Post on 05-Jan-2016
description
transcript
Apoptosemechanismen und
neurodegenerative ErkrankungenDie Alzheimer Demenz
Dr. Claudia Götz
Übersicht – Die Alzheimer Demenz Die Entdeckung der Krankheit Charakteristika der Alzheimer – Krankheit
„Alzheimer – Hirn“ und gesundes Hirn im Vergleich Amyloidplaques im „Alzheimer – Hirn“
Ursachen, Risikofaktoren Behandlungsstrategien Molekulare Veränderungen in der Alzheimer-
Demenz A tau
Resultate der molekularen Veränderungen in der Alzheimer-Demenz
Übersicht - Apoptose
Formen des Zelltods - Apoptose Nachweismöglichkeiten der Apoptose auf
molekularer Ebene Notwendigkeit der Apoptose Phasen der Apoptose Caspasen und Apoptose
Zwei Wege der Apoptoseinduktion Der mitochondriale Weg der Apoptose Der Todesrezeptor-Weg der Apoptose Übersicht über die bekannten
Apoptosemechanismen Deregulierte Apoptose
Übersicht – Alzheimer und Apoptose Apoptose und AD
Bedeutung des Ab für die Apoptose in AD Bedeutung des tau – Proteins für die Apoptose in
AD Caspase-Spaltung von tau führt zur Ausbildung von
NFT Zusammenfassung der molekularen
Vorgänge bei der Apoptose in AD
Die Entdeckung der Krankheit
Alois Alzheimer und seine Patientin Auguste D.
Charakteristika der Alzheimer - Krankheit Störungen des Kurzzeitgedächtnisses Denkschwierigkeiten Sprachstörungen Depressionen Eingeschränktes Urteilsvermögen Wahnvorstellungen Persönlichkeitsveränderungen
„Alzheimer – Hirn“ und gesundes Hirn im Vergleich
„Alzheimer – Hirn“ und gesundes Hirn im Vergleich
Amyloidplaques im „Alzheimer – Hirn“
Ursachen, Risikofaktoren
Ursache unbekannt Ausnahme: in seltenen Fällen (10%)
Genveränderungen im APP-Protein und Präsenilinen
Risikofaktoren: Apo E – Variante (Cholesterintransport) Lebensalter Oxidativer Stress Nikotin, Alkohol Diabetes, Schilddrüsenunterfunktion,
Bluthochdruck
Behandlungsstrategien
Keine Heilung möglich, nur Retardierung Acetylcholinesterase – Hemmer NMDA – Antagonisten Antioxidantien (Vitamin E) Kupfer Ergotherapie, Gedächtnistraining
Molekulare Veränderungen in der Alzheimer-Demenz - A
Extrazelluläre (Plaques) und intrazelluläre Ablagerung des A
Molekulare Veränderungen in der Alzheimer- Demenz
Extrazelluläre (Plaques) und intrazelluläre Ablagerung des A
APP intracellular domain
Molekulare Veränderungen in der Alzheimer-Demenz - Tau
PHFIntrazelluläre Ablagerung
Resultate der molekularen Veränderungen in der Alzheimer-Demenz
erschwerte Kommunikation zwischen den Nervenzellen vermehrtes Absterben der Nervenzellen durch Apoptose
Formen des Zelltods
Nachweismöglichkeiten der Apoptose auf molekularer Ebene
Nachweis der DNA-Fragmentierung
Nachweismöglichkeiten der Apoptose auf molekularer Ebene
Poly-ADP-Ribosepolymerase PARP
Aktive Caspase 3
116 kDa
89 kDa
27 kDa
Vollängen-PARP
PARP-Spaltprodukt
0 10 20 40 80 µM Emodin
Indirekter Nachweis der Caspase 3 Aktivität durch Spaltung der PARP
Notwendigkeit der Apoptose
Phasen der Apoptose
Caspasen und Apoptose
Cystein-Aspartat-Proteasen
Zwei Wege der Apoptoseinduktion
Der mitochondriale Weg der Apoptose
Der Todesrezeptor-Weg der Apoptose
Übersicht über die bekannten Apoptosemechanismen
Deregulierte Apoptose
Apoptose und AD
Der neuronale Tod in degenerativen Erkrankungen ist selektiv und betrifft individuelle Zellen
Es finden keine entzündlichen Prozesse statt Es kommt zur Aktivierung von Caspasen Es handelt sich nicht um eine offenkundige
Apoptose. Wegen des chronischen Verlaufes der AD
sind immer nur wenige apoptotische Neurone nachweisbar
Bedeutung des A für die Apoptose in AD Extrazelluläres A aktiviert Caspasen über den
Rezeptorweg A akkumuliert auch intrazellulär im ER oder in
Endosomen und kann den intrinsischen Weg der Apoptose auslösen
A kann an die mitochondriale Alkoholdehydrogenase binden und die intrinsische Antwort auslösen
A amplifiziert die Konsequenzen anderer Schädigungen (oxidativer Stress, Sauerstoff/Glucose-Entzug)
Eine der Konsequenzen der durch A ausgelösten Apoptose ist die Spaltung des tau – Proteins
A aktiviert p53 promoter
Bedeutung des A für die Apoptose in AD
Bedeutung des tau – Proteins für die Apoptose in AD
Tau erfährt Konformationsänderungen in AD Es entstehen MC1- reaktive, gefaltete
Strukturen des tau – Proteins Die MC1- Konformation ist spezifisch für tau
in Fibrillenbündeln Phosphorylierung und Proteolyse
ermöglichen die MC1 – Konformation Tau wird durch Calpain (Ca2+-abhängig) und
Caspasen in ähnliche Fragmente gespalten Tau wirkt pro-apoptotisch PHFIntrazelluläre Ablagerung
Caspase-Spaltung von tau führt zur Ausbildung von NFT
Zusammenfassung der molekularen Vorgänge bei der Apoptose in AD
Zusammenfassung der molekularen Vorgänge bei der Apoptose in AD
Therapeutische Intervention in die
apoptotischen Prozesse kann die
Progression der Alzheimer – Demenz
verlangsamen