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Antikörper bei rheumatischen Erkrankungen (C30)Prof. Dr. med. J. von Kempis, Klinik für Rheumatologie, Kantonsspital St. Gt. Gallen
ANA = Anti-Nukleäre Antikörper
Autoantikörper gegen Ribo-Nukleoproteine (RNP), Enzyme, Nukleinsäuren, Lipoproteine im Zellkern, Nukleolus oder im Zytoplasma, die bei Zellteilung
und/oder Proteinsynthese beteiligt sind • Häufigkeit in der Normalbevölkerung
• 13 % 1:80, 5% 1:160, 3% 1:160 Tan EM et al. Arthritis Rheum 1997;40;1601-11
• im Alter etwas häufiger
• bei Frauen häufiger
• bei Infektionen niedrigtitrige, transiente ANA häufiger
• ANA > 1:320 mit grösserer Wahrscheinlichkeit für Autoimmunerkrg.
• ANA können Autoimmunerkrg. um Jahre vorausgehen
• ANA bei Kollagenosen und auch anderen Autoimmunerkrg. etc., z.B.: • Autoimmun-Hepatitis (100%) • M. Basedow (50%) • primär sklerosierende Cholangitis (100%) • primäre pulmonale Hypertonie (40%)
ANA = Antinukleäre Antikörper
JK, 08/2017
ANA = Anti-Nukleäre Antikörper • ANA-Screening auf HEp2-Zellen (HEp2-Screening)
• hohe Sensitivität • hoher negativer NPV (= ohne ANA keine Kollagenose), niedriger PPV • niedrige Spezifität • nachgewiesen mittels indirekter Immfluoreszenz
ANA = Antinukleäre Antikörper
JK, 08/2017
ANA = Anti-Nukleäre Antikörper
Autoantikörper gegen Ribo-Nukleoproteine (RNP), Enzyme, Nukleinsäuren, Lipoproteine im Zellkern, Nukleolus oder im Zytoplasma, die bei Zellteilung
und/oder Proteinsynthese beteiligt sind
ENA = Extrahierbare Nukleäre Antigene
«ENA» sind ANA
• Nachgewiesen werden Antikörper gegen ENA
• z.B. Ak gegen U1-RNP, Sm, SSA/SSB (Ro/La), Jo-1, Scl-70
• Antikörper gegen ENA sind ANA
• hohe Spezifität
• hoher PPV, niedriger NPV
• nachgewiesen meistens in ELISA (oder ähnlichen Verfahren)
JK, 08/2017
Chan KL et al (2015) Report of the first international consensus on standardized nomenclature of antinuclear antibody Hep-2 cell patterns 2014-2015. Front Immunol 6: 1-13 (412)
• Sonderfall Kernfluoreszenz dense fine speckled (dicht fein gesprenkelt)
• Ak gegen DSF70 (= epithelium derived growth factor LEDGF)
• Vorkommen • v.a. bei jüngeren Personen
• gehäuft bei z. B. Psoriasis, Alsopcia areata, Morphea, seborrhoischer
Dermtatitis, Herpes zoster, atyp. Retinadegeneration, Kataratk bei atopischer
dermatitis, Prostato-CA, andere Neoplasien, Autoimmunthyreoidits
• fast nicht bei Kollagenosen (selten bei Sjögren-Syndrom)
• Im Alter keine zunehmende Häufigkeit
• Nachweis ohne Kollagenose-typische Symptome extreme Rarität • diesbezüglich fast so aussagekräftig wie negative ANA
ANA: Ak gegen DSF70/LEDGF
Mierau R, Z Rheumatol 2016 ,75:372–380 JK, 08/2017
• HEp2-Zell-Screening
direkt kombiniert mit Ak gegen SSA/SSB und ENA-Screen
SS-A, SS-B, Scl-70, Jo-1, Sm, U1-RNP und CENP B:
ergibt oft nur summatorisches pos. oder neg. Resultat
Empfehlungen ANA-Bestimmung
JK, 08/2017
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HEp-2 Screening
ENA-Screen
Alle pathologisch signifikanten ANA erfasst inkl. zytoplasmatische
Weitere Differenzierung rel. selten diagnostisch
= 137 Fr
Ak gegen SSA/SSB
ANA-Differenzierung
JK, 08/2017
HEp-2 Screening
ENA-Screen
Ak gegen SSA/SSB
ANA-Differenzierung: Beispiel 1
JK, 08/2017
HEp-2 Screening
ENA-Screen
Ak gegen SSA/SSB
ANA-Differenzierung: Beispiel 1
Die ANA des HEp-2 Screenings entsprechen Ak gegen SSA/SSB Der pos. ENA-Screen kommt höchstwahrscheinlich nur durch diese Ak zustande
JK, 08/2017
HEp-2 Screening
ENA-Screen
Ak gegen SSA/SSB
ANA-Differenzierung: Beispiel 2
nB
JK, 08/2017
HEp-2 Screening
ENA-Screen
Ak gegen SSA/SSB
ANA-Differenzierung: Beispiel 2
nB
HEp-2 feingefleckt
HEp-2 fein/grob gefleckt
HEp-2 homogen mit/ohne Chromosomen
HEp-2 zentromer
HEp-2 nukleolär
ds-DNS-Ak
U1-RNP Sm
Scl-70
HEp-2 zyto-plasmatisch
CENP Jo-1
JK, 08/2017
HEp-2 Screening
ENA-Screen
Ak gegen SSA/SSB
ANA-Differenzierung: Beispiel 2
nB
HEp-2 feingefleckt
HEp-2 fein/grob gefleckt
HEp-2 homogen mit/ohne Chromosomen
HEp-2 zentromer
HEp-2 nukleolär
HEp-2 zyto-plasmatisch
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hm = homogen nukleolär rg = ringförmig nukleolär
= mit Chromosomen
sg = schollig nukleolär p= punktiert nukleolär gran = granulär nukleolär
ANA-Subspezifitäten (ENA-Ak): häufige Fluoreszenzmuster und assoziierte Erkrankungen
J. von Kempis, 05/2017 ©
* selten, mit unbekannten Zielantigenen ‡granulär, auch als grob gefleckt aufgefasst pleomomorphes (granuläres) Muster in mitotischen Zellen
(U1-RNP): häufiger als grob gefleckt beschrieben unterstrichen = kann auf HEp2-Zellen neg. sein
homogen / Chromatin-assoziiert
feingefleckt retikulär granulär
grob gefleckt nukleolär Zentromere / Diskrete nuclear dots
zytoplasmatisch
SLE ss/ds-DNA , Nukleosome / Histone ,
Lamin, Sm, PCNA LEGF/DSF70 (dfg)
SSA-52/60 kD, SSB, (U1-RNP), Mi-2, und noch viele andere
Sm, U1/U2-RNP, hnRNPs
Nucleolin (h), ASE-I (h)
* ribosomale P-Proteine, SSB, Golgi (perinukleär)
MCTD * SSA -52/60 kD, (U1-RNP)
U1/U2-RNP * * *
Sjögren- Syndrom
* SSA-52/60 kD, SSB * Nucleolin (h) CENP-A, B, C, D
Ku, SSB, Golgi
Systemische Sklerose
Scl-70 ‡ RNA-Polymerase II/III
RNA-Polymerase II/III; Ku
Scl-70; hnRNPs, U1/U2-RNP
Scl-70 (rg); PM-Scl (hm); Fibrillarin/U3RNP (sg); RNA- Polymerase I (gn); NOR-90 (p); Th/To (hm)
CENP-A, B, C, D / SP-100 P80-Coilin
SS-56
Myositis (U1-RNP); SSA U1-RNP PM-Scl (hm) * SRP; tRNA-Synthetasen (z.B. Jo-1) Ku
ANCA = Anti Neutrophilen Cytoplasma Antikörper
2 Bestimmungsmethoden: 1. Indirekte Immunfluoreszenz (IF) auf Granulozyten c/p-ANCA: sensitiv
2. ELISA/EIA auf PR3 / MPO: spezifisch
Zum Screening nur Immunfluoreszenz! Falls negativ, ELISA/EIA unnötig Ausnahme: schlechter klinischer Zustand, dann IF + EIA zur Zeitersparnis!!
JK, 2011
nfluoreszenz (IF) auf Granulozyten c/p-
PR3 / MPO: spezifisch
Immunfluoreszennnnnnnnn !z! z! z! z!z!z!z!z!!z!!z!!z!z!z!zzzzzzzzzzzzzzzzzzzzzzzzzz FalllFalFalalFallFaaaaaaaaFaaFaaaaFaaFaFaaaaFFFFFFFFF ls negativ, ELIS
hter klinischechechehechechehecheeecheecheechecheeheeecheeeeehhhhhhhchhhchchhhhcccccccc r Zr ZZr ZZr Zr ZZZZZr ZZZr ZZr Zr Zr ZZr ZZr ZZZZr ZZZr Zrrrrrrrrrrrrrrr ustussuuuuuuuuuuuuuuuuuuuuuuuuuuu and, dann IF + EIA z
Aktuelle internationale Konsensus-Empfehlung zur Bestimmung • bei V. a. Kleingefässvaskulitis: keine Immunfluoreszenz als Screening
mehr empfohlen
• indirekte Immunfluoreszenz birgt Gefahr falsch-negativer Ergebnisse
(und ist zeit- und personalaufwendig)
JK, 08/2017
ANCA: Paradigmawechsel in der Labordiagnostik
Czernok D, Kempiners N., Hellmich B., Z Rheumatol 2017 ,76:143-48 Damoiseaux J, et al. Ann Rheum Dis 2017;76:647–653
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Arthritis-Abklärung (B13)Dr. med. T. Langenegger, Rheumatologie und Osteoporose, Medizinische Klinik, Zuger Kantonsspital
Rheumatop Workshop
24.8.2017 Pfäffikon
Thomas Langenegger
Leitender Arzt Rheumatologie/Osteoporose Zuger Kantonsspital
Arthritis Abklärung
Differentialdiagnosenach Häufigkeit
nicht-entzündlich
•aktivierte Arthrose
• mechanisch (z.B. Meniskus)• Osteonekrose• Koagulopathie• Tumor• villonoduläre Synovitis• andere
entzündlich
• Rheumatoide Arthritis• Spondylarthritiden•Kollagenosen• infektiös:
-Borrelien/Go-Arthritis, viral-Bakterien, Pilze, Mykobakterien
• andere
• Kristallarthropathie
Anamnese:
• Anamnese und Klinik >80 % der Diagnostik in Rheumatologie
• Viele wichtige Punkte: z.B. Morgensteifigkeit etc.
• Gelenkverteilung- monoartikulär- oligoartikulär (2-4 Gelenke)- polyartikulär (> 5 Gelenke)- symmetrisch - asymmetrisch- grosse – kleine Gelenke
Klinische Untersuchung
• Ganzer Status inkl. Bewegungsapparat, Nervensystem und Integument
• Synovitis ?• Erguss ? Evtl. US zur Differenzierung• Bursitis ?• Tenovaginitis ?• Rötung ?• Überwärmung ?• Mechanisches Hindernis ?
Routine - Labor
• BSR (CRP), Blutbild
• Transaminasen, alk. Phosphatase
• Kreatinin, Harnsäure, Calcium
• TSH, Ferritin
• Urinstatus
Spezielles Labor
• Immunologie- ANA, Rheumafaktor und ACPA* (CCP AK)- HLA-B 27- Evtl. ANCA
• Urin PCR auf Clamydien (1. Portion Morgenurin !!)
• Knochenparameter- 25-OH-Vit D, Parathormon
• ImmunologieACPA = Anti Citrullinated Peptide Antibodies CCP -AK Cyclic Citrullinated Peptide
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Spezielles Labor
• Proteinelektrophorese, Immunfixation
• Infektserologie:- Borrelien (Hepatitis B,C, HIV, fakult. Parvovirus, Rubellen)- Serologien sonst wenig aussagekräftig (z.B. Salmonellen,
Shigellen etc.)besser Stuhlbakteriologie, falls Diarrhoe
• Blutgerinnung (nichttraumatischer Hämarthros)
Rheumafaktoren
• Rheumafaktor(en)= IgM (IgA/IgG/IgE) gegen IgG-Fc
• IgM-RF positiv bei ca. 70(-90) % der Pat. mit RA
• diag. Sensitität/Spezifität 62/84%
• in <5 % der Normalbevölkerung positiv, im Alter bis 25 %
• bei vielen weiteren Autoimmunerkrankungen, z.B. bis 30% bei SLE, MCTD, 50-50%, Sjögren75-95%
• hohe Werte für RF insbes. bei gemischter Kryoglobulinämie (Typ II), bei Infektionen, z.B. Endokarditis bis 50%, Hep.B/C bis 75%
• RF im Serum, kein RF in der Synovialflüssigkeit: hochwahrscheinlich keine RA
Anti-CCP Antikörper• Antikörper gegen cyclische Citrullin-haltige Peptide (CCP)
(Citrullin= deaminiertesArginin, Bestandteil von Filaggrin)
• CCP-Ak bei 70% der RA-Patienten mit sehr früher Erkrankung
• 47% aller späteren RA-Patienten 3.3 Jahre vor Manifestation
• CCP-Ak hoch spezifisch(> 98%) für RA und sensitiv(> 70%)
• Selten bei Tbc, Lepra, Down-Syndrom, Kollagenosen (niedrigeTiter)
• CCP-Ak korrelieren mit erosivem Verlauf
• häufiger bei früher RA nachweisbar als Rheumafaktoren
• sinnvolle Ergänzung zu Rheumafaktoren bei Vd. a. RA
Antinukleäre Antikörper (ANA)
• Autoantikörper gegen Ribo-Nukleoproteine (RNP), Enzyme, Nukleinsäuren, Lipoproteine im Zellkern, Nukleolus oder im Zytoplasma, die bei Zellteilung und/oder Proteinsynthese beteiligt sind
• Häufigkeit in der Normalbevölkerung: 13 % 1:80, 5% 1:160, 3% 1:320
• bei Infektionen niedrigtitrige ANA häufiger
• ANA > 1:320 mit grösserer Wahrscheinlichkeit für Autoimmunerkrg.
• ANA können Erkrankung um Jahre vorausgehen
• ANA ausser bei Kollagenosen und auch anderen Autoimmunerkrg. :• Autoimmun-Hepatitis (100%)• M. Basedow (50%)• primär sklerosierende Cholangitis(100%)• primäre pulmonale Hypertonie (40%)
Antiphospholipid AK
• Antikörper gegen verschiedene Phospholipide
• Cardiolipin (CL) / b2-Glykoprotein (b2-GP)
• Lupus antikoagulans(LA) = verschiedene Phospholipide– verlängert die (a)PTT
• 2-5% Normalbevölkerung
• Vorkommen: – 100% bei Anti-Phospholipid-Ak-Syndrom (primär/sekundär)– 40-50% bei SLE (50% der Pat. mit LA haben SLE)– kommen parainfektiös vor (meist anti-CL-IgM)
• beste Evidenz für Thrombosegefährdung
ANCA Antikörper
MPA= mikroskopische Polyangiitis, RLV = renal limited vasculitis
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HLA - B27
• Klasse-II-MHC-Antigen = Oberflächen-Protein • Vorkommen:
– 6-8% der Normalbevölkerung– 10% bei RA– 30% bei juveniler chronischer Arthritis– Spondylarthritiden:
» 14-20% bei reaktiven Arthritiden» 90% bei M. Bechterew» 40% bei M. Reiter » 10-50% bei Psoriasis-Arthritis» 10%-70% bei enteropathischer Arthritis» Assoziation bei Wirbelsäulenbeteiligung
Streptokokkentests
• Antistreptolysin sensitiv aber sehr tiefe Spezifität– D.h. pos. bei vielen entzündlichen Erkrankungen
• Bestimmung nur sinnvoll bei V.a. Streptokokken assoziierte Erkrankung (reaktive Arthritis, GN, Karditis, Rheumatisches Fieber) und dann:– Spezifischere Streptokokkentests
• Antistreptodornase B• Antihyaluronidase
Gelenkpunktat
• EDTA- Röhrchen (Zellzahl)
• Nativröhrchen (Kristall und Gramfärbung)
• Bakteriologie-Medium (selten Pilze, Tbc)
• Spezielle (PCR Borrelien, M. Whipple, eubakterielle PCR etc.) durch Spezialisten
• Biopsien der Synovia selten notwendig, nur leicht höhere Sensitivität als Ergussanalyse (evtl. spezielle Infektionen)
Gelenkpunktionstechnik
Siehe Richtlinien Schweizerische Gesellschaft für Rheumatologie
www.rheuma-net.ch
Gelenkpunktat
Hämarthros Knochenmark-bestandteile
> 2000/ l Leukozyten> 75% PolynukleäreTrauma, Tumor,
Koagulopathie,KristallarthropathieCharcotgelenk
Fraktur
pos. Bakteriologiepositiver
Kristallnachweissteriles
Gelenkspunktat
Rheumatoide Arthritis, KonnektivitisSpondarthropathie inkl. reaktive ArthritisSarkoidose, metabolische Arthropathien.
bakterielle ArthritisKristallarthropathie
(+) (+)(+)
<2000/ l Leukozyten
Aktivierte Arthrose
Take Home Message
• Anamnese• Status inkl. Haut und Schleimhäute• Röntgen (selten MRI)• Labor: BSR, CRP, BB, Krea, Transaminase, Calcium, alk.
Phosphatase, Ferritin, ANA, ACPA, Rheumafaktor, Borrelienserolgie, Urinstatus
• Gelenkpunktat
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Gicht und Pseudogicht – ein Update (A5)Dr. med. A. Krebs, Klinik für Rheumatologie, UniversitätsSpital Zürich
Die Gicht und Calcium-Pyrophosphat-Ablagerungser-krankung (CPPD, Pseudogicht, Chondrokalzinose) wer-den zusammen mit der Hydroxyapatit-Ablagerungser-krankung als Kristallarthropathien bezeichnet. Gemein-sames Merkmal ist die Einlagerung von Kristallpartikeln (Natrium-Urat, Calcium-Pyrophosphat oder Hydroxya-patit) in artikuläre und/oder periartikuläre Strukturen. Dies kann dann klinisch zu einer akuten Arthritis, Bursi-tis, Tenovaginitis oder Periarthritis führen (typischerwei-se perakut auftretend mit starken Schmerzen, begleiten-der Rötung/Ueberwärmung und Entzündungszeichen im Labor, allenfalls auch Fieber – Differentialdiagnose immer Infekt). Seltener sind oligo- oder polyartikuläre oder chronische Verlaufsformen. Die Kristallarthropa-thien können auch zu Destruktionen der Gelenke (se-kundäre Arthrosen) oder periartikulärer Strukturen (zB. Rotatorenmanschette) führen.
Gicht (Natrium-Urat)
Klinische Manifestationen: asymptomatische Hyper-urikämie (cave zumindest Koinzidenz (oder sogar Kau-salzusammenhang ?) mit Hypertonie/metabolischem Syndrom); akuter Gichtanfall („Podagra“); chronische Gicht (Arthropathie, Weichteile (Tophi), Knochen); vis-zerale Manifestation (Uratnephropathie, Urolithiasis).
Akuter Gichtanfall: meist akute Monarthritis (>50 % MTP-Gelenk I, am zweithäufi gsten Knie oder OSG; obe-re Extremitäten seltener (im Alter, bei Frauen und mit Bevorzugung arthrotisch veränderter Fingergelenke, auf häufi ger oligoartikulär); seltener akute Bursitis oder Tenovaginitis. Häufi ger als bisher angenommen und di-agnostisch schwierig: Wirbelsäule.Anfallsauslösend: purinreiche Mahlzeiten, Fasten, Me-dikamente, Stress, akute Erkrankung, Dehydrierung, Beginn harnsäuresenkende Therapie NB: Gicht kommt bei prämenopausalen Frauen prak-tisch nicht vor.
Chronische Gicht: Uratablagerungen in Weichteilen (und Knochen) = sog. Tophi, periartikulär, Schleimbeu-tel (zB Bursa olecrani), Sehnenscheiden, Carpalkanal, Ohrmuschel etc. Seltener ist eine chronisch-destruktive Gichtarthropathie, meist im Mittelfuss, selten auch oli-goartikulär zB Hände.
Diagnose: Anamnese, typisches klinisches Bild und Nachweis von Harnsäurekristallen im Punktat (cave: oft niedrige Sensitivität im Kristallnachweis in Grossla-bors!) oder gemäss den neuen Klassifi kationskriterien ACR 2015 ebenfalls spezifi scher Nachweis von Uratab-lagerungen entweder im hochaufl ösenden Ultraschall
(double contour, cave pitfalls) oder Dual-Energy-CT (DE-CT, braucht aber eine gewisse Harnsäuredichte bzw Tophusgrösse!). Erst bei rezidivierenden Anfällen im selben Gelenk im Verlauf auch typisches konventio-nelles Röntgenbild (runde, wie ausgestanzte Erosionen bei meist erhaltenem Gelenkspalt; Tophi allenfalls als Weichteilschatten mit Mikroverkalkungen).NB: Bestimmung der Serumharnsäure im akuten An-fall oft wenig hilfreich, da oft normal bzw niedriger als sonst!
Differentialdiagnosen: Infekt; andere Kristallarthritis; andere Arthritis (zB Spondyloarthritis);
Therapie des Gichtschubes: Intraartikuläre Steroidin-fi ltration; nicht-steroidale Antirheumatika; Steroide per-oral; Colchizin (0,5 mg stündlich bis max. 3 mg/d). Evtl in Spezialfällen: IL1-Antagonisten (zB Anakinra)
Prophylaxe weiterer Gichtschübe (wenn >1- 3 An-fälle/Jahr, bei tophöser Gicht, bei Niereninsuffi zienz, bei Gelenksdestruktionen, bei Uratsteinen) und Therapie der chronischen Gicht: Ziel Senkung der Serumharnsäu-re in den unteren (!) Normbereich (< 360 – 300 μmol/l). Allgemein bzw. nicht-medikamentös: falls adipös: all-gemeine Reduktionsdiät. DASH-Diät. Weniger tierisches Eiweiss, mehr Milchprodukte! Wenig Alkohol, kein Bier!; adäquate Trinkmenge. Cave Fructose (Fruchtsäfte und Süssgetränke)! Regelmässiger Kaffeekonsum (> 4 Tassen pro Tag). Vitamin C.Vermeiden von Medikamenten, die die Harnsäure er-höhen (zB. Diuretika, Cyclosporin A, niedrig-dosiertes Aspirin). Urikostatika: Allopurinol (cave Hypersensitivitätssyn-drom). Einschleichende Dosierung (100 mg bei norma-lem Kreatinin), schrittweise Steigerung alle 3-4 Wochen bis Zielwert (s.o.). Maximaldosis 600-800 mg/d. Thera-piebeginn ausserhalb eines akuten Schubes; allenfalls medikamentöse Prophylaxe oder mindestens Reserve-medikation (Steroide, NSAR).Bei Niereninsuffi zienz: noch einschleichender dosieren (50 mg bis 100 mg), Zieldosen: Clearance 60-90 ml/Min: 200 mg/d; bei 30-60 ml/Min: 100 mg/d; Clearan-ce<30 ml/Min: 100 mg alle 2-3 d). Cave Interaktion mit Azathioprin (Imurek)!Alternative: Febuxostat (selektiver Xanthinoxidasehem-mer), keine Hypersensitivität, auch bei leichter und mit-telschwerer Niereninsuffi zienz möglich (bei GFR < 30 ml/min wenig Daten). Gegenüber Allopurinol fraglich mehr kardiovaskuläre und hepatisch NW, höherer Preis. Dosis 40 mg/d (so beginnen!) – 120 mg/d. Urikosurika: in CH zZt nur Probenecid (Santuril®) ver-fügbar – cave Interaktionen! Für andere Indikationen
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zugelassene Medikamente mit leichter urikosurischer Wirkung: Losartan (Cosaar®); Fenofi brat (Lipanthyl®); Ca-antagonisten, Vitamin C. Colchizin niedrig dosiert (0,5 – 1mg täglich): zur Anfall-sprophylaxe. Muss im Ausland beschafft werden.Uricase parenteral: extrem potente Harnsäuresenkung (rekombinante Harnsäure-Oxydase). Offi zielle Indikati-on Tumorlyse-Syndrom; sehr teuer!Interaktionen: Allopurinol verstärkt Wirkung von: Az-athioprin, Cyclosporin, Antikoagulantien; Aminopenicil-line verstärken Exanthemrisiko. Probenecid erhöht Plasmaspiegel von: Betalactam-AB, Chinolone, Tuber-kulostatika, Sulfonylharnstoffe, NSAR u.a.Colchicin: gefährliche Interaktionen mit Makroliden, Cyclosporin, Statinen!
Verlauf/Compliance: entscheidend ist gute Informati-on und Führung der Patienten! Regelmässiges Monito-ring wie zB bei Diabetes. NB: Es kann auch bei korrekter Therapie noch mehrere Monate lang zu Gichtanfällen kommen! Häufi gster Grund für Therapieversagen: Mal-compliance, ungenügende Dosis der Uricostatica, Alko-hol.
Calcium-Pyrophosphat-Ablagerungs-Erkran-kung (CPPD, „Chondrokalzinose“)
Klinische Manifestation: bei älteren Patienten häu-fi g asymptomatischer Röntgenbefund („Chondrokal-zinose“, va. Hände, Knie, Becken). Akute Monarthritis („Pseudogichtanfall“), typische Gelenke sind: Knie, Handgelenk, Schulter, Hüftgelenk. Auslösend zB Stress, perioperativ. Seltene Lokalisationen Intervertebralgelen-ke, Ligamente fl ava, Diskus intervertebralis, Lig trans-versa atlantis (=crowned dens -> „Pseudomeningitis“). Gelegentlich chronisch polyartikuläre Verlaufsform (wie rheumatoide Arthritis, gelegentlich auch polymyalgi-sches Syndrom). Im Verlauf Auftreten von Arthrosen an atypischer Lokalisation (zB Schultergelenke, Handwur-zel (STT), MCP-Gelenke, Sprunggelenke). Selten rasch progrediente destruktive Arthropathie (wie Hydroxya-patit, v.a. Hüft- oder Schultergelenk).
Assoziierte Erkrankungen: Hyperparathyreoidismus, Hämochromatose, Hypophosphatasie, Hypomagnesiä-mie, M. Wilson, (Gicht?)
Diagnose: Anamnese und klinisches Bild! Typisches Gelenkbefallsmuster. Kristallnachweis im Punktat. Nachweis von Knorpelverkalkungen sonografi sch (in-terkartilaginär!) oder radiologisch.Bei Patienten < 50j. an familiäre Form oder assoziierte Erkrankungen (s.o.) denken.
Therapie: Akute Monarthritis: Steroidinfi ltration; nicht-steroidale Antirheumatika; evtl. kurzzeitig Steroi-de peroral; [Colchizin]. Prophylaxe: Magnesium; [Colchi-zin]; evtl Therapie Grunderkrankung. Chronisch-arthro-tische Form: symptomatisch, wie Arthrose. Cave Hyalu-ronsäure. Cave Meniskusoperationen bei CPPD.„Polyarthritische“ Form: evtl. Basistherapie-Versuch (Hydroxychloroquin oder Methotrexat).
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Häufi ge intestinale Probleme (A9)Prof. Dr. med. St. Vavricka, Gastroenterologie und Hepatologie, Stadtspital Triemli
Häufige intestinale ProblemeProf. Dr. med. Stephan Vavricka
stephan.vavricka@triemli.zuerich.ch
Rheuma TOP, 24.8.2017
Akute Diarrhoe – chronische Diarrhoe
• Akute Diarrhoe• Dauer: < 7-14 Tage• meist infektiös
• Chronische Diarrhoe• Dauer: > 4 Wochen• Verschiedene Ursachen
Ursachen der infektiösen Diarrhoe
•Viren• Bakterien• Parasiten• Pilze
Akute Diarrhoe: Inkubationszeiten
4 6 12 24 36 48 72h 5 14 18 21 TageStaph. aureus
EPEC/ETECSalmonellen
Clostridium perfringensVibrio cholerae
ShigellenRotavirus
CampylobacterCryptosporidien
AeromonasGiardia lamblia
Klinische Kategorie / Test and treat
Nach einer Einteilung ist sowohl eine
weitere Diagnostik als auch eine
(probatorische) Therapie einfacher
Chronische Diarrhoe
Wässrig Entzündlich Fettig
Osmotisch SekretorischStuhl anschauen!
Obstipation - Anamnese•contra funktionell
• Verschlechterung• Alarmbefunde
• Blut im Stuhl• Schmerzen• Gewichtsabnahme• Fieber• Erbrechen
• Alter > 40 J• nach Operationen
Abklärung
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Formen der ObstipationObstipation
Akute Obstipation Chronische Obstipation
Primäre Obstipation
„Normal Transit“ Obstipation
Defäkationsstörung(„outlet obstruction“
Verlangsamter Transit
„Slow Transit“ Obstipation
Sekundäre Obstipation
Normaler Transit
Grafik adaptiert nach Degen L. et al. 2008
Degen L. et al. Fakten und Mythen zur Obstipation – State of the Art. Schweiz Med Forum 2008;8(47):913–918. Heuss L. et Degen L. Chronische Obstipation. Schweiz Med Forum 2004;4:683–689
Sekundäre Obstipationsursachen
Differenzialdiagnose, Hrsg. E. Battegay, 21. Auflage, Thieme, Stuttgart 2017
Epigastr. Sz
„Dyspepsie“
IBS - IBD
Leber/Galle, Pankreas
Raritäten
Sz re/Flanke
Diarrhöe
Peritonitis
Abwehrsp.
Diagnostik: V.a. IBS
Obligate Basisdiagnostik
Typisches SymptommusterFehlen von AlarmsymptomenNormaler klinischer Status
DGVS-Leitlinien - Z Gastroenterol 1999; 37:685-700
so früh wie möglich mit geringen apparativen und finanziellem Aufwand
Individualisierter Ausschluss
relevanter DD
Routinelabor (gr. BB, BSG/CRP)Sprue-Serologie und Ges.-IgATSH bei klin. Verdacht Stuhl auf Parasiten, Bakt. H2-Atemtest initial 1x Sono AbdomenEndoskopie bei Pat. > 45 JahrenCalprotectin
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Manualtherapie für den Praktiker (A2)Dr. med. P. Brühlmann, Dr. med. B. Meier, RheumaClinic Bethanien AG
Manualtherapie: Kurs für Praktiker
Rheuma Top 2017Donnerstag, 24. August 2017
Pius Brühlmann
Ursachen von RückenschmerzenMechanisch 97%
Funktionelle Pathologie 70%- Intervertebrale Blockierung- Muskuläre Dysbalance,
Überlastung- Ligamentäre
Überbeanspruchung
Infektionen (Spondylodiszitis,Epiduralempyem) 0.01%
Nichtmechanisch 3%
Strukturelle Pathologie 27%Degenerative Veränderungen
- Diskushernie- Osteochondrose- Fazettenarthrose- Spinalkanalstenose
Entzündlich-rheumatischeErkrankungen 0.3%
- Spondarthropathien- RA (nur zervikal)- Kristallablagerungserkrankungen
Viszerale Erkrankungen(pulmonal, kardial, gastro-intestinal, urogenital, vaskulär) 2%
Frakturen bei Osteoporose oder in Folge von Trauma
Neoplasien (Metastasen, selten primäre Tumore) 0.7%
Ziswiler H. und Hämmerle 2005
Klinische Wirbelsäulensyndrome
• Vertebrale Syndrome
• Spondylogene Syndrome- nerval (sensibel – motorisch – vegetativ)- vasal- tendomyogen
• Kompressionssyndrome- radikulär- medullär- vaskulär
Indikationen Achsenskelett
• Vertebrale Syndrome• Spondylogene Syndrome
mit Dysfunktion intervertebrale Gelenke kostovertebrale Gelenke
bei WirbelsäulenfehlstatikHypermobilitätssyndromdegenerativen Veränderungen
OsteochondrosenSpondylarthrosen
• ISG-Syndrome
Zervikozephales Syndrom Befunde(spondylogenes Syndrom obere HWS)
Rotation obere HWS
Zervikobrachiales Syndrom Befunde(spondylogenes Syndrom untere HWS)
Rotation untere HWS
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Ileosakralgelenks-Syndrom Befunde
• Druckdolenz über ISG• Spine-Test
• Vorlaufphänomen
HWS Traktionsmobilisation ohne Impuls
BWS Mobilisation mit Impuls (Videos werden auf der Homepage aufgeschaltet)
LWS Mobilisation mit Impuls (Videos werden auf der Homepage aufgeschaltet)
Kontraindikationen
• Akute Diskushernien
• Akute Weichteilverletzung HWS(vier bis acht Wochen)
• Osteoporose / Osteopathie• Tumore Wirbelkörper / Rückenmark• Entzündliche Mitbeteiligung der Wirbelsäule
- bei RA- bei Spondarthropathie
• Missbildungen Wirbelsäule
Zusammenfassung
Manuelle Medizin
• Diagnostik hilfreich zur Lokalisation- segmentaler Funktionsstörungen- von Störungen der Muskulatur
• Therapie- rasch wirksam- technisch einfach- kostengünstig- wenig Nebenwirkungen
- selten einzige Massnahme im Therapieplan
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Muskel und Statine (A1)PD Dr. med. B. Maurer, Klinik für Rheumatologie, UniversitätsSpital Zürich
MUSKELN UND STATINE
Rheuma Top 24.08.17
B. Maurer, Klinik für Rheumatologie, USZ
PD Dr. med. Britta Maurer, Leitende Ärztin, Klinik für Rheumatologie, USZ
Mechanismen der Statintoxizität
Hemmung der HMG-CoA-Reduktase• Verminderte Verfügbarkeit von
• Cholesterol• Verminderte Membranerregbarkeit der Muskelzelle
• Ubichinon (Coenzym Q10)• Erhöhte mitochondriale Toxizität
• Isoprenylierten Proteinen• Gesteigerte Apoptose von Muskelzellen
B. Maurer, Klinik für Rheumatologie, USZ
Mechanismen der Statintoxizität
Genetische Prädisposition• SNP (rs436367) des SLCO1B1-Gens auf Chromosom 12• Kodiert das Enzym, das für den Leberuptakeder Statine verantwortlich ist
• Langsamerer Uptake steigert Toxizitätsrisiko• Heterozygotie für C-Allel steigert OR auf 4.4, Homozygotie auf 17.4
B. Maurer, Klinik für Rheumatologie, USZ
Statin-assoziierte Muskelbeschwerden
• Subtypen• Asymptomatische HyperCKämie 5%• Myalgien ± CK 9-25%• Muskelschwäche ± CK 0.5%• Rhabdomyolyse <0.1%• Immunvermittelte nekrotisierende Myopathieca. 0.04%
• Auftreten Wochen bis Jahre nach Beginn
B. Maurer, Klinik für Rheumatologie, USZ
Statine - Toxizität• Hemmung der HMG-CoA-Reduktase• Abhängig von Metabolismus durch Zytochrom P450
• Begünstigende Faktoren• Endogen
• Alter, hepatische/renale Dysfunktion, Hypothyreose• Exogen
• Begleitmedikation, insb. CYP3A4-Hemmer
CYP3A4 (lipophil) CYP2C9 (hydrophil) Renal (hydrophil)
Simvastatin (Zocor)Atorvastatin (Sortis)Lovastatin (Mevacor)
Rosuvastatin (Crestor)Fluvastatin (Lescol)
Pravastatin (Meva-/Pravalotin/Selipran)
B. Maurer, Klinik für Rheumatologie, USZ
Statine - MedikamenteninteraktionenStarke Inhibitoren Moderate Inhibitoren Starke Induktoren
IsoniazidKetaconazolNicardipinVoriconazolClarithromycin
AmiodaronCiclosporin/TacrolimusCiprofloxacin/NorfloxacinErythromycinFluconazolMetronidazolTetrazyklinDiazepamHaloperidolGrapefruitsaftValproinsäure
DexamethasonBosentanPhenytoinCarbamazepinRifampicinTabakrauch (Teer)
B. Maurer, Klinik für Rheumatologie, USZ
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B. Maurer, Klinik für Rheumatologie, USZ
• Anamnese• Medikamente, Nahrungsergänzungsmittel, Drogen
• Muskelbiopsie nur zum Ausschluss chronischer Myopathien
• Unspezifisch (Nekrose, Entzündung, Akkumulation von Lysosomen, autophagische Vakuolen, mitochondriale Toxizität, Typ II-Faser-Atrophie)
• Frühe Diagnose wichtig, da im Frühstadium nach Absetzen des Medikaments potentiell reversibel
Diagnostik bei medikamentös-tox. Myopathien Statine - Empfehlungen• CK-Bestimmung vor Statintherapie• Risikofaktoren für erhöhte Statintoxizität
• Alter, eingeschränkte Leber-/Nierenfunktion, Hypothyreose• Begleitmedikation mit CYP3A4-Inhibitoren
• Präparatewechsel, Dosisreduktion, alternierendes Schema• Vitamin D-Mangel, chronischer Alkoholkonsum
• Stopp Statintherapie bei • CK-Erhöhung >10x ULN • Myalgien/Muskelschwäche
• Symptomregredienz/-freiheit nach 3 (6) Monaten• Evtl. additiv Coenzym Q bis 300mg/d (keine Kassenleistung)
• CAVE! Demaskierung einer vorbestehenden Myopathie, DD immun-vermittel-nekrotisierende Myopathie
B. Maurer, Klinik für Rheumatologie, USZ
Anti-HMGCR-AK• Expression von HMGCR in den Muskelzellen gesteigert bei • Statineinnahme• Muskelregenerationsprozessen
• Chronische Immunaktivierung infolge Auto-AK gegen HMGCR auf Muskelzellen
• CAVE! • In Individuen mit Statinexposition (40-60%), aber auch ohne!
• ANA, myositis-spez./-assoziierte Auto-AK meist negativ
• Fragliche Korrelation der Titer mit CK / Schwäche
B. Maurer, Klinik für Rheumatologie, USZ
Immunvermittelte nekrotisierende Myopathie• Inzidenz ca. 2/Mio./J.• Genetische Prädisposition: HLA-DRB1*11• Anti-HMGCR-AK-Nachweis
• In Individuen mit Statinexposition (40-60%)• Aber auch in Individuen ohne
• Myalgien• Proximal betonte Muskelschwäche
• Mild bis schwer (1/4 rollstuhlpflichtig)• Affektion paravertebraler Muskulatur, der Schlund-, Atem- oder
Herzmuskulatur!• Rhabdomyolyse (CK um 10`000 U/l, häufig Myoglobinurie)• MRI: Ödem (fettige Atrophie)• Muskelbiopsie: nekrotische Fasern, spärliche entzündliche
Infiltrate, v.a. Makrophagen, plasmozytoide dendritische Zellen
B. Maurer, Klinik für Rheumatologie, USZ
Immunvermittelte nekrotisierende Myopathie
• Therapie• Stopp Statin• Immunsuppression
• Prednison• (Konventionelle DMARDs)• Rituximab/IVIG
• Outcome• (Erhöhtes Malignomrisiko)• Ansprechen von fast allen Patienten mit vorheriger Statinexposition
und Nachweis von Anti-HMGCR-AK• Schlecht in solchen ohne oder in Diabetikern!
• Rezidiv in ca. 70% nach Reduktion/Stopp Immunsuppression
B. Maurer, Klinik für Rheumatologie, USZ
Statine und Myopathie
Toxisch
• Selbstlimitierend nach Stopp / Präparatewechsel / Dosisanpassung
• CK selten 10x ULN• Keine Positivität für Anti-
HMGCR-AK• Weiterführende Diagnostik
nur indiziert, wenn nach 3-6 Mo Statinstopp keine Besserung
• Keine Indikation für Immunsuppression
Immunvermittelt nekrotisierend
• Nicht selbstlimitierend• Perpetuierung der Aktivität
des Immunsystems• Statin-Stopp obligat!• Positivität für Anti-HMGCR-
AK in 40-60%• Diagnose-Workup inkl.
Tumorscreening• Wahl der Immunmodulation
< Schweregrad
B. Maurer, Klinik für Rheumatologie, USZ
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Neuropathische Schmerzen (C23)Prof. Dr. med. H.-H. Jung, Klinik für Neurologie, UniversitätsSpital Zürich
Schmerzformen
Physiologischer Nozizeptorschmerz
Pathologischer Nozizeptorschmerz
Neuropathischer Schmerz
3
• Schmerzen im Ausbreitungsgebiet eines Nerven: Neuralgie oder neuropathischer Schmerz
• Neuralgie: Lanzinierend (paroxysmal); z.B. Trigeminus-Neuralgie
• Neuropathischer Schmerz: Dauerschmerz, in Ruhe/nachts verstärkt ("ziehend", "schneidend", "bohrend")
• Sekundäres Restless Legs Syndrom
Neurogene Schmerzen
Schmerzformen –nozizeptiv / neuropathisch WHO-Stufenschema
6
• Nicht-medikamentös• Transkutane elektrische Nervenstimulation
(TENS), Schmerzpsychologie• Lokal• Capsaicin 0.025 – 0.075%• Systemisch• Membranstabilisation (Gabapentin,
Pregabalin, Oxcarbamazepin etc.)• Schmerzdistanzierung (Amitryptilin,
Duloxetin, Venlafaxin etc.)
Neurogener SchmerzTherapieprinzipien
7* >50% der Studien ohne signifikanten EffektFinnerup et al. Pain 2005
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Niere und Medikamente (A8)Prof. Dr. med. Th. Fehr, Department Innere Medizin, Kantonsspital Graubünden
Medikamente und Niere
Medikamente Niereninsuffizienz
Medikamentöse Nierenschäden
Dosisanpassung
Pathophysiologie medikamentöser Nierenschäden
1. Dysregulation der glomerulären Hämodynamik
2. Nephrotoxizität im engeren Sinne (Tubuluszellschaden)
3. Entzündlicher Nierenschaden• Tubulointerstitielle Nephritis• Glomerulonephritis (seltener)
4. Vaskulopathie5. Thrombotische
Mikroangiopathie6. Osmotische Nephrose7. Intratubuläre Kristallbildung
Cippà/Fehr, Hausarzt Praxis 2010
Praxis-relevante Beispiele
,Glomerulonephritis
Cippà/Fehr, Hausarzt Praxis 2010
Rheumamittel „mit nephrologischem Impact“
• Entzündungshemmer– Kortikosteroide– Nicht steroidale Antirheumatika (NSAR):
• Hämodynamische Effekte, akute tubuläre Schädigung, akute tubulointerstitielle Nephritis, Minimal change Nephropathie
• Basistherapeutika (DMARD)– Gold, Penicillamin: Membranöse Nephropathie (nephrot. Syndrom)– Methotrexat: Intratubuläre Kristallbildung akutes Nierenversagen
durch Tubulusobstruktion• Mittel gegen Osteoporose und Gicht
– Allopurinol: Akute interstitielle Nephritis (Hypersensitivitätssyndrom)– Biphosphonate
NSAR und Niere
• Hämodynamische Auswirkungen auf die Niere– Konstriktion des Vas afferens Reduktion der glomerulären Perfusion
klinisch: akutes Nierenversagen (Prädisponierende Faktoren!)– Salz- und Wasserretention, Hyperkaliämie
• Akute tubuläre Schädigung– Akute Tubulusnekrose (ischämisch oder toxisch)
klinisch: akutes Nierenversagen• Entzündliche Erkrankung der Niere
– Häufiger: tubulointerstitielle Nephritisklinisch: subakutes Nierenversagen (Fallbeispiel)
– Seltener: Glomerulopathie in Form der Minimal-change Nephropathieklinisch: nephrotisches Syndrom
Brater, Sem Arthritis Rheum 2002
NSAR: Hinweise für die Praxis
• Welche PatientInnen sind gefährdet für ein akutes Nierenversagen durch Prostaglandinhemmer und ACE-Hemmer/ARB?– Patienten mit Hypoperfusion der Nieren
• Hypovolämie (Diuretika, Durchfall, Schock, ...)• Herzinsuffizienz, Leberinsuffizienz, nephrotisches Syndrom
– Vorbestehende Niereninsuffizienz
• Ein Wort zu ACE-Hemmern/ARBs in der Niereninsuffizienz– Indiziert zur Nephroprotektion (V.a. bei Diabetes / hoher Proteinurie!)– Kreatinin und Kalium 1-2 Wochen nach erster Gabe kontrollieren!– Kreatininanstieg bis 25% tolerierbar– Kombination mit Prostaglandinhemmern (NSAR!) VERMEIDEN!
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Bisphosphonat-assoziierte Nephrotoxizität
• Pamidronat (Aredia ®)– Collapsing FSGS– Klinisch: nephrotische Proteinurie
• Zoledronat (Zometa ®)– Akute Tubulusnekrose– Klinisch: akutes, z.T. dialysepflichtiges Nierenversagen
• Orale Gabe von Biphosphonaten– Akute interstitielle Nephritis– Klinisch: akutes Nierenversagen
• Biphosphonat mit geringster renaler Toxizität:– Ibandronat (Bonviva®): bei Clearance <30 ml/min nicht mehr als 2 mg
alle 2 Monate in 500 ml über 2hPerazella, Kid Int 2008
Medikamente und Niere
Medikamente Niereninsuffizienz
Medikamentöse Nierenschäden
Dosisanpassung
Medikamentendosierung bei Niereninsuffizienz• Individuelle Eliminationsfraktion Q
eines Medikaments
Q = Q0 + (1-Q0)* CrCl100
renale AusscheidungQ0 = extrarenale Dosisfraktion
• Wann anpassen?– Faustregel 1:
Q > 0.8 keine Dosisanpassung– Faustregel 2:
Dosisanpassung ist kritisch, wenn a) Kreatininclearance < 50 ml/min undb) Extrarenale Dosisfraktion Q0 < 0.5
• Variante 1: DettliNomogramm
Andere Quellen für Dosisanpassung
• Variante 2: Webseite kardiolab USB– Auf dieser Website findet sich ein Rechner für die Dettli-Formel– http://www.kardiolab.ch/Dettli_NI2.html
• Variante 3: App KidneyCalc ®– Basisinformation zur Pharmakokinetik– Wahl Dosisintervall– Wahl aktuelle GFR
Methotrexat und Niere
• 1. Problem: Nephrotoxizität– Tritt nur auf bei Hochdosistherapie (>50 mg/m2); inexistent bei
rheumatologischer Dosierung (bis 15-20 mg/Woche)– Mechanismus: intratubuläre Kristallbildung– Prophylaxe: Hydrierung und Urinalkalinisierung
• 2. Problem: Akkumulation bei Niereninsuffizienz– Extrarenale Dosisfraktion = 0.1; plus Akkumulation im Gewebe– Haupttoxizität: Knochenmark Panzytopenie– Faustregel bei Vorliegen einer Niereninsuffizienz:
• GFR < 30 ml/min: VERBOTEN• GFR 30-60 ml/min: VORSICHT, Dosisreduktion mindestens 50%
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