichtbeurteilbar

T0 KeinAnhaltfürPrimärtumor

Tis Carcinomainsitu

T1 Tumor2cmoderwenigeringrößterAusdehnung

T1mic Microinvasionvon0,1cmoderwenigeringrößterAusdehnung

T1a >0,1cmabernicht>0,5cmingrößterAusdehnung

T1b >0,5cmabernicht>1cmingrößterAusdehnung

T1c >1cmabernicht>2cmingrößterAusdehnung

T2 >2cmabernicht>als5cm

T3 Tumor>5cmingrößterAusdehnung

T4 TumorjeglicherGrößemitdirekterAusdehnungaufBrustwandoderHaut

T4a MitAusdehnungaufdieBrustwand

T4b MitÖdem,UlzerationderBrusthautoderSatellitenmetastasenderHautderselbenBrust

T4c T4aundT4bgemeinsam

T4d InflammatorischesMammakarzinom

N–regionäreLymphknoten

Nx Lymphknotennichtbeurteilbar

N0 KeinAnhaltfürLymphknotenmetastasen

N1mic Micrometastase:<0,2mmabernicht>2mmingrößterAusdehnung

N1 Metastase(n)in1–3ipsilateralenaxillärenLymphknotenund/oderipsilateraleLymphknoten

entlangderA.mammariainternamitmikroskopischer(en)Metastase(n),diebeider

Sentinel-

Lymphknoten-Dissektionentdecktwurden,abernichtklinischerkennbarbwaren

N2 Metastase(n)in4–9ipsilateralenaxillärenLymphknotenoderinklinischerkennbarencipsilateralen

LymphknotenentlangderA.mammariainternaohneaxilläreLymphknotenmetastasen

N3 Metastaseninmindestens10ipsilateralenaxillärenLymphknoten;oderinipsilateraleninfraklavikulären

Lymphknoten;oderinklinischerkennbarenLymphknotenentlangderA.

mammariainternamitmindestenseineraxillärenLymphknotenmetastase;odermehrals3

axilläreLymphknotenmetastasenmitklinischnichterkennbarer(en),mikroskopisch

nachweisbarer(en)Metastase(n)inLymphknotenentlangderA.mammariainterna;oder

Metastase(n)inipsilateralensupraklavikulärenLymphknoten

M–Fernmetastasen

Mx Vorliegenvonfernmetastasenkannnichtbeurteiltwerden

M0 KeinAnhaltfürFernmetastasen

M1 Fernmetastasen

1.1.5.6Resektionsränder

NachExzisioneinesTumorsmussinderHistopathologiefestgestelltwerden,obderTumorvollständigentferntwurde.ZudiesemZweckwirddasPräparathistologischaufseineTumorfreiheitandenExzisionsrändernuntersucht.EinResektionsstatusR0bedeutet,dassderTumorimGesundenreseziertwurde,R1beschreibteinTumorpräparat,aufdessenRändernmikroskopischTumorzellennachgewiesenwerdenkönnenundR2isteinExzisionspräparat,beidembereitsmakroskopischerkennbarist,dassderTumornichtvollständigentferntwurde.

1.1.5.7Metastasierungswege

AbhängigvonderhistomorphologischenundbiologischenCharakteristikkanneineMetastasierungbereitsfrüherfolgen.AmHäufigstenmetastasiertdasMammakarzinomlymphogenindieAxillaundhämatogeninLeberundLunge(zusammen50-75%).DesWeiteren,miteinemAnteilamMetastasierungsverhaltenvon25-49%,sinddiePleura,dasSkelett,dieHautunddieNebennierebetroffen.InandereOrganemetastasiertdasMammakarzinomin5-20%,dazugehörtbeispielsweisedaszentraleNervensystem(Hiddemann&Bartram,2009).

1.1.6Prognosefaktoren

1.1.6.1AllgemeinePrognosefaktoren

SeitderKonsensuskonferenzvonSt.Gallen2009wirdeineEinteilungdesMammakarzinomsindreiRisikogruppenempfohlen.AlsFaktorenfürdieEinschätzungdesVerlaufeseinesMammakarzinomswerdendieTumorgröße,derNodalstatus,derHormonrezeptor-undHER2/neu-Status,dasAuftretenvonGefäßinvasion,dasGradingunddasAltergenannt.

Risikogruppen(Konsensuskonferenz,St.Gallen2009)

Risiko Charakteristik

Lowrisk nodalnegativ;dieTumorgrößeliegtunter1cm,die

Hormonrezeptorensindpositiv,HER2/neuist

negativ.DerTumormussimGradingeinemG1

Tumorentsprechen,diePatientinmussüber35

JahrealtseinundesdarfkeineAnzeichenfüreine

Gefäßinvasiongeben.

Indermediaterisk Nodalnegativ,wobeidieanderenobengenannten

Kriteriennichterfülltseinmüssen.AuchTumoremit

1-3befallenenLymphknoten,abereinemnegativen

HER2/neu-StatusgehörenindieseGruppe.

Highrisk Alleanderen

EinweitererPrognosefaktorkanndurchdieSubtypisierungdesÖstrogen-RezeptorsinLuminal-AundLuminal-Bgewonnenwerden.TumoremitÖstrogen-Rezeptor-SubtypLuminal-BhabeneinehöhereProliferationsrateundeineschlechterePrognose(Cheangetal.,2009).DieDifferenzierungvonLuminal-A-undLuminal-B-TumorenberuhtlautdenderzeitgültigenEmpfehlungenaufeinem14%igenCut-off-WertdesProliferationsmarkersKi67.(KonsensuskonferenzSt.Gallen2013)

1.1.6.2GenetikundBRCA1/BRCA2

DieFernmetastasierungvonMammakarzinomenistdieHauptursachefürdiehoheMortalitätsratedieserTumore.InderaktuellenForschungwerdendeshalbGenprofileuntersucht,diebereitszum

ZeitpunktderDiagnoseeineAussagebezüglichdesVerlaufsundderPrognoseeinesMammakarzinomserlauben,mitdemZiel,dieanschließendeBehandlungsstrategieindividuellanzupassen.Dabeisindinsbesonderedie70-Gen-Signatur(Mammaprint)undder21-Gen-Rezidivscore(Onkotype)zunennen.DieseTestsuntersuchenGene,diebeimZellzyklus,derAusbreitung,derMetastasierungundderAngiogenesedesTumorseineRollespielen.(Hartmann,Gerber,Elling,Heintze,&Reimer,2012;Manjili,Najarian,&Wang,2012).InderNSABPB14StudiehattenPatientenmiteinemniedrigen21-Gen-Rezidivscore(Oncotype)einRisikovon6,8%fürFernmetastasen,beiPatientenmiteinemhohenRezidivscorelagdiesesRisikobei30,5%(Paiketal.,2004).

1.1.7Therapie:

DiezeitlicheAbfolgederKomponenteneinerMammakarzinom-TherapieistindividuellunterschiedlichundallenvoranabhängigvondenRisikofaktoren.GrundsätzlichstehendiechirurgischeResektiondesTumors,dieneoadjuvanteoderadjuvanteChemo-,Hormon-undStrahlentherapiesowiediepalliativeTherapiezurAuswahl.

1.1.7.1PrimäreTherapie

1.1.7.1.1ChirurgischeTherapie

DiechirurgischeTherapiebestehtinderbrusterhaltendenTherapieunddermodifiziertenradikalenMastektomie.

BrusterhaltendeTherapie(BET):

TrotzgroßerErfolgeinderChemo-,Hormon-undRadiotherapiebleibtdieChirurgiederwichtigsteTeilderkurativenTherapie(Verkooijenetal.,2005).Esgilt,dassnichtdieRadikalitäteineroperativenExzisiondesMammakarzinomsdasÜberlebenderPatientenverlängert,sondernallenvoran,obderTumorzumDiagnosezeitpunktmetastasierthat.DaherhatsichdieSentinel-Lymphknoten-BiopsiemitbrusterhaltenderTherapie(BET)inKombinationmiteinerpostoperativenRadiatioalsStandardverfahrendurchgesetzt.UnterderVoraussetzung,dassderTumorwederHautoderMuskulaturinfiltriert,nocheineretromammilläreoderzentraleLokalisationdesTumorsvorliegt,wirdeinelokaleTumorentfernungunterErhaltderBrustvorgenommen.„EineSentinel-Lymphknoten-BiopsiewirdalsStandarderachtetbeiklinischnegativerAxilla.EineAxilladissektionsolltebeiallenPatientinnenmitnegativemSentinel-LymphknotenundausgewähltenPatientinnenmitlediglichmikroskopischemoderEinzelzell-Befallvermiedenwerden.“(KonsensuskonferenzSt.Gallen,2009)

DurchdieSentinel-Techniksollgeklärtwerden,obdasMammakarzinombereitslymphogenmetastasierthat.DazuwirdeinFarbstoffoderradioaktiv-markiertesTechnetiumvorderOperationperitumoralsubdermalinjiziert.DersomarkierteLymphknotenkannentwederdurchseineFarbeoderdurchseineRadioaktivitätmiteinerGamma-Hand-Sondedetektiertwerden.AnschließendwirddieserersteLymphknotendesAbflussgebietes(Sentinel-Lymphknoten)entferntundhistologisch

begutachtet.BeiTumorfreiheitdesLymphknotenskannaufeineAxilla-Dissektionverzichtetwerden(Petruetal.,2005).

ModifizierteradikaleMastekomie(MRM):

WenndieVoraussetzungenfüreineBETnichtgegebensind,beispielsweisebeieinerungünstigenRelationzwischenTumorgrößeundBrustvolumen,wirdeinemodifizierteradikaleMastektomie(MRM)vorgenommen.DurchdiesesVerfahrensollenFolgeschäden,wiesiebeiderradikalenklassischenMastektomieentstehen,minimiertwerden.EswerdendergesamteBrustdrüsenkörper,dieMamilleunddiePectoralisfasziereseziert,sowiedieaxillärenLymphknotendesLevelsI(subscapulär,interpectoral,pectoral)unddesLevelsII(apikal,zentral).DieMRMisttrotzdererheblichenpsychologischenBelastungderPatientininetwa20-30%derFälledieMethodederWahl.

1.1.7.1.2Strahlentherapie

EineadjuvanteRadiatioistnachbrusterhaltenderTherapieobligat.DieDosissollca.50GybeikonventionellerFraktionierungbetragen(5×1,8-2,0Gy/Woche).BeiausgedehnterLymphknoten-MetastasierungoderR2ResektionwirdzudemdieAxillabestrahlt.(Abu-HamarAeletal.,2010;Williamsetal.,2011).EinelokaleDosisaufsättigung(Boost-Bestrahlung)desTumorbettessenktdielokaleRezidivrateinderBrust,bewirktjedochkeinenÜberlebensvorteil.DieempfohleneBoost-Dosisbeträgt(10-)16GyinkonventionellerFraktionierung(5x1,8-2,0Gy/Woche).(AGO-S3Leitlinie2012)

LediglichbeipräinvasivenTumoren(DCIS)kannbeieinerGröße<2cm,einemNon-high-gradeKarzinomundeinemResektionsrand>1cmaufeineadjuvanteStrahlentherapieverzichtetwerden(Petruetal.,2005).

1.1.7.1.3Chemotherapie

IsteineChemotherapieindiziert,kanndiesevorderOperation(neoadjuvant)oderdanach(adjuvant)durchgeführtwerden.BeideVerfahrensindhinsichtlichdesGesamtüberlebensgleichwertig.DieneoadjuvanteTherapiekannzueinerhöherenRateanbrusterhaltendenTherapienführen.ZudenerfolreicheingesetztenZytostatikabeimMammakarzinomzählendieGruppederAnthrazykline(Doxorubicin,Epirubicin),derTaxane(Paclitaxel,Docetaxel),FluorouracilundCyclophosphamid.DasbevorzugteChemotherapie-SchemaistFEC/DOCmitdenKomponentenFluorouracil,EpirubcinundCyclophosphamid,dasmitDocetaxelkombiniertwird.

NeuadjuvanteChemotherapie:GemässdenAGO-Leitlinienvon2013wirddieneoadjuvante(primäre,präoperative)systemischeTherapiealsdieStandardbehandlungbeiPatientinnenmitlokalfortgeschrittenen,primärinoperablenoderinflammatorischenMammakarzinomenimRahmeneinesmultimodalenTherapiekonzeptesangesehen.Als„lokalfortgeschritten“geltenTumoremiteinemDurchmesservonmehrals5cm,Haut–oderThoraxwandmetastasenundeinemultipleLymphknoten-Metastasierung.(Shenkieretal.,2004).WennneoadjuvanteineChemotherapie-KombinationzumEinsatzkommt,solltedieseeinAnthrazyklinundeinTaxan(beiHER2-Positivität

Trastuzumab)enthalten.DieDauerderpräoperativenTherapiesollte6-8Zyklen(entspr.18-24Wochen)betragen.

AdjuvanteChemotherapie:EineIndikationfüreineadjuvanteChemotherapiebestehtbeiHER2-positivenTumoren,beiendokrinnichtsensitivenTumoren(ERundPRnegativ),beinodal-positivenTumorenodernodal-negativenTumorenmithohemRezidivrisiko,beiG3TumorenundbeijungemErkrankungsalter(<35Jahre).DieadjuvanteChemotherapiesollteeinTaxanenthalten.Eineanthrazyklin-undtaxanhaltigeadjuvanteStandard-Chemotherapiedauert18-24Wochen.

1.1.7.1.4EndokrineTherapie

DerselektiveÖstrogenrezeptormodulator(SERM)TamoxifenistderammeistenbenutzteWirkstoffinderHormontherapie.TamoxifenwirktantagonistischimBrustgewebe,agonistischjedochimKnochenundhatsomiteinenpositivenEffektaufdieKnochendichte.BeiPatientinnenmitöstrogen-und/oderprogesteronrezeptor-positivenTumorenisteineendokrineBehandlungklarindiziert.BeiprämenopausalenPatientinnenistTamoxifendieendokrineTherapiederWahl.DieantiöstrogeneTherapiemitTamoxifen20mgproTagsollübereineZeitdauervon5Jahrenbzw.biszumRezidiverfolgen.BeipostmenopausalenFrauensindAromatasehemmerder3.Generation(z.B.Anastrozol)demTamoxifenhinsichtlichdeskrankheitsfreienÜberlebensüberlegen.EskönnendabeiverschiedeneendokrineTherapieschematazumEinsatzkommen,z.B.2–3JahreTamoxifen,gefolgtvonAromatasehemmernbiszueinerGesamttherapiedauervon5Jahren;oder5JahreTamoxifentherapiegefolgtvon5JahrenAromatasehemmern.

1.1.7.1.5Antikörpertherapie

DermonoklonaleAntikörperTrastuzumabrichtetsichgegendenHER2/neu-RezeptorundhemmtdadurchdasdurchHER2/neugetriggerteWachstumdesTumors.ErhatzudemeinezytotoxischeAktivitätgegenüberZellen,dieHer2neuüberexprimieren(Komarovaetal.,2011).PatientinnenmitHER2-überexprimierendenTumorenmiteinemDurchmesser≥1cmsolleneine(neo-)adjuvanteBehandlungmitTrastuzumabüber1Jahrerhalten.DieadjuvanteBehandlungmitTrastuzumabsolltevorzugsweisegleichzeitigmitderTaxan-PhasederadjuvantenChemotherapiebegonnenwerden.

1.1.7.2PalliativeTherapie

ZurpalliativenTherapiegehörenMaßnahmen,diezurVerbesserungderLebensqualität,zurSchmerzreduktionundzurSymptomkontrollebeitragen.DazugehörenpatientenadaptierteTherapien,mitdeneneineBeschwerdelinderungbeimöglichstgeringerToxizitäterreichtwerdenwill.ImGegensatzzurneoadjuvantenoderajuvantenTherapiegilthierkeinkurativerAnsatz.

1.2Hyperthermie

1.2.1Einleitung

UnterregionalerHyperthermieverstehtmandieErwärmungeinesTumorgebietesdurchäußereApplikatorenaufTemperaturenvon40-44°C.Bereitsabca.42,5°CwirktWärmezytotoxisch,siehatineinemBereichvon40–43°CaberaucheinenadditivenEffektaufChemo–undRadiotherapie(Hiddemannetal.,2009;Ott,Issels&Wessalovski,2010).

GrundsätzlichbestehtdieMöglichkeitderlokoregionalenHyperthermie,derregionalenTiefenhyperthermieundderGanzkörperhyperthermie.DaindervorliegendenArbeitDatenzurlokoregionalenHyperthermieverwendetwerden,wirdaufdieBeschreibungderanderenHyperthermie-Verfahrenverzichtet.

1.2.2VorgeschichteundStandderklinischenStudien

Endedes19.JahrhundertentdecktederChirurgWilliamColey,dassPatienten,dienachihreroperativenTumorentfernungeinepostoperativeInfektionentwickelten,einebessereÜberlebensratezeigten,dadurchdieInfektioneineImmunantworthervorgerufenwurde.EsentstandderGrundsteinderÜberlegungenzurbesserenTumorkontrolledurchdieAktivierungdesImmunsystems.AmAnfangdes20.JahrhundertserforschteneinigeWissenschaftler(Doyen,E.,1910,Müller,C.1913),dassgewissemenschlicheTumorendurchErhitzungmitTemperaturenunter55°Cselektivzerstörtwerdenkönnen.1963wiesCrilediebiologischenEffektedererhöhtenTemperaturenimTumorgebietkonkretnach.Inden70gerJahrenbemerkteman,dasseinestrikteKorrelationzwischenTemperaturundWachstumsgeschwindigkeitinTumorzellenbesteht,undzwarbeigutverträglichenTemperaturenzwischen40°Cund43°C.AußerdemwurdedieHyperthermiealspotenterSensitiviererfürStrahlen-undChemotherapieentdecktundsokonntemaneinenzusätzlichenNutzeninderTumortherapienachweisen(LindneretIssels,2011).

2010konnteindererstenrandomisiertenPhase-III-Studiegezeigtwerden,dassdieregionaleHyperthermiedenNutzenderChemotherapiebeimWeichteilsarkomverbessert.DieregionaleHyperthermiewurdedaraufhinindenESMO-Guidelines(2012)aufgenommenundzähltheutezudenleitliniengerechtenTherapieverfahrenbeiWeichteilsarkomen.(Isselsetal.,2010)

1996wurdendieErgebnissevonfünfrandomisiertenStudienüberdieWirksamkeiteinerStrahlentherapieinKombinationmitHyperthermiebeiBrustkarzinomenveröffentlicht.DieuntersuchtenPatientenhattenentwederfortgeschrittenenPrimärtumorenoderRezidiveanderBrustwand.Diecompleteresponserate(CR)war41%fürdiealleinigeRadiatioimUnterschiedzu59%fürRadiatiomitHyperthermie(OR2,3).DerEffektwarabhängigvonderGrößedesTumors:Tumore<16cm²hattenCRvon70%,Tumore>16cm²hingegen45%.AußerdemwardieWirkungabhängigvonderTiefederTumorlokalisationunddemVorliegenvonFernmetastasen.PatientenmitFernmetastasenhatteneinehöhereTodesrate,sodassdieAutorenannahmen,dasssieandenFernmetastasenverstarben,ohnedassdienötigeZeitbestand,dieWirkungderTherapieimTumorgebietzuerkennen.DengrößtenEffektzeigtedieHyperthermiebeiPatienten,diebereitsvorbestrahltwaren:BeinichtvorbestrahltenPatientenwarendieErgebnissevergleichbar,

unabhängigdavon,obdieRadiatioalleineoderinKombinationmitHyperthermieverabreichtwurde.BeivorbestrahltenPatientenhattedieGruppemitalleinigerRadiatioeineCRvon31%,danurpalliativeStrahlendosengegebenwerdenkonnten,dieKombinationsgruppedagegenhatteeineCRvon57%(p<0,01).DiePatientenmitalleinigerRadiatiohattenin31%derFälleeinelokaleProgression,diePatientenmitHyperthermiein17%derFälle.ImDPFSundOSzeigteninsgesamt74%derPatientennachHyperthermiebehandlungeineProgressionaußerhalbdesTherapiegebieteswährenddesfollow-up;esistdabeizubedenken,dassetwa50%derPatientenbereitszumTherapiestartFernmetastasenhatten.EsresultiertdahereinschlechtesÜberleben,obwohldieDatenfürdielokaleKontrollevielversprechendwaren.Das2-Jahres-Überlebenbetrugetwa40%.DasGesamtüberlebenwarfürbeideGruppenvergleichbar(Vernon,CC,Hand,JW,Field,SB1996).

SeitdemwurdeneinigeStudienzurHyperthermiebeiBrustwandtumorenpubliziert.

1.2.3LokoregionaleHyperthermiebeiBrustwandrezidivendesMammakarzinoms–bisherigeErgebnisse

2005veröffentlichteJonesetal.eineStudiezurHyperthermiebeioberflächlichliegendenTumorenundlegteeinenSchwerpunktderUntersuchungenaufdiethermaleDosis,diefürdielokaleKontrolleeinesTumorsnotwendigist.DieStudiengruppesaheinenZusammenhangzwischendemlimitiertenEinsatzvonHyperthermieunddenfehlenden,präzisenDatenzurnotwenigenthermalenDosiswährendderHyperthermie-Behandlung.„DerGrundfürdenBedarfanthermalerDosimetrieist,dasserstsoeineprüffähigeVerschreibungderHyperthermiemöglichgemachtwird.WieinjederFormderTherapiebrauchteseinestabilewissenschaftlicheBasis,indiesemFalldieDosimetrie,umzuwiderspruchsfreienBehandlungskonzepten,DatenreportsundzuQualitätssicherheitzuführen“,sodieStudieJonesetal.2005.Darinkonntegezeigtwerden,dasseineTemperaturvon>10CEM43°CT90(=einethermaleDosis>43°C,dievon90%desZielvolumenserreichtwird)fürdielokaleKontrolleeinesTumorsvonVorteilist.AußerdemergabdieStudieeinensignifikantenVorteilfürPatienten,derenoberflächlicherTumormitHyperthermieundRadiatiobehandeltwurden,imUnterschiedzuPatientenmitalleinigerRadiatio.DieCRlaginderHyperthermiegruppebei66%,inderRadiatiogruppebei42%(OR2,7;95%CI1,2bis5,8).AuchhierzeigtesicheindeutlicherVorteilbeiPatienten,diebereitsvorbestrahltwarenundlediglicheinegeringeStrahlendosiserhaltenkonnten.InKombinationmitHyperthermiereichtedieseDosisfüreineCRvon68%,währendPatientenmitalleinigerRadiatioeineCRvon24%hatten.InderGruppedernicht-vorbestrahltenPatientenwarderUnterschieddeutlichwenigerausgeprägt(CT65%inderHyperthermiegruppeversus51%inderRadiatiogrupppe).

Eineebenfalls2005veröffentlichteStudiekonntedieWirksamkeitderpostoperativenThermoradiotherapiebeifortgeschrittenenundrezidivierendenMammakarzinomenzeigen.Das3-Jahres-Gesamtüberlebenlagbei89%,miteinemkrankheitsfreienÜberlebenvon68%undeinerlokalenKontrollratevon80%.DieuntersuchtenPatientenhattenHochrisiko-TumoremitmarginalenResektionsgrenzen(Welz,2005).

EinederwenigenrandomisiertenPhase-III-StudienwurdevonseitendesMedicalResearchCouncilsdurchgeführt.DieuntersuchtenPatientenwurdeninzweiGruppenunterteilt:PatientenmiteinemBrustwandrezidiveinesMammakarzinomsundPatientenmiteinemlokalfortgeschrittenenMammkarzinombeiintakterBrust.DiesezweiGruppenwurdennochmalsaufgeteilt:EineGruppe

erhielteineThermoradiotherapie,dieandereGruppeerhielteinealleinigeStrahlentherapie.VondenPatienten,diedieThermoradiotherapieerhielten,hattenfast50%zumZeitpunktderTherapieFernmetastasen.DiePatientenmitThermoradiotherapiehatteneinecCRvon59%,beiPatientenmitalleinigerStrahlentherapiebetrugdiecCRRate67%(Zagar2010).

EbenfallsimJahr2010zeigteeinerandomisiertePhase-I/II-StudiedieguteEffektivitätvonHyperthermieinKombinationmitneoadjuvantemliposomalenDoxorubicinundPaclitaxel.Die4-Jahres-ÜberlebensratebetrugfürdaskrankheitsfreieÜberleben63%undfürdasGesamtüberleben75%(Vujaskovic,2010).

DieWirksamkeitvonliposomalemDoxorubicininKombinationmitHyperthermiewurde2014ineinerPatientengruppebestätigt,diebereitsmehrfacherfolglosvortherapiertwurde.EskonntenvielversprechendeobjektiveAntwortratenfestgestelltwerden,diejedochbeidieserpalliativenPatientengruppekeinewesentlicheLebenszeitverlängerungerbrachte.(Zagaretal,2014)

2013wurdeeineStudiemitknapp200Patientinnenpubliziert,diebereitseinRezidivihresMammakarzinomserlittenhattenundsomiteineRisikogruppedarstellten.EswurdenichtnurdieEffizienzderadjuvantenBehandlungmitRadiotherapieundHyperthermiegeprüft,sondernaucheinSchwerpunktaufdieVerträglichkeitdieserTherapieoptiongelegt.DasErgebniszeigteeinehohelokaleKontrollrate(5-Jahres-LPFS78%)beiakzeptablerToxizität,wobeidieToxizitätnachden„CommonTerminologyCriteriaforAdverseEvents“gemessenwurde.(Linthorstetal.2013).Lindhorstetalpublizierteauch2015eineStudiezuHoch-Risikopatienten,diebereitsvorbestrahltwurdenundnichtchirurgischreseziertwerdenkonnten.AuchhierkonntebeigeringerToxizitäteinezufriedenstellende5-Jahres-LPFS(39%)undoverallsurvival(18%)festgestelltwerden.(Linthorstetal2015)

1.2.4LokoregionaleHyperthermieimBrustwandbereich

DieHyperthermieisteinVerfahrenzurErwärmungeinesTumorsauftherapeutischeTemperaturenvon40-45°CmiteinerbegrenztenEindringtiefe.Charakteristischfürloko-regionaleHyperthermiegeräteimOberflächenbereichistdieGenerationeineselektrischenFeldes,dasaufdaszubehandelndeGebietangeordnetist.DievomGeräterzeugtenMikro-undRadiowellenerhöhendurchihreInterferenzdieEnergieundkonzentrierensieaufdasZentrumdesTumorgebietes(Lagendijketal.,1998).DieelektromagnetischeKoppelungzwischendemApplikatorunddemKörpergewebeerfolgtdurcheinenWasserbolus.DieEindringtiefederMikro-undRadiowellenbeträgtetwa3cm,sienimmtjedochbeiTumorregionenwiederAxillaab,dahierdieKontaktflächezwischenHautundApplikatorinhomogenist.StandardinderOberflächenhyperthermiesindApplikatorenvomSpiral-undSingle-Horn-Typ(Ottetal.,2010).

1.2.4.1Hyperthermieplanung

Nurdiesorgfältige,multidisziplinärePlanungderHyperthermiedurchÄrzte,PhysikerundElektrotechnikergemäßderQualitätsrichtlinienderESHO(EuropeanSocietyofHyperthermicOncology)ermöglichtdiefachgemäßeBehandlungeinesPatientenmitHyperthermie.

ImerstenSchritterfolgtdieLokalisationdesTumorsmittelsCT/MRT.AnhanddersogewonnenenKenntnisüberdiegenaueLagebeziehungdesTumorszuumliegendenanatomischenStrukturenkannentschiedenwerden,obeineHyperthermiemitdernötigenTemperatursonden-Einlagemöglichist.

DernächsteSchrittbeinhaltetdieAnfertigungvondreidimensionalenBilderndeszubehandelndenGebietes,wasdieBerechnungdesfürdieTherapiebenötigtenelektrischenFeldesermöglicht.AufgrundderVielzahlanweiterenKomponenten,diefürdieErstellungeinesHyperthermie-Behandlungsplansnötigsind,wurdedasPlanungsprogramm„Hyperplan“erarbeitet,daszuzüglichzutechnischenBerechnungenOptionenfürPatienten-spezifischeVariablenenthältunddieBenutzerfreundlichkeitdesHyperthermiegerätesverbessert.AufdemPlanungssystemkönnensodreidimensionaleDatensätzevisualisiertundz.B.UntersuchungsbefundewieCT-Sequenzenintegriertwerden(Gellermannetal.,2000;Wustetal.,2002).

AußerdemmusseinBehandlungsplanerstelltwerden,deru.a.dieZieltemperaturimTumor,dieEnergieamBeginnderHyperthermie,deninitialenTemperaturanstiegunddieHöchsttemperaturbeinhaltet,aberauchdieDefinitionvonStartundEndederTherapie,dieTherapiedauer,dieAnzahlderBehandlungenunddiemaximalesystemischeTemperaturfestlegt.(Bruggmoseretal.,2011;Lagendijketal.,1998).

1.2.4.2Behandlung

DerPatientmusssogelagertwerden,dassdasHyperthermiegerätmiteinerGenauigkeitvoneinemZentimeteraufdasTumorgebieteingestelltwerdenkann.WährendderBehandlungmussdiesystemischeTemperatur,sowieBlutdruckundHerzfrequenzalle15Minutenkontrolliertwerden.DadasAuftretenvonSchmerzenalsParameterfürdieSchädigungdesgesundenGewebesgewertetwerdenkann,solltenAnalgetikanurbeivorbestehendenSchmerzenzurAnwendungkommen.

EineadäquateThermometriespielteinegroßeRolleinderHyperthermie,daeinUnter–oderÜberschreitendertherapeutischenTemperaturenrechtzeitigerkanntwerdenmuss.BeiderOberflächenhyperthermiekanndiesdurchdieApplikationvonSondenaufdieepitumoraleHauterfolgen.DieverwendetenTemperatursondendürfennichtmitdemelektrischenEnergiefeldinterferierenundmüssengemäßinternationalemStandardkalibriertwerden.JenachLokalisationdesTumorsgibtesdieMöglichkeitderinvasivenThermometrie,beiderTemperatursondendurcheinenoperativenEingriffinnerhalbdesTumorsangebrachtwerden.DieTemperaturimZielvolumenkanndurchsogenanntesMappingkontrolliertwerden.HierbeiwirdeineTemperatursondedurcheinenKatheterimbehandeltenGebietallefünfbiszehnMinutenbewegt,umdieHomogenitätderzugeführtenTemperaturzuüberprüfen(Lagendijketal.,1998;Ottetal.,2010).

DiedurchgeführteBehandlungmussanschließenddokumentiertwerden.DieseDokumentationbeinhaltetu.a.diePositiondesPatienten,dieAnzahlderTemperatursondenunddasverwendeteHyperthermie-SystemmitAngabederAmplitude,derFrequenzundderEnergiedeselektrischenFeldes.AußerdemmussdasAuftretenvonSchmerzinseinerDauerundCharakteristikfestgehaltenwerden.

1.2.5Wirkmechanismus

DieHauptwirkungderHyperthermieaufdenTumorberuhtgrundsätzlichaufdreiPrinzipien:

-Radiosensitivierung

-Chemotherapie-Sensitivierung

-direkteZytotoxizität

1.2.5.1Radiosensitivierung:

Bereits1987zeigteeineStudievonOvergaarddenpositivenEffektderKombinationvonRadiotherapiemitHyperthermieaufeinenTumor,indiesemFalldemmalignenMelanom.DurchdieHyperthermiekonntedieStrahlendosissignifikantverringertwerden,unddamitnahmenauchdiestrahlenabhängigenNebenwirkungenab.In18MonatenBeobachtungszeitwarennurnoch56%deralleinmitRadiatiobehandeltenTumorenunterlokalerKontrolle,beiderHyperthermiewarenes86%(Overgaard&Overgaard,1987).

InnerhalbeinesTumorssindeinGroßteilderZellenaufgrundeinerungeordnetenVaskularisationhypoxischunddadurchnichtsensitivfürionisierendeStrahlung(Dietzel,1983).Temperaturenzwischen40-43°CverbessertdieReoxygenierung,indemsiedurcheinevermehrtePerfusiondieSauerstoffkapazitätsteigert.AußerdeminhibiertdieHyperthermieMechanismenderintratumoralenDNA-ReparaturenvonSchäden,diedurchdieStrahlentherapieverursachtwerden.DadurchbleibenDNA-Doppelstrangbrüchebestehen(Ottetal.,2010).

1.2.5.2Chemotherapie-Sensitivierung

DurchdielokalamTumorapplizierteWärme(40°-43°C)kommteszurvermehrtenPerfusiondesTumorgebietes,wodurchZytostatikagezielteranihrenWirkungsortgelangen.AußerdembestehteinSynergismuszwischenChemotherapieundHyperthermie.DasAusmaßderthermalenChemosensitivierungkannsowohlinvitroalsauchinvivodurchdenQuotientendesTumorzellwachstumswährendalleinigerChemotherapieundChemotherapieinKombinationmitHyperthermiequantifiziertwerden(Issels,2008).

1.2.5.3DirekteZytotoxizität

EswirdeinZusammenhangzwischenTemperaturundZeitfürdenklonogenenZelltodvonexponentiellwachsendenZellenbeobachtet.AbeinerdefiniertenTemperatur(z.B.42,0°C)denaturierenProteineundführensozurApoptosederZelle.MechanismenzurZelleliminierungsinddieHemmungderZellproliferation,dieDepolarisationdermitochondrialenMembranundderAnstoßvonApoptose-Signalwegen(Ottetal.,2010).

1.2.6Nebenwirkungen

HauptnebenwirkungistdieDysästhesie,diedurchhitzebedingteReizungenamperipherenNervensystementstehenkann.AußerdemwerdenseltenVerbrennungenoderinEinzelfällensubkutaneFettnekrosenbeobachtet(Bornsteinetal.,1993;Haveman,VanDerZee,Wondergem,Hoogeveen,&Hulshof,2004).

1.2.7Kontraindikationen:

GrundsätzlichbewirktdieOberflächenhyperthermiekeineVerschlechterungdesAllgemeinbefindens,weshalbdieHyperthermieauchbeimultimorbidenPatienteneingesetztwerdenkann.KontraindikationensinddasBesteheneinesHerzschrittmachersundMetallimplantateimTherapiefeld.

2FragestellungundZiele

AufdenvorliegendenErgebnissenaufbauendsollenfolgendeFragenaneinemretrospektiverfasstenPatientenkollektivbearbeitetwerden:

- LokaleKontrollrateundÜberlebensparameterbeivorbestrahltenPatientinnendiemitRadiatioundlokoregionalerHyperthermiebehandeltwurden

- LokaleKontrollrateundÜberlebensparameterbeiPatientinnenmitlokalfortgeschrittener-Erkrankung,diemitChemotherapieundlokoregionalerHyperthermiebehandeltwurden

- Risikofaktoren- ToxizitätderKombinationsbehandlung

3PatientenundMethoden

3.1Patientenkollektiv

DieregionaleTiefenhyperthermievonExtremitäten-oderAbdomen/Becken-SarkomenbildetdenSchwerpunktanderHyperthermie-EinheitimKlinikumGrosshadern.DaheristdieAnzahlderPatientenmitoberflächlichenMalignomenwiedemMammakarzinomvergleichsweisegering.AusgewertetwurdenPatientenmiteinemfortgeschrittenenMammakarzinomodereinemBrustwandrezidiv,diebis2010imKlinikumGroßhadernundPartnerklinikenmitlokoregionalerOberflächenhyperthermiebehandeltwurden.

32PatientenkonntennachdiesenKriterienindieAnalysemiteinbezogenwerden.

3.2Auswertung

DiezuuntersuchendeZielgrößebestandimTumoransprechensowiederÜberlebenszeitderPatienten.EswurdedieZeitbiszumAuftreteneinesTumorprogress(progressionfreesurvival,PFS)unddasGesamtüberleben(overallsurvival,OS)untersucht.DieseParameterwurdensowohlfürdiegesamtePatientengruppeberechnet,alsauchfürdiezweiUntergruppen„RadiatiomitHyperthermie“und„ChemotherapiemitHyperthermie“.

EswurdenFaktorenanalysiert,dieeinenEinflussaufdieBehandlungsergebnissebewirkenkönnen.

DieuntersuchtenFaktorenwaren:

- Vorbehandlung

- Grading(G1-G3)

- Hormonrezeptor-Status/HER2/neu–Status

- AdjuvanteTherapievs.neoadjuvanteTherapie

- Metastasierung

EinweitererSchwerpunktdieserretrospektivenAnalyselaginderVerträglichkeitTherapie.EswurdehierfürdieToxizitätunddieDurchführbarkeituntersucht.

Toxizität: -hämatologischeToxizität

-nicht-hämatologischeToxizität(z.B.gastrointestinaleVerträglichkeit)

-Hyperthermie-assoziierteToxizität

Durchführbarkeit: -Dosisreduktion

-GründefüreinenTherapieabbruch

3.3Behandlungsübersicht

DerBehandlungsplanderStrahlentherapie-KombinationistinderfolgendenTabelle1dargestellt.EineausführlicheTabellezurStrahlendosisjedesPatientenfindetsichimAnhang.DerBehandlungsplanderChemotherapie-Kombinationwurdeindividuellabgestimmt.AlsBeispielistdieKombinationmitGemcitabin/CisplatinistinTabelle2dargestellt.

3.5Hyperthermie-Ablauf

VorBeginnderHyperthermie-SitzungwurdenTemperatursondenanderHaut,Blase,RektumundVaginaeingeführt.DieTherapiedauerteinsgesamt90Minuten,davonbetrugdieAufwärmphase30MinutenunddietherapeutischePhase60Minuten.DieLeistungschrittweisebiszueinemTemperaturbereich,derzwischen40-43°Cbetragensollte,erhöht.

3.6Hyperthermie-VerfahrenundverwendeteGeräte

EswurdennurPatientenausgewertet,diemiteinerlokoregionalenHyperthermiebehandeltwurden;dieverwendeteApplikatorartwarderSpiral-oderSingle-Horn-Typ,derfürdieOberflächenhyperthermieamgeeignetstenist.BehandlungenfürausgedehntereTumorenimTiefenbereichmitdemSigma-Eye-Applikatorwurdenausgenommen.

Tabelle1

Tag1 Tag2 Tag3 Tag4

1,8/2,0GyED

Hyperthermie Hyperthermie

Tabelle2

Tag1 Tag2 Tag3 Tag4

Gemcitabin

1000mg/m²

Cisplatin

25mg/m²

Cisplatin

25mg/m²

Hyperthermie Hyperthermie

3.7Routineuntersuchungen

VorStartderTherapiewurdenzumStagingfolgendeUntersuchungendurchgeführt:

- körperlicheUntersuchungmitErfassungdesKarnofsky-Index

- BlutbildundlaborchemischeUntersuchungenfürdieOrganfunktion(Niere,Leber)

- CToderMRTzurBeurteilungdesTumorssowieAusschlussvonMetastasen

DieLaboruntersuchungenwurdenproZykluswiederholt.WährendderTherapieerfolgteeinZwischenstagingsowienachAbschlusseinNachstaging;beiVerdachtaufProgresswurdeeineweiterführendeBildgebungveranlasst.

InZusammenarbeitmitderRadiologiedesKlinikumGroßhadernwurdedieStaging-BildgebungnachRECIST-Kriterien(„responseevaluationcriteriaforsolidtumors“,Therasseetal.,2000)bezüglichdesAnsprechensaufdieverabreichteTherapieausgewertet.

Tumoransprechen:

RECIST-Kriterien

KompletteRemission(CR) VerschwindenallerLäsionen

PartielleRemission(PR) ≥30%ReduktiondeslängstenDurchmessersderLäsion

StabileErkrankung(SD) PatienterfülltwederdieKriterienderPRnochderProgression

ProgressiveErkrankung(PD) ≥20%ZunahmederTumorgrößeinderSummederlängstenDiameterverglichenmitdembestenAnsprechen,oderAuftreteneinerneuenLäsion

3.8DefinitionderToxizität

ImKapitelToxizitätwurdediehämatologische,dienicht-hämatologischeunddiehyperthermieassoziierteToxizitätderTherapieuntersucht.DiehämatologischeToxizitätwurdeanhandderCTCAEKriterien(Version4.0,2010)charakterisiertundumfasstindieserArbeitdieKriterienAnämie,Thrombozytopenie,LeukozytopenieunddieBeeinträchtigungderNierenfunktionanhanddesKreatinin-Wertes.

EinteilungderhämatologischenToxizitätgemäßdenKriterienderCTCAE(2010)

Grad1 Grad2 Grad3 Grad4 Grad5

Anämie Hämoglobin(Hb)<Referenzbereich(RB)–10g/dL

HB<10–8g/dL

Hb<8g/dL LebensbedrohlicheKonsequenzen,dringendeInterventionindiziert

Leukozyten <RB–3000/mm³

<3000–2000/mm³

<2000-1000/mm³

<1000/mm³ Tod

Thrombozyten <RB–75000/mm³

75000–50000/mm³

50000–25000/mm³

<25000/mm³ Tod

Kreatinin >1–1,5xRB >1,5–3xR >3xRB >6xRB Tod

DienichthämatologischeToxizitätumfassttherapieassoziierteSymptomederPatienten:FieberundInfektionen,ÜbelkeitundErbrechenundAlopezie.

DieHyperthermie-assoziierteToxizitätbeinhaltetdiedurchdieLagerungunddieTemperaturerhöhungentstandenSchmerzenderPatientenundggf.auftretendeVerbrennungen.DieVerbrennungenwerdeninGradeaufgeteilt:

GradderVerbrennung

Grad1 Rötung,Epidermisbetroffen

Grad2 Blase,bisindieunterenDermisreichend

Grad3 VerbrennungbisinssubkutaneFettgewebe

Grad4 Verkohlung

3.9KarnofskyIndex(KI)

DerKarnofskyIndexbeschreibtdengesundheitlichenZustanddesPatientenvorBeginnderTherapie.DurchdiesenPerformance-Statussollfestgehaltenwerden,obbeieinemPatientzumZeitpunktdesTherapiestartseinegesundheitlicheEinschränkungbestand.DerIndexbeinhaltetfolgendeKriterien:

KPI ECOG Symptome

100% 0 KeineBeschwerden,keineZeichenderKrankheit

90% 0 FähigzunormalerAktivität,kaumodergeringeSymptome

80% 1 NormaleAktivitätmitAnstrengungmöglich.DeutlicheSymptome

70% 1 Selbstversorgung.NormaleAktivitätoderArbeitnichtmöglich

60% 2 EinigeHilfestellungnötig,selbständigindenmeistenBereichen

50% 2 HilfeundmedizinischeVersorgungwirdoftinAnspruchgenommen

40% 3 Behindert.QualifizierteHilfebenötigt

30% 3 Schwerbehindert.Hospitalisationerforderlich

20% 4 Schwerkrank.IntensivemedizinischeMaßnahmenerforderlich

10% 4 Moribund.UnaufhaltsamerkörperlicherVerfall

0% 5 Tod

3.10Dosisreduktion

BeiAuftreteneinerausgeprägtenhämatologischenToxizitätisteineDosisreduktionindiziert.

Leukozytenanzahl Thrombozytenanzahl %derGesamtdosis

2,5und>75 100

2,0-2,5oder50-75 50

<2,0oder<50 Abbruch

3.11DatenerfassungundAuswertung

DieseArbeitisteineretrospektive,nicht-interventionelleErfassungvonBehandlungsergebnissen,beidenenwiefolgtunterschiedenwird:

ProgressionfreesurvivalPFS

EswurdedieZeitvonTherapiestartbiszumAuftreteneinesRezidivs-imSinneeinesProgressdesTumorsselbstsowielokaleroderfernerMetastasen-gemessen.BeiPatientenohneausreichende

BildgebungwurdenklinischeParameterfürdieAussageeinereindeutigenTumorprogressionherangezogen.

OverallsurvivalOS

DasGesamtüberlebenwurdehierdefiniertalsdasÜberlebenvomZeitpunktderErstdiagnosebiszumTod.

3.12DokumentationundverwendeteSoftware

DieDatenderPatientenwurdenineinerMicrosoftExcel2003Tabellefestgehalten.AlsStatistik–ProgrammfürdieAuswertungvonLPFS,DPFSundOASwurdeSPSSVersion10(IBM)verwendet;dasÜberlebenwurdenachKaplan-MeierundCox-Regressionberechnet.

4Ergebnisse

4.1Patientencharakteristika

Ausgewertetwurden32PatientinnenmiteinemMammakarzinom.AllePatientinnenerhieltennachVorstellungimTumorboardimZeitraumvon1995bis2010eineChemo–oderRadiotherapieinKombinationmitOberflächenhyperthermieamKlinikumGroßhadernoderaneinerPartnerklinik.DiePatientencharakteristikasindinderfolgendenTabelledargestellt.

Patientencharakteristika(n=32) Alter Median 61(42–87)KarnofskyIndex Median 80(50–100)Primärtumor 2Rezidiv 30Metastasen Ja 26

-Fernmetastasenn=18-LokoregionaleMetastasenn=8

Nein 6

4.2Behandlung

Von32Brustkarzinom-Patientenerhielten24PatienteneineStrahlentherapieundachtPatienteneineChemotherapie.

4.2.1 ÜberlebensparameterfürPatientinnenmitStrahlentherapie

4.2.1.1Insgesamt

Patienten,diemitStrahlentherapiebehandeltwurden,zeigteneinprogressionsfreiesÜberlebenvon6,5MonatenundeinGesamtüberlebenvonknapp3Jahren(35Monaten).Von24Patientenstarben67%.

Radiatio+HTProgression-freesurvival Medianduration(months) 6,5(0-17)Numberofdeaths

16(67%)

MedianDuration(months) 35(7-63)

Jahre 012345678

Numberatrisk:24 107533320

Jahre 012345678

4.2.1.2ÜberlebensparameterinAbhängigkeitvonVortherapien

DieausgewertetenPatientinnenhattenmehrheitlichvieleVortherapien.75%derPatientinnenhattenmehrals2Vortherapien;nureinePatientinerhieltdieRadiatio-Hyperthermie-KombinationalsErsttherapieundwurdenichtindieuntenstehendeBerechnungintegriert.

1bis2Vortherapien(n=5)

>2Vortherapien(n=18)

p-Wert Hazardratio

Progression-freesurvival

Medianduration(months)

5,5(0-13) 6,5(2,5–10,5) 0,9 0,9(0,3–3)

Numberofdeaths

3(60%)

13(73%)

MedianDuration(months)

19(1-36) 35(0-71) 0,9 0,9(0,3–3,5)

Jahre 01234567Numberatrisk:

1bis2Vortherapien531 1110

>2Vortherapien1812973 3 3 2

HR=0.9(95%CI0.3–3)p=0.9

4.2.1.3ÜberlebensparameterinAbhängigkeitvomHormonrezeptorstatus

PatientinnenmitpositivemHormonrezeptorstatuszeigteneinsignifikantlängeresGesamtüberlebenalsPatientinnenmitnegativemHormonrezeptorstatus.VondenPatientinnenmitnegativemHormonrezeptor-Statusstarben90%.

n=24 Hormonrezeptornegativ(n10)

Hormonrezeptorpositiv(n14)

p-Wert Hazardratio

2(1-3) 26(0–57,5) 0,1 0,5(0,2–1)

Overallsurvival Numberofdeaths 9(90%) 7(50%) MedianDuration(months)

8(0–16) 48(12–83) 0,02 0,3(0,1–0,8)

Jahre 01234567 Numberatrisk:

Rezeptornegativ102211111

Rezeptorpositiv1485422 2 1

HR=0.5(95%CI0.2–1)p=0.1

4.2.1.4ÜberlebensparameterinAbhängigkeitvomHer2/NEU-Status

BeidemhierbeschriebenenPatientenkollektivergabsichkeinsignifikanterUnterschiedimÜberlebendurcheineÜberexpressionvonHER2/neu.BeielfPatientenlageineHer2neu-Überexpressionvor.

n=24 Her2/NEUnegativ(n13)

Her2/NEUpositiv(n11)

p-Wert Hazardratio

14(0–35) 6,5(1–11,5) 0,9 1(0,4–3)

Numberofdeaths 8(62%) 8(73%) MedianDuration(months)

43(32–55) 13(6-20) 0,1 2(0,8–6)

HR=0.3(95%CI0.1–0.8)p=0.02

Rezeptornegativ103321111

Rezeptorpositiv1412763331

4.2.1.5ÜberlebensparameterinAbhängigkeitvonadjuvanterTherapieversusneoadjuvanterTherapie

Patientinnen,dieeineadjuvanteTherapieerhielten,zeigteneinsignifikantbesseresprogressionsfreiesÜberlebenundGesamtüberlebenalsPatientinnen,dieeineneoadjuvanteTherapieerhielten.AdjuvantbehandeltePatientinnenhattendieMöglichkeit,vorTherapieoperiertwerden,wohingegenneoadjuvantbehandeltePatientinneneineninoperablenTumorhatten.

n=24 adjuvant(n11) Neoadjuvant(n13)

p-Wert Hazardratio

38,5(14–63) 2(0,4–4) 0,02 3(1–8,4)

48(10–85) 11(3,5–18) 0,02 3,5(1–10)

Her2/Neunegativ1310763321

Her2/Neupositiv115321111

HR=2(95%CI0.8–6)p=0.1

Adjuvant117542211

neoadjuvant133211111

HR=3(95%CI1–8.4)p=0.02

HR=3.5(95%CI1–10)p=0.02

Adjuvant119663321

neoadjuvant136421111

4.2.1.6ÜberlebensparameterinAbhängigkeitvonderMetastasierung

26PatientenhattenzumZeitpunktderTherapiebereitsMetastasen,davonhattenelfPatientenlokaleMetastasenund15PatientenFernmetastasen.DieVormetastasierungbeiTherapiestartwirktesichsignifikantaufdasprogressionsfreie-undGesamtüberlebenaus.

n=24 Metastasenvorhanden(n18)

KeineMetastasen(n6)

p-Wert Hazardratio

2(0–8) 74(17-132) 0,01 0,1(0,0–0,6)

13(1-25) Notreached 0,04 0,1(0,0–0,8)

Metastasierung

ja Nein

Metastasen 26(81%) 6(19%)

Lokalisation

lokal 7

Haut 12

Lunge 7

Knochen 7

Leber 2

Pleura 2

Tod 22(85%) 1(16,6%)

Metastasen185311111

KeineMetastasen65442221

Metastasen1810642221

KeineMetastasen65442221

HR=0.1(95%CI0–0.6)p=0.01

HR=0.1(95%CI0–0.8)p=0.04

4.2.1ÜberlebensparameterfürPatientenmitChemotherapie

DieTumorenderPatientinnen,dieeineChemotherapieinKombinationmitHyperthermieerhielten,warenlokalfortgeschrittenundmehrfachvortherapiert.DieEinflussfaktoren,diebeiPatientinnenmitRadiotherapieuntersuchtwurden,konntenbeidieserPatientengruppenichtvalidestatistischberechnetwerden,daessichumeinesehrhomogeneGruppehandelte:DiePatientinnenhattenallemehralszweiVortherapien;siebenderachtPatientinnenhatteneinennegativenHer2-Neu-Rezeptorstatus,fünfPatientinnenhatteneinenrisikoreichen„triple-negativen“Tumor.AußerbeieinerPatientinwarenalleTumoreinoperabel,dieTherapiewurdedaherneoadjuvantdurchgeführt.DieVormetastasierungunddasTemperaturmaximumbeiHyperthermiezeigteinderstatistischenAuswertungkeineSignifikanzimLPFS,DPFSundOS.

Chemotherapie+HT(n=8)Progression-freesurvival Medianduration(months) 2(0–4,5)Overallsurvival Numberofdeaths 6(75%)MedianDuration(months) 13(0,5-26)

Jahre 0123456

Jahre 01234567

Numberatrisk:8 533333 0

4.3ToxizitätderTherapie

4.3.1HämatologischeToxizität

4.3.1.1Anämie

DerHämoglobin-WertwurdeabdemerstenTagderTherapieinwöchentlichenAbständengemessen.

DasAusmaßderTherapie–assoziiertenAnämiebetrugimMedianGrad1(0-2);beidreiPatientenwarenkeineLaborergebnisseindenAktenzufinden.

Anämie Keine

Anämie

Anzahl

RTX+RHT 13 5 3 3 24

Gemcitabin/Cisplatin+RHT 1 3 1 5

Taxan+RHT 0 2 1 3

Anzahl 14 11 5 2 32

4.3.1.2Thrombozytopenie

Esstelltesichheraus,dassdieThrombozytopenieeineseltenauftretendehämatologischeToxizitätinderuntersuchtenGruppeist.ZweiPatientenhatteneineThrombozytopenievonGrad1,zweiPatientenGrad2.25PatientenhattenwährendderTherapiekeineThrombozytopenie.BeidreiPatientenwarenkeineLaborergebnisseindenAktenvermerkt.

4.3.1.3Leukozytopenie

BeikeinemPatientenwurdeeineLeukozytopeniebeobachtet.

4.3.1.4Nephrotoxizität

BeizweiPatientenwurdeeinAnstiegdesKreatinin-Spiegelsbeobachtet,dereinererstgradigenToxizitätentsprach.SiewurdenbeidemitderKombinationRadiatioplusHyperthermiebehandelt.

4.3.2Nicht-hämatologischeToxizität

4.3.2.1Verbrennungen

KeinerderPatientenerlittVerbrennungen,beisiebenPatientenkonntenachderBehandlungeineRötungdesTumorarealsnachgewiesenwerden,dienichtdenKriterieneinerVerbrennungentsprach.

4.4.2.2FieberundInfektionen

ZweiPatientenhattenwährendderBehandlungFieber.BeidiesemFieberhandelteessichnichtumneutropenesFieber.AußereinemHarnwegsinfekt,einerWundinfektionmitStaphylokokkusaureusundeinemInfektunklarerGenesegabeskeineInfektioneninderPatientengruppe.

4.3.2.3ÜbelkeitundErbrechen

BeivierPatienten,dieeineChemotherapieerhielten,wurdedasAuftretenvonÜbelkeitbemerkt.KeinPatientderStrahlentherapie-GruppegabÜbelkeitoderErbrechenan.

4.3.2.4Alopezie

BeikeinemPatientenwurdevonHaarausfallberichtet.

4.3.3HyperthermieassoziierteToxizität

4.3.3.1HyperthermiebedingteSchmerzen

WährendderHyperthermiegaben24PatientenSchmerzeninFormvon„brennen“an.BeikeinemPatientführtendieSchmerzenzumAbbruchderTherapie.

4.3.3.2LagerungsbedingteSchmerzen

FünfPatientenhattenSchmerzendurcheineunangenehmeLagerungwährendderTherapie.

4.4DurchführbarkeitderTherapie

Von252geplantenHyperthermiesitzungeninKombinationmitRadiatiowurden238Sitzungen(94%)durchgeführt.Vondengeplanten57Chemotherapiezyklenmit85Hyperthermiesitzungenwurden53Zyklen(93%)mit70Hyperthermiesitzungen(82%)durchgeführt.ZweiChemotherapiepatientenundzweiStrahlentherapiepatientinnenhabendieBehandlungabgebrochen.EinPatientistwährenddes

BehandlungszeitraumesaneinemMagenkarzinomverstorben.EineausführlicheTabellezudendurchgeführtenTherapienfindetsichimAnhang(Tabelle4:Durchführbarkeit)

Durchführbarkeit

AnzahlderPatienten Prozent

Behandlungvollständigdurchgeführt

27/32 84%

AbbruchderTherapie 5/32 16%

4.4.1Dosisreduktion

BeikeinemPatientenwurdeeineDosisreduktiondurchgeführt.

4.4.2GründefüreinenTherapieabbruch

InderGruppederMammakarzinomegabesinsechsFälleneinenTherapieabbruch.BeidenanderenPatientenkonntediegeplanteTherapievollständigdurchgeführtwerden.

Gründe für einen Therapieabbruch

desease related non desease related

Non desease related:

•1x Tod an Magenkarzinom

•1x pectanginöse Beschwerden während HT

desease related:

• 3x lokaler Progress des Tumors

• 1x neu aufgetretene Hautmetastase

5.Diskussion

5.1 Einleitung

DasMammakarzinomistmiteinerNeuerkrankungsrateinDeutschlandvon60.000/JahrdashäufigsteKarzinomderFrauundstelltmiteinerMortalitätvon18.000proJahrdiehäufigstetumorassoziierteTodesursachedar.

DieStandardtherapiedesMammakarzinomsistdieBETmitadjuvanterStrahlentherapie.FallsbestimmteRisikofaktorenvorliegen,wirddieadjuvanteStrahlentherapiemiteinerAnthrazyklin-undevtl.auchTaxan-haltigenChemotherapiekombiniert,diebeiMöglichkeitzusätzlichmiteinerendokrinenTherapieergänztwird.DieseStandardswurdeninzahlreichenStudienbestätigtundfindenweitverbreitetenEinsatz.

BeimlokalfortgeschrittenenMammakarzinom,demtriple-negativemMammakarzinomunddemBrustwandrezidiveinesMammakarzinomshatsichjedochbisheutekeineStandardtherapieetabliert.EsgibtverschiedeneAnsätzemitChemotherapien,dieev.mitStrahlentherapiekombiniertwerden.VieleStudienbefassensichmitdenVorteileneinerneoadjuvantenChemotherapie,dieofterstdieResezierbarkeitdesTumorsermöglichtunddanneventuelldurcheinepostoperativeChemotherapieund/oderRadiatioergänztwird.EineStudievonWolmarketal.(2001)analysiertedasoverallsurvival,dasdeseasefreesurvival(DFS)unddieRateanipsilateralenTumorrezidivebeimPatienten,dievierZyklenDoxorubicin/Cyclophosphamidneoadjuvanterhielten,imVergleichzueinerPatientengruppe,diemitderselbenChemotherapieadjuvantbehandeltwurde.InallendreiuntersuchtenZielgrößenkonntekeinUnterschiedzwischendenGruppenfestgestelltwerden(OS,DFS,ipsilat.TumorrezidivbeiadjuvanterGruppe70Prozent9-Jahre-Überleben,53%deseasefree5-Jahres-Überlebenund7,6%5-Jahres-ÜberlebenohnelokaleRezidive,versus69%,55%und10%inderneoadjuvantenGruppe).ZudiesemThemawurdenzahlreicheweitereStudiendurchgeführt,dieallezudemselbenErgebniskamen.

IneinerdervielenPublikationenzurRadiochemotherapiebeifortgeschrittenenMammakarzinomenfassteKaoetal.2005dieErgebnissevonzweirandomisiertenPhase-I/II-Studienzusammen,indenendieWirksamkeitvonPaclitaxelundRadiatiobeiderTherapiedesprimärnichtresektablenMammakarzinomsbelegtwerdenkonnte.EinenSchrittweitergingdieStudievonAlvarado-Mirandaetal.(2009),beideraufeineneoadjuvanteChemotherapienachderResektiondesTumorseineChemoradiotherapiefolgte.DieResponder-RatelagbeidiesenfortgeschrittenenMammakarzinomen,diesichzu78%imStadiumIIIbefanden,bei29,5%;das5-Jahre-krankheitsfreieÜberlebenbetrug76,9%,die5-Jahres-Gesamtüberlebensrate84,2%.AuchRastoqietal(2008)bestätigtediepositiveWirkungderChemoradiotherapieindieserPatientengruppe.Das5-Jahres-ÜberlebenvonPatientenmiteinemBrustkarzinomimStadiumIIIalagbei80%,inStadiumIIIb45%.

DieTherapiedestriple-negativenMammakarzinomsstelltaktuelldiegrößteHerausforderungdar.VielversprechendstelltsichinStudieneineTherapiedieserPatientengruppemiteinerplatinhaltigenChemotherapie,daunterdieserTherapiegeradediejenigenTumoreansprechen,dieeineMutationimBRCA1/2Genaufweisen.(Telli,2015).

DieWirksamkeitderbestehendenBehandlungsmöglichkeitenbezüglichihrerAnsprechratewurdedemnachhäufigbestätigt.Beieinerdurchschnittlichen5-Jahres-ÜberebensrateallerMammakarzinom-Patientinnenvon55%istjedochbeiWeitemkeinzufriedenstellendesErgebnisdieserTherapieoptionenerreicht.HierbestehtBedarfnachweiterführendenStudien(Cracinescu2010,Vujascovic,2010).

5.2Hyperthermie

SeitBeginnderErforschungderHyperthermiealsTumortherapiewurdedieNutzbarkeitdiesesVerfahrensfüroberflächlichliegendeTumorenwiedasMammakarzinomundseineBrustwandrezidiveerkannt.

WiebereitsimKapitel1.2.3„LokoregionaleHyperthermiebeiBrustwandrezidivendesMammakarzinoms–bisherigeErgebnisse“abgehandelt,zeigtdieHyperthermiealsTherapieoptiondesfortgeschrittenenMammakarzinomsvielversprechendeErgebnisseinzahlreichenStudien.EsgibtnurwenigeStudienzurHyperthermiebeiprimärenMammkarzinomenmitniedrigemRisikoprofil,daindieserPatientengruppemitderpostoperativenStrahlentherapiebereitseinoptimalerErfolgverzeichnetwerdenkonnte.

IndenunterKapitel1.2.3genanntenStudienwirdvorallemaufdiegeringeToxizitätundNebenwirkungsratederHyperthermiehingewiesen.BezüglichderVerbrennungenhattenbeispielweiseinderStudievonEllenJones(2005)von56Patienten14eineVerbrennungerstenGrades,neunPatienteneinezweitenGradesunddreiPatienteneinedrittenGrades.DieGrad-3-VerbrennungenheiltenmitkonservativenMaßnahmen.KeinPatienterlitt4-gradigeVerbrennungen.DiesegeringeAusprägunganNebenwirkungenwurdeunteranderembeiWelz2005,Vujaskovic2010undVarma2012bestätigt.AuchdieSchmerzenwarenfürdiePatiententolerierbar;eskamzukeinemAbbruchderTherapieaufgrundvonSchmerzen.

AlsRichtliniefürdieQualitätderHyperthermiegiltseit1998dievonLagendijketal.definierteESHO-qualityassuranceguideline.DurchdieseArbeitkonntenebenderQualitätaucheineVergleichbarkeitundNachweisbarkeitderinderHyperthermieangewandtenMethodensichergestelltwerden.DawissenschaftlicheStudienzurWirksamkeitinderTumortherapienurdurchgeführtwerdenkonnten,sobaldeseinheitlicheRichtliniendafürgab,mitwelchentechnischenVerfahreneinerisikoarmeErwärmungdesTherapiearealsmöglichist,beschäftigtensichweitereArbeitsgruppenmitderQualitätssicherung.BeachtetwerdenmüssenunteranderemdieRichtlinienderDEGRO(deutscheGesellschaftfürRadioonkologie)derWMA(WorldMedicalAssociation)undderWHO(WorldHealthOrganization).2011wurdeeineRichtliniezurQualitätssicherungderlokalenTiefenhyperthermieinklinischenStudienerstellt(Bruggmoseretal,2011).DerEinsatzvonHyperthermieerfordertnebenqualifiziertenÄrztenauchPhysikerundIngenieure,diefürdietechnischenAspektebezüglichderQualitätssicherungundHyperthermie-Planungverantwortlichsind.DieHyperthermiebleibtdementsprechendspezialisiertenZentrenvorbehalten.

5.3DiskussionderErgebnissedervorliegendenretrospektivenAnalyse

5.3.1ErgebnisseüberdieWirksamkeitderHyperthermieinderGruppederStrahlentherapie-PatientenundderChemotherapie-Patienten

Miteiner1-Jahres-GesamtüberlebensratederRadiatio-Gruppevon66%(5-Jahres-OS26,5%)undeinem1-Jahres-PFSvon46%(5-Jahres-PFS22%)sowieeiner1-Jahres-GesamtüberlebensratederChemotherapie-Gruppevon62,5%(5-JahresOS37,5%)undeiner1-JahresPFSvon25%(5-JahresPFSnichterreicht)liefertdievorliegenderetrospektiveAuswertungErgebnisse,diedeutlichunterdenzuvorbeschriebenenStudienliegen.

EinemöglicheUrsachefürdieInkongruenzzuanderenStudienistsicherlichdiekleinePatientenzahlvon24Radiatio-Patientinnenund8Chemotherapie-Patientinnen.FüreineaussagekräftigeStudiemüsstediePatientenzahlgrössersein,hilfreichwäreaucheineKontrollgruppe.

EineandereMöglichkeitkönnteimPatientengutselbstbzw.indeneinzelnenRisikofaktorenliegen.Z.B.könntendievorliegendenPatientinnenbesondersspätbehandeltwordensein,nachmehrTherapieversuchenalsbeianderenStudiengruppen.DiehieruntersuchtenPatientinnenhattenimMedian4Therapien,bevorsiemitHyperthermiebehandeltwurden(Range1-8).WievieleVortherapieneinPatientbeiDurchführungderHyperthermie-Kombinationhatte,wirdinkaumeinerStudiegenannt.Trotzdemmussmandementgegenhalten,dassdieHyperthermieimmerbeilokalfortgeschrittenenMammakarzinomenbzw.Brustwandrezidivendurchgeführtwurden;PatientinnenmitdieserTumorentitäthabendefinitionsgemäßinvielerleiHinsichterhöhteRisikofaktorenbezüglichdesTherapieansprechens(undsomitauchderAnzahlderVortherapien)undderÜberlebensdaten.

DasHyperthermie-VerfahreninGroßhadernoderPartnerklinikenwirdstandartgemäßundinnerhalbderQualitätsrichtliniendurchgeführt.DenGrundfürdieschlechtereÜberlebensratebeidenhieruntersuchtenPatientinnendarinzusehen,dassdieTherapienichtadäquatdurchgeführtwurde,kanndaherweitestgehendausgeschlossenwerden.

AufdenerstenBlicküberraschendist,dassdieTherapiegruppeninsgesamtinderÜberlebensratevergleichbareErgebnisseerbringen,obwohlmanaufgrundderRisikoverteilungbeiderGruppen(z.B.Anzahltriple-negativerPatientinnen)beidenRadiatio-PatientinneneinebessereÜberlebensratealsbeiChemotherapie-Patientinnenerwartenkönnte.WennmanjedochdiemedianeÜberlebenszeitbeachtet,siehtmaneindeutlichlängeresÜberlebeninMonatenfürdieRadiotherapie-Patientinnen.DerMittelwert,dereinähnlichlangesÜberlebenbeidenGruppenfeststellt,istnichtaussagekräftig,daerwenigerrobustgegenüberAusreißernistalsdermedianeWert.

5.3.1.1EinflussfaktorenaufdieErgebnisse

EswurdeneinigeVariablen,nämlichCharakteristikaundRisikofaktorenderPatientengruppe,statistischberechnet,vondenenmanvermutenkann,dasssieeinenEinflussaufdaskrankheitsfreieundgesamteÜberlebenhaben.Essollteuntersuchtwerden,obdieErgebnissetatsächlichvomTherapieverfahrenodervondenVariablenbeeinflusstwurden.

5.3.1.1.1Grading

DasGradingeinesTumorsistinderRisikozuordnungdurchdieKonsensuskonferenzSt.GalleneinerderbestimmendenFaktorenfürdasGesamtüberleben.DabeiwurdejedochvorallemdasRisikoeinesG1-TumorsimUnterschiedzuG2-oderG3-Tumorenaufgezeigt.DasichinderuntersuchtenPatientengruppejedochnureineinzigerG1-Tumorbefand,kannhierkeineAussagegetroffenwerden,obdasGradingeinesTumorsdasOutcomeverändert.VielmehrzeigtdieRateanhohemGrading,dassdasuntersuchtePatientenkollektivbereitszumStartderTherapierisikobelastetwar.

5.3.1.1.2Vortherapien

WievieleVortherapienvorderuntersuchtenKombinationstheoriedurchgeführtwurden,spieltestatistischkeineRolle.AuchhieristdieAntwortinderPatientengruppezufinden:NurzweiPatientenerhieltendieHyperthermie-KombinationalsErstlinientherapie.WeiterezweiPatientenerhieltendieuntersuchteTherapiealsZweitlinie.63%derPatientenhattenzumTherapiestartbereitsmehralsvierVortherapien.StatistischaussagekräftigeErgebnissewarendahernichtzuerwarten.

5.3.1.1.3HER2/neu-Status

BezüglichdesHER2/neu-StatusgabeskeinestatistischsignifikantenUnterschiedezwischendernegativenundderpositivenPatientengruppe,auchwennPatientenohneHER2/neu-ÜberexpressioneinlängeresGesamtüberlebenalsPatientenmitHER2/neu-Überexpressionzeigten.

GrundsätzlichhabenPatientenmitpositivemHER2/neu-StatuseineschlechterePrognose,daeinschnelleresWachstumundschlechteresAnsprechenaufStandardtherapienbeidiesenTumorenbeobachtetwird.AndererseitshatderEinsatzvonTrastuzumabbeiHER2/neu-positivenTumorendasOutcomedeutlichverbessert.

5.3.1.1.4Tumorstadium

DasTumorstadiumderPatientenkonntefüreinestatistischeBerechnungnichtsinnvolleingesetztwerden,denndieAngabendazufehltenbeiinsgesamt15Patienten,obwohldieRechercheauchdasTumorregisterMünchenmiteinschloss.BeivielenPatientenwarnurdasTumorstadiumdesErsttumorszuermitteln,beimerneutenodervielfachenRezidiv(in94%derFälle)wurdehingegenaufeineErmittlungdesTumorstadiumsverzichtet.

5.3.1.1.5Metastasen

DieGruppederStrahlentherapie-Patienten,diezumZeitpunktdesTherapiestartskeineMetastasenaufwiesen,hatteneinstatistischsignifikantlängeresGesamtüberlebenalsPatientenmitMetastasen(p-Wert0,001;HR0,0295%CI0–1).DieGruppedervormetastasiertenPatientenzeigtedabeieine5-Jahres-Überlebensratevon72%,beiMetastasen-freienPatientenbetrugdie5-Jahres-Überlebensrate100%.

InderChemotherapie-GruppeergabsichimGesamtüberlebenkeinsignifikanterUnterschiedzwischenvormetastasiertenundMetastasen-freienPatienten.

Auffallendwar,dassdienichtmetastasiertenPatientenimfortgeschrittenenTumorstadiumunterHyperthermieeinhervorragendesGesamtüberlebenzeigten,ähnlichdemvonPatientenmiteinemniedrigenTumorstadium,dieaufgrundihresniedrigenRisikoprofilseineStandardtherapieerhielten.Esmussjedochdaraufhingewiesenwerden,dassaufgrundderstatistischnichtrelevantenGrößedernichtmetastasiertenPatientengruppe(6Patienten,19%)einevertiefendeStudienotwendigwäre,umdieseErgebnissezubestätigen.

5.3.1.1.6NeoadjuvanteTherapievs.adjuvanteTherapie

Esstelltesichheraus,dassadjuvantbehandeltePatienteneinstatistischsignifikantbesseresGesamtüberlebenzeigtenalsPatientenderneoadjuvantenGruppe(p-Wert0,002;HR695%CI2–21).WiebereitsinderEinleitungerwähnt,gibtesvieleStudien,diebeiderChemotherapievonfortgeschrittenenMammakarzinomenkeinenUnterschiedzwischenderneoadjuvantenundderadjuvantenBehandlungsoptionergaben.Eswurdedeshalbuntersucht,obdiepositiveAuswirkungaufdieadjuvantePatientengruppeaufdieHyperthermiezurückgeführtwerdenkann,oderobderGrundderErgebnisseineineruneinheitlichenRisikostrukturderGruppenliegt.SowohlimGrading,alsauchinderLinie,derVormetastasierungunddemKarnofsky-IndexwarendiePatienteninnerhalbderGruppen–adjuvantundneoadjuvant–vergleichbar.EinUnterschiedbestandjedochdarin,dassetwa70%deradjuvantbehandeltenPatienteneinenpositivenHormonrezeptor-StatusbeinegativemHer2neu-Statusaufwiesen,unddieMehrheitderrisikoreichenHer2neu-positivenPatienteneineneoadjuvanteTherapieerhielten.BesondersderHormonrezeptor-StatusbringtlautLiteratureineVerbesserungderPrognose;dasbessereOutcomefürHormonrezeptor-positivePatientenwurdeauchindervorliegendenUntersuchungbestätigt(sieheunten).Außerdemistfestzustellen,dasseineneoadjuvanteTherapieindieserPatientengruppebevorzugtalsOptionbeinichtoperablenTumoreneingesetztwurde,umeineOperabilitätzuerreichen.AdjuvantbehandeltePatientenwurdennachmeisterfolgreicherResektiontherapiertundhattendeshalbvonvornhereineinebesserePrognose.Eswäredemnachsinnvoll,einerandomisierteStudiezuerstellen,inderPatientenmitdemselbenRisikoprofileineHyperthermie-Kombinationstherapieentwederneoadjuvantoderadjuvanterhalten.SokönntedieMöglichkeiteinervorteilhaftenBeeinflussungderHyperthermieaufdasOutcomevonadjuvantbehandeltenPatientengeprüftwerden.

5.3.1.1.7Hormonrezeptor-Status

Insgesamt14PatientenhatteneinenHormonrezeptor-positivenTumor.SiezeigteneinlängeresLPFS,DPFSundOSalsHormonrezeptor-negativeTumore,wenngleichderUnterschiednurimGesamtüberlebenstatistischsignifikantwar(p-Wert0,01;HR0,295%CI0,1–1).DieDatendieserAuswertungstimmensomitmitanderenStudienüberein.DerHormonrezeptor-StatusisteinaussagekräftigerPrognosefaktorunderlaubteineAussageüberdasRisikoprofileinesMammakarzinom-Patienten.

5.3.1.2RadiatiomitHyperthermievs.ChemotherapiemitHyperthermie

DiePatientinnen,dieeineChemotherapieerhielten,zeigteneinekürzereLPFS,DPFSundOS.DiesliegtamunterschiedlichenRisikoprofil.VonachtChemotherapie-PatientenwiesenfünfPatienten(63%)einentriple-negativenTumorauf–davonzweimiteineminflammatorischenMammakarzinom.DieweiterendreiPatientenhatteneinennegativenHormonrezeptor-StatusbeiÜberexpressionvonHer2neu.InderRadiatio-GruppehattenlediglichvierPatienteneinentriple-negativenTumor(17%).EinschlechteresOutcomefürPatientenmittriple-negativemBrustkarzinomwurdeinvielenStudienbelegt.2012wurdeeineStudieveröffentlich,inder14.204PatientinnendesNationalComprehensiveCancerNetworkNCCNevaluiertwurden.PatientenmitpositivemHormonrezeptorundnegativemHer2neu-Statuswurdenmittriple-negativenPatientenverglichen.SowohlfürdasAuftretenvonlokalenundfernenMetastasenalsauchfürdasGesamtüberleben

AbhängigkeitderBehandlungvomHormonrezeptor-undHer2Neu-Status

zeigtesicheinsignifikanterVorteilderHormonpositiven/Her2neu-negativenPatientengegenüberdentriple-negativenPatienten.(Li,NU2012).

WeitereFaktoren,dieeinenEinflussaufdasschlechteOutcomederChemotherapie-Gruppehabenkönnten,warendieLiniederTherapie,dasGradingunddieMetastasierungzuTherapiebeginn.AlleachtPatientenderChemotherapie-GruppehattenG3-TumoreundMetastasen,davonvierPatientenmitlokalerMetastasierungundvierPatientenmitFernmetastasen.LediglichdieLiniederTherapieunterschiedsichnichtindenzweiGruppen(medianeLinie:4).

5.3.1.3FazitüberdieWirksamkeitderHyperthermie

InBezugaufdas5-Jahres-Überlebensowieaufdas10-Jahres-ÜberlebenkonnteindieserAuswertungeinzufriedenstellendesErgebnisbezüglichderWirksamkeitdervorgeschlagenenTherapieoptiongezeigtwerden.WährenddieseErgebnissezwardurchauseinepositiveAussageüberdieEffektivitätderTherapieindieserspeziellenPatientengruppeerlauben,kannjedochkeinstandhafter,wissenschaftlichakzeptablerVergleichzudenanerkannten,publiziertenStudiengemachtwerden.HiersindweiterführendeAnalysenmitausreichenddokumentiertenStaginguntersuchungenundfollow-up-Bildgebungnotwendig.DieuntersuchtePatientenguppeistmit32Individuenkleinundkannsomitkaumstatistischsignifikante,reproduzierbareErgebnisseerbringen.AuchinanderenStudienzurHyperthermiebeimMammakarzinomkonntendurchschlechteRekrutierungnurkleinePatientengruppenevaluiertwerden.

EinzusätzlicherSchwachpunktdieserUntersuchungbestehtdarin,dasskeineMöglichkeitbestand,dieobjektiveAnsprechratederTumorenaufdieTherapienachdenRECIST-Kriterienauszuwerten.InZusammenarbeitmitderRadiologiedesKlinikumGroßhadernswurdezwarmitderRECIST-orientiertenAuswertungbegonnen;eskonntenjedochkeinerelevantenErgebnisseermitteltwerden,dabeivielenPatientenkeineausreichendeBildgebungvorhandenwar.Bei14von32PatientenkonntenCT-AufnahmenimodernahedesTherapiezeitraumesermitteltwerden.FünfdavonhattennichtgenügendvieleCT-Aufnahmen,umnachRECIST-Kriterienausgewertetzuwerden.AchtPatienten(57%)hatteneineprogressivedesease(PD).EinPatienthatteeinestabledesease.BeidieserkleinenAnzahlanausgewertetenPatientenkonntekeineaussagekräftigestatistischeBerechnungdurchgeführtwerden.

5.3.2VerträglichkeitundDurchführbarkeitderHyperthermie

IndieserretrospektivenAuswertungwurdeeinSchwerpunktderUntersuchungenaufdieVerträglichkeitunddieDurchführbarkeitderHyperthermie-Kombinationstherapiegesetzt.NebenderEffektivitätderHyperthermieinderTumorbekämpfungistdieserPunktbesonderswichtig,umdieHyperthermiealsBehandlungsformweiterzuetablieren.BeifortgeschrittenenMammakarzinom-Patienten,dieineinerVielzahlderFällemultimodalvortherapiertundgesundheitlichbeeinträchtigtsind,könnennurnebenwirkungsarmeTherapiezusätzevertretenwerden.

DieDatenzuToxizitätundDurchführbarkeitderhieruntersuchtenTherapieunterstützendievorherrschendeLehrmeinung,dassdieHyperthermieeinVerfahrenmitguterVerträglichkeitdarstellt.

5.3.2.1Toxizität

ZudenamausführlichstendokumentiertenDatenderuntersuchtenPatientengruppegehörendieAngabenübereventuelleNebenwirkungenderTherapiemitHyperthermie.JederPatienterhieltnachjederHyperthermiesitzungeinenEvaluationsbogen,deru.a.AngabenzuSchmerzen,Allgemeinbefinden,Infektionen,Fieber,ÜbelkeitundErbrechenenthielt.Verbrennungenwurdengetrenntvermerkt.AußerdemwurdendieLaborergebnissedokumentiert,dieeineAussageüberdiehämatologischeToxizitätwährenddesTherapiezeitraumssowieeinigeWochendanachermöglichten.

AnalogzudeninderEinleitungerwähntenStudienwardieHyperthermieauchinderuntersuchtenPatientengruppegutverträglich.

5.3.2.1.1HämatologischeToxizität

BezüglichderhämatologischenToxizitätwarenausschließlichAnämienerstenundzweitenGradeszuvermerken,14PatientenhattenkeineAnämie(44%).DieThrombozytopeniewareineäußerstselteneNebenwirkung,siekambeivierPatientenvor(2PatientenGrad1,zweiPatientenGrad2).BeikeinemPatientenkonnteeineLeukozytopeniebeobachtetwerdenundbeizweiPatientenkameszueinemgeringenAnstiegdesSerum-Kreatinins,entsprechendeinererstgradigenToxizität.BeiinsgesamtdreiPatientenwurdenkeineLaborergebnisseinderAktevermerkt.DieToxizitätkamhäufigerinderChemotherapie-Gruppevor;hierwurdeimBeispielderAnämienurbeieinemPatientenkeineToxizitätbeobachtet.

5.3.2.1.2Nicht-hämatologischeToxizität

Auchdienicht-hämatologischeToxizitätstelltekeineEinschränkungfürdieTherapiedar.KeinPatienterlittVerbrennungen,lediglichachtPatientenwiesennachderHyperthermiesitzungeineRötungdestherapiertenArealsauf.VerbrennungenwarenseitdenAnfängenderForschungüberdieHyperthermieeinlimitierenderFaktor.IndervorliegendenAnalysekonnteanalogzuvielenweiterenUntersuchungengezeigtwerden,dassdieseNebenwirkungkeinewesentlicheRollemehrinderHyperthermiespielt,dadurchwissenschaftlicheStudienundtechnischenFortschrittdieserRisikofaktorerfolgreichminimiertwurde.

Fieber,Infektionen,ÜbelkeitundAlopeziewurdeninderuntersuchtenPatientengruppeseltenbeobachtet:ZweiPatientenhattenzueinemZeitpunktinnerhalbderTherapieperiodeFieberaufgrundeinesInfektes.Zubetonengilt,dassessichdabeinichtumneutropenesFieberhandelte.BeivierPatienten,dieeineChemotherapieerhielten,wurdeÜbelkeitnotiert.InderRadiatio-GruppegabeskeineFällevonÜbelkeit.KeinPatientlittantherapieassoziiertemHaarausfall.

5.3.2.1.3Hyperthermie-assoziierteToxizität

BeidenhyperthermiebedingtenNebenwirkungenwarenSchmerzenwährendderHyperthermiedasvorherrschendeProblem.24Patienten(75%)gabenSchmerzenan,diemitdemGefühlvon

„Brennen“beschriebenwurden;vierPatientenbeschriebendieses„Brennen“alslediglichleichtausgeprägt.VierPatientenberichtetenzusätzlichvoneinemunangenehmenDruckgefühldurchdenApplikator.ZweiPatientenverwendetenfürdieUmschreibungderSchmerzqualitätdenBegriff„stechend“.BeikeinemPatientenführtendieSchmerzenzueinemAbbruchderTherapie.

5.3.2.2Durchführbarkeit

DieHyperthermiestelltesichindieserAnalysealsgutdurchführbaresTherapieverfahrendar.BeidenRadiotherapie-Patientenwurden94%dergeplantenHyperthermiesitzungendurchgeführt;beidenChemotherapiepatientenwurden93%derChemotherapiezyklenund82%derHyperthermiesitzungenausgeführt.InderChemotherapie-GruppewurdedieBehandlungmit25%häufigerabgebrochenalsinderRadiatio-Gruppe(8%).DerGrundfürdenAbbruchderTherapiebestandimWesentlicheninderProgressiondesTumors.GrundsätzlichzeigtsichjedochinbeidenGruppeneinezufriedenstellendeRateanvollständigdurchgeführtenTherapien.

5.3.2.3FazitVerträglichkeitundDurchführbarkeit

GemeinsammitdenErgebnissenfürdieToxizitätdesuntersuchtenTherapieverfahrenkannfestgehaltenwerden,dassdieHyperthermieindieservielfachvortherapiertenPatientengruppeeineTherapieoptionist,diekeineVerschlechterungdesGesundheitszustandesbewirktundeineverträglicheZusatztherapieist.BesondersdieEvaluationsbögen,diederPatientselbstnachjederTherapiesitzungausfüllt,stelleneineoptimaleDokumentationsmöglichkeitdarunderlaubengültigeundreproduzierbareAussagenüberdieHyperthermieverträglichkeit.NebendenwissenschaftlichenErkenntnissenzurEffektivitätderHyperthermiesolltedieseVerträglichkeiteinstabilerGrundpfeilerinderArgumentationfüreineTherapiekombinationmitHyperthermiesein.

5.4Ausblick

AufgrunddergutenWirksamkeitundVerträglichkeitderHyperthermieinKombinationmitChemo-oderRadiotherapiebeimfortgeschrittenenMammakarzinomsolltenweiterführendeStudiendurchgeführtwerden.DaindervorliegendenAnalysedieAussagekraftderErgebnisseinmehrerenFällendurchdenEinflussvonRisikofaktoreneingeschränktwar,solltenPatientenkollektivemiteinheitlichemRisikoprofilgewähltwerden.BeispielsweisekönnteeinausschließlichadjuvantbehandeltesundHormonrezeptor-positivesPatientenkollektivuntersuchtwerdenundmiteinerähnlichenPatientengruppeverglichenwerden,dienichtmitHyperthermiebehandeltwurde.AußerdemsollteeinegeeignethohePatientenzahluntersuchtwerden.

DurchdenVergleicheinerReihehomogenerPatientengruppenkönntemöglicherweisedieWirksamkeitderHyperthermienochspezifischeralsbishernachgewiesenwerden.SohättemaneinensolideBasisfüreinegrößerangelegteStudie,dieletztendlichdieausschlaggebendeBestätigungfürdieWirksamkeitderHyperthermieliefernkönnte.DieErgebnisseeinergroßenStudiewürdendieAkzeptanzdesHyperthermietherapiekonzepteswesentlichverbessern.

EinweitererzubeachtenderPunktistdievielfachbestätigteErkenntnis,dassdieHyperthermieeineReduktionderStrahlendosiszulässt.BisherwurdedieseStrahlenreduktionbeiPatientenangewandt,diedurcheineVorbestrahlungkeineweitereRadiatiointherapeutischerDosiserhaltenkonnten.Hierwurdegezeigt,dassdurchdieHyperthermiedieseniedrigeStrahlendosisdenselbentherapeutischenEffekthattewiediealleinigeStrahlentherapieinhoherDosierung.IndiesemSinnekönnteeineStudiedurchgeführtwerden,inderauchlokalbegrenzteMammakarzinomemitniedrigerStrahlendosisinKombinationmitHyperthermiebehandeltwerden–mitdemVorteil,dassdieStrahlenschädenreduziertwerdenunddemPatientendieMöglichkeiterhaltenbleibt,beieinemRezidivweiterhinbestrahltwerdenzukönnen.

6Zusammenfassung

InDeutschlandsterbenjedesJahr18.000FrauenaneinemMammakarzinom.WährendMammakarzinomemitniedrigemRisikoprofildurcheineüberJahreoptimierteTherapieeine5-Jahres-Überlebensratevonüber90%haben,liegtdieseRatebeiPatientenmitfortgeschrittenemoderrezidivierendemMammakarzinombeietwa55%.DurchneoadjuvanteundadjuvanteRadiochemotherapiekonnteeinbesseresAnsprechenundeinehöhereRemissionsratedieserTumoreerreichtwerden–dasGesamtüberlebenistjedochbeiWeitemnichtzufriedenstellend.

DieHyperthermieisteinVerfahren,mitdemTumorekontrolliertaufeineTemperaturvon41-43°Cerhitztwerden.DiesesVerfahrenhatsichalswirksamesAdditivinderTumortherapieetabliertundwirderfolgreichmitderChemo-undStrahlentherapiekombiniert.BeobachtetwirdsowohleinedirektezytotoxischeWirkungdurchdieErhitzungdesTumorgebietes,alsaucheineChemo-undRadiosensitivierung,dieunteranderemaufeinerVerbesserungderPerfusionundaufderReoxigenierungdesTumorsberuht.InderTherapiederWeichteilsarkomewurdedieHyperthermie2010indieNationalComprehensiveCancerNetworkGuidelinesaufgenommenundzähltseitdemalsanerkannteTherapieoptionfürdieseTumore.

ÜberdieEffektivitätderHyperthermieinderTherapievonfortgeschrittenenMammakarzinomengibteszahlreicheStudien.DieWirksamkeitwurdefürdieKombinationvonHyperthermiemitStrahlentherapieundmitChemotherapiebelegt.InderThermoradiotherapiekonntedergrößteEffektbeivorbestrahltenPatientengezeigtwerden,dadiesePatientennurmiteinergeringen,palliativenStrahlendosisbehandeltwerdenkönnen.DurchdieKombinationmitHyperthermiereichtendieseDosenaus,umeinvergleichbaresErgebniszuerhaltenwiebeiPatientenmitvollständigerStrahlendosis.

DieErgebnissedieserStudienfandenvorallemaufgrunddergeringenPatientenzahlnochkeineAufnahmeininternationaleTherapierichtlinien.

IndervorliegendenretrospektivenAnalysewurden32PatientenmitfortgeschrittenemMammakarzinomodereinemBrustwandrezidivausgewertet,dievon1995bis2011imKlinikumGroßhadernodereinerPartnerklinikmitHyperthermie–inKombinationmitStrahlen-oderChemotherapie–behandeltwurden.ZweckdieserAuswertungwarzumeinendiestatistischeBerechnungderprogressionsfreienZeitunddesGesamtüberlebensdieserPatientengruppe.ZumanderenwurdedieVerträglichkeitundDurchführbarkeitderTherapieuntersucht.

DieErgebnissederAuswertungzeigeneine5-Jahres-Gesamtüberlebensratevon26,5%fürPatienten,dieeineThermoradiotherapieerhieltenund37%fürPatientenderChemotherapie-Gruppe.DasResultatistimVergleichzuanderenHyperthermie-Studien(z.B.5-Jahres-Überlebensratevon75%beiVujascovic,2010)deutlichungünstiger,wasvorallemdurchdiekleinePatientengruppesowiedurchuneinheitlicheRisikoprofilebedingtseinkönnte.

DielückenhafteDurchführungderStaginguntersuchungenbeeinträchtigtedieMöglichkeiteinerAuswertungdesTumoransprechensaufdieTherapienachRECIST-Kriterienstark.DiesemangelndeVollständigkeitderDokumentationistalsweitererGrundfürdiegeringeValiditätderErgebnissezunennen.

DurchdievorliegendeDissertationkonntebestätigtwerden,dassdieHyperthermieeinverträgliches,nebenwirkungsarmesTherapieadditivmitguterDurchführbarkeitdarstellt.DasvieldiskutierteRisikovonVerbrennungendurchdieHyperthermieapplikationhatsichindieserPatientengruppenichtbestätigt.

FürdieZukunftwäreeswichtig,StudienmitausführlicherBildgebung,homogenemRisikoprofilundstatistischrelevantenPatientenzahlendurchzuführen.

7AnhangTabelle1:ChemotherapiedesfortgeschrittenenMammakarzinoms(deVita,Lawrence,&Rosenberg,2011)

Trial No.OfPatients Design HazardRatio–DFS

HazardRatioOS

Paclitaxel

M.D.Anderson 524 FACx8vs.Px4àFACx8

0,7 NR

CALGB9344 3,121 ACx4vs.ACx4àPx4

0,83 0,82

ECTO 1.355 AàCMFvs.APàCMF

0,65 0,71

GEICAM9906 1248 FECx6vs.FECx4àPx8

0,63 0,74

HeCOG 595 Ex4àCMFvs.Ex3àPx3àCMFx3

0,86 0,41

NSABPB-28 3059 ACx4vs.ACx4àPx4

0,83 0,93

Docetaxel

BCIRG001 1491 FACx6vs.DACx6

0,72 0,70

ECOG2197 2885 ACx4vs.ADx4

0,92 0,92

BIG2-98 2887 A+/-Cx4àCMFx3vs.Ax3àDx3àCMFx3vs.ADx4àCMFx3

0,86 0,92

NSABPB-27 2411 ACx4vs.ACx4àDx4

0,90 1.07

PACS01 1.999 FECx6vs.FECx3àDx3

0,83 0,73

TAXIT206 972 EàCMFvs.EàDàCMF

0,79 0,72

U.S.Oncology 1016 ACx4vs.DCx4

0,67 0,76

Trials:CALGBCancerandLeucemiaGroupB;ECTO,EuropeanCooperativeTrialinOperablebreastCancer;GEICAM,GrupoEspanoldeInvestigaciónenCáncerdeMama;HeCOGHellenicCooperativeOncologyGroup;NSABP,NationalSurgicalAdjuvantBreastandBowelProject;BCIRG,BreastCancerInternationalResearchGroup;ECOG,EasternCooperativeOncologyGroup;BIG,BreastInternationalGroup;PACS.Drugsindesigncolumn:F,5-fluorouracil;A,doxorubicin;C,cyclophosphamide;P,paclitaxel;M,Methotrexate;D,docetaxel;E,epirubicin;

Tabelle2:Strahlendosis

PatientenNr. Gesamtdosis(Gy) Einzeldosis(Gy) Vorbestrahlung

1 40,0 2,0 ja

2 40,0 2,0 Ja

3 50,0 2,0 Ja

4 50,4 1,8 Nein

5 46,0 2,0 ja

6 46,0 2,0 Ja

7 50,4 1,8 nein

8 39,6 1,8 Ja

9 50,4 1,8 Ja

10 50,4 1,8 Ja

11 40,0 2,0 Ja

12 50,0 2,0 Ja

13 50,4 1,8 Ja

14 50,0 2,0 Ja

15 54,0 1,8 Ja

16 40,0 2,0 Ja

17 40,0 2,0 Ja

18 40,0 2,0 Ja

19 40,0 2,0 ja

20 50,0 2,0 Ja

21 50,4 1,8 Ja

22 64,8 1,8 nein

23 50,0 2,0 Ja

24 40,0 2,0 ja

Tabelle4:DurchführbarkeitderTherapie

PatientenNr. AnzahlderCTX-Zyklen

Radiatio AnzahlderHT-Behandlungen

Abbruch

1 6/8(75%) Nein 11/16(69%) Ja,wechselaufandereCTXwg.Hautmetastasen

2 5/5(100%) - 10/10(100%) -

3 6/8(75%) - 6/16(37,5%) Ja,Progress

4 9/9(100%) - 9/9(100%) -

5 4/4(100%) - 5/5(100%) -

6 11/11(100%) - 6/6(100%) -

7 9/9(100%) - 17/17(100%) -

8 3/3(100%) - 6/6(100%) -

9 - Ja 6/10(60%) Ja,Progress

10 - Ja 14/14(100%) -

11 - Ja 11/11(100%) -

12 - Ja 7/10(70%) Ja,TodanMagenCA

13 - Ja 8/10(80%) Ja,progress

14 - Ja 10/10(100%) -

15 - Ja 15/15(100%) -

16 - Ja 11/11(100%) -

17 - Ja 10/10(100%) -

18 - Ja 9/9(100%) -

19 - Ja 5/5(100%) -

20 - Ja 9/9(100%) -

21 - Ja 9/10(90%) Ja,pectanginöseBeschwerden

22 - Ja 9/9(100%) -

23 - ja 10/10(100%) -

24 - Ja 9/9(100%) -

25 - Ja 4/4(100%) -

26 - Ja 8/8(100%) -

27 - Ja 10/10(100%) -

28 - Ja 12/12(100%) -

29 - Ja 8/8(100%) -

30 - Ja 12/12(100%) -

31 - Ja 12/12(100%) -

32 - Ja 15/15(100%) -

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9Danksagung

BeiProf.Dr.med.W.Hiddemann,DirektorderMedizinischenKlinikundPoliklinikIIIamKlinikumderUniversitätMünchen,möchteichmichdafürbedanken,dassichdiesesinteressanteThemafürmeineDissertationwählenkonnte.

FürdieäußerstkompetenteundgleichzeitigwohlwollendeUnterstützungsowiefürseinewertvollenAnregungendankeichHerrnProf.Dr.med.R.D.Issels.EbensomöchteichvonHerzenFrauDr.med.KatharinaLechnerfürihreBetreuungwährendzweiJahrendanken.

EsunterstütztemichmitvielHerzlichkeitundEinsatzdasHyperthermie-Team,allenvoranHerrnDipl.Ing.S.Abdel-RahmannundFrauMartinaLahm,sowieHerrDr.rer.biol.hum.MichaelLausekerfürdieKlärungeinigerFragenimBereichderStatistik.IhnenallenmöchteichmeinenaufrichtigenDankaussprechen.

MeinerMuttermöchteichdafürdanken,dasssiemeinerDoktorarbeitdenletztenstilistischenSchliffverliehenhat.

MeinbesondererDankgiltFrauNelliDieterle,diemirmeineFragenvonderAktensuchebiszurstatistischenAuswertungbeantwortenkonnte;dabeiunterstütztesiemichnichtnurmitgroßerfachlicherKompetenz,sondernauchmitihrerunerschöpflichenHilfsbereitschaftundFreundlichkeit.

Aus der Medizinischen Klinik und Poliklinik III Direktor ... · Aus der Medizinischen Klinik und...

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