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Antikoagulantien bei
Niereninsuffizienz und Dialyse -
Neue orale Therapiemöglichkeiten
Robert Klamroth
Klinik für Innere Medizin – Angiologie, Hämostaseologie und
Pneumologie / Hämophiliezentrum Berlin
Vivantes-Klinikum im Friedrichshain, Berlin
Patient Hans
• 78 Jahre
• Terminale Niereninsufizienz bei Zystennieren
• Diagnose: Vorhofflimmern, keine kardialen
Beschwerden, normofrequent
• Antikoagulation sinnvoll?
• Individuelle Risikostratifizierung möglich?
Der etablierte CHADS2-Score
CHADS2-
Score Klinischer Befund
Punkt
e
Congestive
heart failure
Herzinsuffizienz, linksventrikuläre
Dysfunktion 1
Hypertension Arterielle Hypertonie (auch
behandelt) 1
Age Alter >75 Jahre 1
Diabetes Diabetes Mellitus 1
Stroke or TIA Schlaganfall, TIA , Thromboembolie 2
3 Gage et al., JAMA. 2001 Jun 13;285(22):2864-70 2001
Der CHA2DS2-VASc-Score
*Theoretische Raten ohne Therapie bei Annahme, dass Warfarin das
Schlaganfallrisiko um 64 % senkt (nach Hart RG et al. 2007).
Lip G et al. Chest 2010;137:263-72; Lip G et al. Stroke 2010; 41:2731–8; Camm J et al.
Eur Heart J 2010; 31:2369–429; Hart RG et al. Ann Intern Med 2007;146:857–67
Indikation zur antithrombotischen Behandlung
Risikokategorie CHA2DS2-
VASc-Score
Empfohlene
Behandlung
Ein „major“
Risikofaktor oder
≥ 2 „non-major“
Risikofaktoren
≥ 2 Orale Antikoagulation
(OAK) *
Ein „non-major“
Risikofaktor 1
OAK* oder ASS (75-325
mg/Tag)
(eher OAK empfohlen)
Kein Risikofaktor 0
Keine antithrombotische
Therapie empfohlen
oder ASS (75-325 mg/Tag)
5
• 78 Jahre
• Terminale Niereninsufizienz bei Zystennieren
• Diagnose: Vorhofflimmern, keine kardialen Beschwerden,
normofrequent
• Begleiterkrankungen: Arterielle Hypertonie, pAVK
–CHADS2-Score: 2 bzw. CHA2DS2-VASc-Score: 4
–Jährliches Schlaganfall Risiko 4%
Empfehlung?
Identische Risikostratifizierung bei Patienten mit Niereninsuffizienz?
Patient Hans
Dänische Registerstudie
132.372 P. mit Entlassungsdiagnose Vorhofflimmern 1997 - 2008
davon
3587 (2,7%) Chronische Niereninsuffizienz
901 (0,7%) Terminale Niereninsuffizienz / Dialyse
Olesen et al. NEJM 2012
• 78 Jahre
• Terminale Niereninsufizienz bei Zystennieren
• Diagnose: Vorhofflimmern, keine kardialen Beschwerden, normofrequent
• Begleiterkrankungen: Arterielle Hypertonie, pAVK
–CHADS2-Score: 2 bzw. CHA2DS2-VASc-Score: 4
–Jährliches Schlaganfall Risiko 4%
Empfehlung: Orale Antikoagulation Ziel INR 2-3
Relative Risikoreduktion eines Schlaganfalls 66%
Aber Risiko der Kalziphylaxie bei Dialysepatienten?
Patient Hans
Antikoagulation mit Marcumar: Das Dilemma
Hämaturie
>3.2
3.1-3.2
2.0-3.0
<1.8
1.8-1.9
0
20
40
60
80
100
Tim
e in
Ra
ng
e (
%)
68%
Treatment Duration (months)
3 6 9 12 15 18 21 24 26
INR-Werte: Warfarin-Gruppe im Sportif V-Trial
Blutungsrisiko unter oraler Antikoagulation
Majorblutungen 2.1% in ersten 3 Monaten
2-3% pro Jahr in den folgenden Jahren
0.6% (< 40J)
(Todesfallrate 8-9%)
Fatale Blutungen 0.37% in ersten 3 Monaten
0.16 – 0.27% pro Jahr in den folgenden Jahren
Intrakranielle 1.5 % in ersten 3 Monaten
Blutungen 0.65% pro Jahr in den folgenden Jahren
Minor Blutungen 6 – 14% pro Jahr
(Linkins et al, Ann Intern Med 2003; 139:893-900; Metaanalyse aus 33 Studien mit 10.757 Patienten)
Blutungs-Score: HAS-BLED
Patient Hans
• 78 Jahre
• Terminale Niereninsufizienz bei Zystennieren
• Begleiterkrankung: Arterielle Hypertonie
– CHADS2-Score: 2
– Jährliches Schlaganfall Risiko 4%
• Blutungsrisiko
– HASBLED-Score von 4,
(high risk ab 3 Punkten)
• Orale Antikoagulation mit relevantem Blutungsrisiko!
• Alternativen?
TF-tragende Zelle
aktivierter Thrombozyt
Thrombozyt
TF
TF VIIa Xa
X II
IIa
V Va
II X
IIa Xa
Modell der zellulären Hämostase
Modifiziert nach: Hoffman et al. (1998) Blood Coag Fibrinol 9 (suppl 1): S61-S65
Va
IX
Va
VIIa
IXa VIIIa
VIII/vWF
VIIIa
Fibrinogen
Fibrin
Fibrin
quervernetzt
XIIIa
XI XIa
Von Willebrand-Faktor
Die Fibrinstruktur ist abhängig
von der Thrombin-Konzentration
Thrombin (U / ml): 0,60
0,10
0,05
0,03
Blombäck et al. (1994) Thromb Res 75: 521-538
FXa (1)
Thrombin (1000)
Apixaban
Edoxaban
Rivaroxaban
Hirudin
Bivalirudin
Argatroban
Dabigatran
AT-
Fondaparinux
AT-NMH
AT-UFH
direkte Hemmung indirekte Hemmung
Neue Orale Antikoagulantien
Neue orale Antikoagulantien: Pharmakologie
Zugelassene Indikationen 2013
Rivaroxaban – Xarelto
- Thromboseprophylaxe nach Hüft- und Knie-TEP
- Therapie und Sekundärprophylaxe nach VTE
- Prophylaxe arterieller Embolien bei Vorhofflimmern
Dabigatran – Pradaxa
-Thromboseprophylaxe nach Hüft- und Knie-TEP
-Prophylaxe arterieller Embolien bei Vorhofflimmern
Apixaban – Eliquis
-Thromboseprophylaxe nach Hüft- und Knie-TEP
-Prophylaxe arterieller Embolien bei Vorhofflimmern
Dabigatran Rivaroxaban Apixaban
Absolute orale
Bioverfügbarkeit 6% 80% 50%
Cmax (h) 3 3 3
T ½ (h) 12 - 14 5 - 13 8 - 13
Taqesdosis bei VHF
(bei Niereninsufizienz)
GFR > 30ml/min
2x 150mg
(2x 110mg)
1x 20mg
(1x 15mg)
2x 5mg
(2x 2,5mg)
Eliminationsart 80% renal
35% renal 25% renal
Besonderheiten
1. pH-abhängige
Resorption
2. Cave: Verapamil,
Amiodaron,
Ketoconazol
1. Einnahme mit einer
Mahlzeit
2. Cave: starke CYP3A4
und P-gp-Inhibitoren
Cave: starke
CYP3A4 und P-
gp-Inhibitoren
Quelle: Fachinformationen
Neue orale Antikoagulantien: Pharmakologie
Studie Dabigatran
(RE-LY)
Rivaroxaban
(ROCKET-AF)
Apixaban
ARISTOTLE
Patienten (n) 18111 14264 18201
Follow up (Jahre) 2 1,9 1,8
Alter (Jahre) 71,5 73 70
Männer (%) 63,6 61,3 64,5
CHADS2-Score
(Mittelwert) 2,1 3,5 2,1
Randomisierte
Gruppen
Warfarin
2x 110mg
2x 150mg
Warfarin
1x 20mg
Warfarin
2x 5mg
NEJM 2009, NEJM 2010, NEJM 2011, NEJM 2011
Neue orale Antikoagulantien: Studien
RE-LY Warfarin 2x 150mg 2x 110mg
Patienten (n) 6022 6076 6015
Stroke/Embolie 1,69% 1,11%* 1,53%
Ischämischer Stroke 1,2% 0,92%* 1,34%
Hämorrhagischer Stroke 0,38% 0,10%* 0,12%*
Major-Blutungen 3,36% 3,11% 2,71%*
Intrakranielle Blutung 0,74% 0,30%* 0,23%*
Extrakranielle Blutungen 2,67% 2,84% 2,51%
Gastrointestinale Blutungen 1,02% 1,51%* 1,12%
Studienabbrecher 10,2% 15,5% 14,5%
Dabigatran: Studienergebnisse RE-LY
ROCKET-AF Warfarin 1x 20mg
Patienten (n) 7133 7131
Stroke/Embolie 2,4% 2,1%
Ischämischer Stroke 1,42% 1,34%
Hämorrhagischer Stroke 0,44% 0,26%*
Major-Blutungen 3,4% 3,6%
Intrakranielle Blutung 0,7% 0,5%*
Gastrointestinale Blutungen 2,2% 3,2%*
Studienabbrecher 22,2% 23,7%
Rivaroxaban: Studienergebnisse Rocket-AF
ARISTOTLE Warfarin 2x 5mg
Patienten (n) 9081 9120
Stroke/Embolie 1,6% 1,27%*
Ischämischer Stroke 1,05% 0,97%
Hämorrhagischer Stroke 0,47% 0,24%*
Major-Blutungen 3,09% 2,13%*
Intrakranielle Blutung 0,80% 0,33%*
Gastrointestinale Blutungen 0,86% 0,76%
Studienabbrecher 27,5% 25,3%
Apixaban: Studienergebnisse Aristotle
Dosierung bei Patienten mit Niereninsuffizienz
Einfluss der neuen Antikoagulanzien
auf konventionelle Gerinnungstests
Antikoagulans aPTT Thromboplastin-zeit
- Quick%
anti-Xa-
Aktivität
anti-IIa-
Aktivität Thrombinzeit
Dabigatran ( )
Rivaroxaban
Apixaban
Monitoring:
Konzentrationsbestimmung Rivaroxaban über spezifischen Anti-Xa Test bzw.
Dabigatran über modifizierte Thrombinzeit möglich.
Aber nur für qualititative Entscheindungen sinnvoll (ja/nein)
Diskontinuierliche Gerinnungshemmung
Kubitza et al. J Clin Pharmacol 2007; 47:218-26.
Spontane Erholung nach Absetzen
AWMF-Leitlinien-Register Nr. 001/005; DGAI 2007-2012
Substanz Absetzen vor OP
Vitamin K-Antagonisten INR ≤ 1.4
UFH 4 h (6 h)
NMH 12 h (24 h)
Fondaparinux 36 - 42 h
Hirudine 8 - 10 h
Argatroban 4 h
ADP-Blocker 7 - 10 Tage
Dabigatran 24 - 48 h (CrCL)
48 - 96 h (CrCL, BR)
Apixaban 20 - 30 h (2xHWZ)
Rivaroxaban Ca. 20 - 30 h (2xHWZ)
Häufige Vorrausetzung: normale Nieren- und Leberfunktion !
Management von Blutungen
Spezielles Hämostasemanagement
z.B. PPSB
Behandlung der Symptome
Mechanische Kompression
Chirurgische Intervention
Sicherstellen einer ausreichenden
Diurese
Unterstützung der Hämostase
(z.B. Tranexamsäure i.v.)
Bluttransfusion
Gabe gefrorenem Frischplasma
Hämodialyse (nur Dabigatran)
modifiziert nach van Ryn et al. Thromb Haemost. 2010, Jun;103(6):1116-27
• Verzögerung der nächsten Einnahme
oder Absetzen
Patient mit Blutung unter AK-
Therapie
Leichte
Blutung
Mittelschwere bis
schwere Blutung
Lebensbedrohliche
Blutung
Kosten ambulant
• Pradaxa Tagestherapiekosten 3,27 Euro
• Alle Dosierungen 2x 75mg, 2x 110mg, 2x 150mg
• Xarelto 3,26 Euro/Tablette
• Alle Dosierungen 10mg, 15mg und 20mg
• Eliquis Tagestherapiekosten 3,54 Euro
• Preis wird neu verhandelt (Frühe Nutzenbewertung)
• Falithrom/Marcumar Tagestherapiekosten 20 Cent
• Clexane 40mg Fertigspritze ca. 6 Euro,
− steigende Kosten mit höherer Dosis,
− Tagestherapiekosten bei therapeutischer Dosis
− für einen Patienten 80kg: 20 Euro!
Und Patient Hans?
• 78 Jahre
• Terminale Niereninsufizienz bei Zystennieren
• Begleiterkrankung: Arterielle Hypertonie
– CHADS2-Score: 2
– Jährliches Schlaganfall Risiko 4%
• Blutungsrisiko
– HASBLED-Score von 4,
(high risk ab 3 Punkten)
• Orale Antikoagulation Ziel-INR 2-3
Schlussfolgerungen
Die neuen oralen Antikoagulantien bieten einige Vorteile,
die primär in der Reduktion des Hirnblutungsrisikos und
der einfachen Anwendung liegen
Alle neuen oralen Antikoagulantien werden zu einem
relevanten Anteil über die Niere ausgeschieden
Eine Dosisreduktion ist bei Niereninsuffizienz für alle neuen
oralen Antikoagulantien notwendig.
Bei Patienten mit Niereninsuffizienz können die Talspeigel
der neuen oralen Antikoagulatantien gemessen werden,
um die Dosis anzupassen!