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8. Winterschool„Mukoviszidose beim Erwachsenen“
2012
Lebertransplantation und CF, CFLD Einfluss auf Lungenfunktion
Helmut EllemunterCystische Fibrose Zentrum Innsbruck
Anerkannte Mukoviszidose- Einrichtung für alle Altersklassen
Phänotyp nach CFTR Mutations - KlassenNormal Class I Class II Class III Class IV Class V I, II, III (schwer)
Pankreas-Insuffizienz Höheres Risiko für:
- Mekonium ileus, DIOS- CFRelatedDiabetes- Schwere hepatobiliary
Erkrankung (♂ > ♀) IV, V (mild) Pankreas- Suffizienz Höheres Risiko für:
- Akute, rekurrierende Pankreatitis
- Chron. Pankreatitis
No SynthesisG542X
Increased Degradation DF508
Defective Regulation G551D
Abnormal ConductanceR117H
Reduced Synthesis/TraffickingA455E
CFLD (CF - related Liver Disease)
Pathophysiologie/HistologiePortalfelder mit
fokalen, ductalen Obstruktion, periportale Inflammation
Extrahepat. Gallenwegs-komplikationen
Große klin. Variabilität Keine spezifische
CFTR-Mutation Multifaktorielle PathogeneseModifier Genes und Umweltfaktoren spielen eine Rolle
Fibrose und Zirrhose bei CF
A. SMA immunohistochemistry procollagen mRNA co-localised to expanded bile duct (x1000) B. H& E/van Gieson for collagen, in serial section C. SMA immunohistochemistry (x100) D. H& E/Van Gieson- no fibrosis
Fakten zur Lebererkrankung bei CF - CFLD
Inzidenz und Prävalenz der Lebererkrankung ist variabel
Es gibt keinen sensitiven, spezifischen Marker für die frühe Diagnose (vor Leberzirrhose) und
keinen für die Progression der LebererkrankungDiskrepanz Transaminasen, Bildgebung
(Ultraschalluntersuchung) und Histologie• Bessere Diagnostik möglich: transiente Elastographie
(Fibroscan) + MRI (MR-Cholangiographie)
Diagnosekriterien einer CFLDzumindest 2 der folgenden Variablenklinische Untersuchung:
• Hepatomegalie und/oder SplenomegalieLeberfunktion:
• Erhöhte Transaminasen (AST, ALT) und gGT an 3 konsekutiven Zeitpunkten über einen Zeitraum von 12 Monaten, nach Ausschluß anderer Ursachen
Veränderung Ultraschalluntersuchung:• Erhöhte/heterogene Echogenität, irregulärer Leberrand • portale Hypertension, verdicktes Omentum, spleno-
renale Anastomosen, Aszites, GG-VeränderungenEvtl. Leberbiopsie
D. Debray et al. Best practice guidance for the diagnosis and management of CFLD J Cystic Fibros Volume 10 Suppl 2 (2011) 29–36
Steatose 25 - 60%CFLD 27 - 35%multilobulären Zirrhose 5-10% (erste Lebensdekade)
Verlauf der CFLDBeginn der hepatozelluläre Dysfunktion meist > 5. LJ. (3-
15 J)Hepatozelluläre Funktion oft über Jahrzehnte aufrechtZirrhose mit portaler Hypertensionnonzirrhotische portale Hypertension (NCPH) Verlauf bis zum Leberversagen selten Die meisten Patienten leiden an den Folgen der portalen
Hypertension; Symptome dekompensierende Leberzirrhose in der 2.-3. Lebensdekade
CFTR Funktion in den Cholangiozythen ist nicht der einzige Grund der zur schweren Lebererkrankung führt
HEPATOLOGY, Vol. 53, No. 3, 2011
Portale Hypertension vor Dekompensation der hepatozellulären Funktion
Modifier Gen für schwere Lebererkrankung (+ PH) SERPINA1 Protein Z Allele
OR of 5.04 for CFLD
Bartlett JR, Friedman KJ, Ling SC et al. Genetic modifiers of liver disease in cystic fibrosis. JAMA 2009:302: 1076.
Auswirkungen der CFLD
Hepatische Osteodystrophie
Insulin Resistenz reduzierte OA Fettmasse
+ Muskelmasse
Mangelernährung Organomegalie, Aszites
DiabetesIntrapulmonale Shunts
Reduzierte Lungenfunktion (FEV1%)Chronisch pulmonale Infektion
Zirrhose und portale HypertensionKatabolismus
Slieker M.G., Houwen R. H.J. et al J Ped 2006 Rowland M et al, Outcome in Cystic Fibrosis Liver Disease. Am J Gastroenterol 2011; 106:104–109
Follow-up und Therapie bei schwerer CFLD (Zirrhose, Splenomegalie)
Screening auf Ösophagusvarizen (ÖV)• Keine ÖV: Kontrolle in 2-3 Jahren• ÖV vorhanden: Banding ab Grad II; 6-12 monatliche
KontrollenHepatopulmonales Syndrom?Arterielle pulmonale Hypertension?HypersplenismusShunt-OPs: TIPS
Transjugulärer Intrahepatischer Porto-Systemischer Shunt (TIPS)
Follow-up und Therapie bei schwerer CFLD (Zirrhose, Splenomegalie)
Screening auf Ösophagusvarizen (ÖV)• Keine ÖV: Kontrolle in 2-3 Jahren• ÖV vorhanden: Banding ab Grad II;
6-12 monatliche KontrollenHepatopulmonales Syndrom? Arterielle pulmonale Hypertension?HypersplenismusShunt-OPs: TIPSLaborkontrollen (Syntheseparameter, Gerinnungs-
faktoren: Faktoren V, VII, X, II) mindestens 1x/JahrComorbiditäten bei CFLD: 11x häufiger CFRD
Minicucci L et al. Liver disease as risk factor for CFLD development. Acta Paediatrica 2007;96:736-9.
Indikation zur LeberTX differiert zu anderen Erkrankungen mit chronischem Leberversagen. Zu berücksichtigen ist:• Progressive Verschlechterung des Ernährungsstatus`• Verschlechterung der Lungenfunktion• Häufige pulmonale Infektionen
Unterschiede der Indikation bei Kindern und Erwachsenen• Erwachsene: wegen dekompensierter Lebererkrankung ±
portaler Hypertension• Kinder seltener wegen hepatozellulärer Dysfunktion
Lebertransplantation bei CFOptimale Indikation, optimaler Zeitpunkt
Kontroverse Zusammenhang mit Lungenfunktion
PRO durch LeTX Verbesserung der Lungenfunktion
• Präemptiv: mit Abfall der Lungenfunktion und der Muskelmasse ohne Störung der Synthesefunktion, um eine weitere Verschlechterung zu prolongieren
CONTRA durch LeTX Verschlechterung d Lungenfunktion
• Trotz günstiger Effekte der Lebertransplantation auf Ernährungsstatus und Lungenfunktion in den ersten Jahren nach TX könnte die LeTX das Fortschreiten des Lungenfunktionsabfalles vorantreibenNash et al. American Journal of Transplantation 2008; 8: 162–169.
Milkiewicz P , Skiba G , Kelly D et al. Transplantation for cystic fibrosis: outcome following early liver transplantation J Gastroenterol Hepatol 2002 ; 17 ( 2 ): 208 – 213
FEV1% vor und nach Lebertransplantation
Colombo et al. Transplant International 2005; 18: 246-255.
Pulmonary function before and 24 months following liver transplant (adults n 18)
Nash et al. Cystic Fibrosis Liver Disease: To Transplant or Not to Transplant? Am J Transplant 2008; 8: 162–169.
Entscheidung zur Lebertransplantation
Früh und elektivIrreversible Lebererkrankung; Synthese-
störung/-Dysfunktion*Medikamentös austherapierte PH**Aszites**, Mangelernährung**Rascher Abfall LungenfunktionswerteEingeschränkte Lebensqualität
„Optimaler“ ZEITPUNKT:Balance zwischenLungenfunktion/LeberfunktionSchweregrad der portalen HypertensionLebensqualität
MELD* < 15; (eMELD)
FEV1% >50 LeTX alleine
FEV1% <40 Komb.Lu/LeTX
Karpen S Ped Pulm Suppl 33,2010Debray D et al. J Cyst Fibros Vol 10 Suppl 2 (2011) S29–S36
UNOS: Posttransplant 5 -Jahresüberleben Kinder (n 148) u. Erwachsene (n 55) mit CFLD
Mendizabal M et al, Liver Transpl 2011; 17:243-250
Auswirkungen der Lebertransplantation auf die LungenfunktionNeue Daten
Change in FEV1% in adults for first 4 years posttransplant (single center, n 16, isolated liver tx)
0.74%
Dowman J. K. et al, Am J Transplant. 2012 Jan 6. doi: 10.1111/j.1600-6143.2011.03904.x.
48,4 FEV1 %
Lungenfunktion vor u. nach Lebertransplantation 168 LeTX vs 840 non-TX Pat, CFF Patient Registry Data 1989-2007
6-12 yMatched: age, gender, pancreas status, bact. infection
Miller M et al Liver Transpl 2012 Jan 23. doi: 10.1002/lt.23389
Niedere Ausgangs FEV1Stabile FEV1 3 Jahre vor TX, deutlicher Anstieg 1 Jahr vor TX;3 Jahre post, mäßiger Abfall und der Non-LTX Gruppe ähnlich
Lungenfunktion vor u. nach Lebertransplantation 168 LeTX vs 840 non-TX Pat, CFF Patient Registry Data 1989-2007.
>18 y
Miller M et al Liver Transpl 2012 Jan 23. doi: 10.1002/lt.23389
Stabile FEV1 3 Jahre nach TX - was eine Verbesserung gegenüber der Non-LTX Gruppe mit kont. Abfall bedeutet
Zusammenhang Lebertransplantation und Lungenfunktion
Deutliche und anhaltende Verbesserung der Lungenfunktion im Kindesalter (abhängig von der Ausgangs -FEV1)
Deutlich geringerer Abfall der FEV1 in den ersten 4 Jahren bei Erwachsenen als bei Nicht TX -CFLD Patienten
Kinder und Erwachsene deutlich weniger PE/Jahrdurch Lebertransplantation Stabilisierung der
Lungenfunktion möglichBei schlechtem preTX-BMI nur geringe Verbesserung
post TX (adjustiert nach Aszites und Ödemen)!Dowman J. K. et al, Am J Transplant. 2012 Jan 6. doi: 10.1111/j.1600-6143.2011.03904.x.
Miller M et al Liver Transpl 2012 Jan 23. doi: 10.1002/lt.23389
CFLD und Einfluß auf LungenTX OutcomeFEV1% pred. 5 Jahre Post- Lungentransplantation
Nash EF, Volling C, Gutierrez CA, Tullis E, Coonar A, McRae K, Keshavjee S, Singer LG, Durie PR, Chaparro C.Clin Transplant 2012: 26: 34–41 DOI: 10.1111/j.1399-0012.2010.01395.x
Pat. mit stabiler CFLD- Zirrhose können lungentransplantiert werden, wenn keine dekompensierte hepatozelluläre Dysfunktion vorhanden.
n 6 CFLD, n 18 non-CFLDMELD > 24
single center matched: age, year of tx
Eigene Daten CF LeTX11 Organe1 verstorben (8 J post)
Alter bei TX FEV1
1 9,9 int Ps.ae 60%2 24,7 int.Ps.ae 71%3 17,7 Achrom.,Ps.ae. 56%4 6,6 int.Ps.ae 63%5 8,7 chron.Ps.ae 100%6 16,2 chron.Ps.ae 87,5%7 0,9 int.St.aureus8 24,11 Steno.malt. 92%9 9,11 chron.St.aureus 56,2
Lebererkrankung, Lebertransplantation bei CFCFLD ist Marker für schwere Verlaufsform der CF
Jährliches Screening und Monitoring Abklärungsbeginn bei allen in der ersten DekadeOptimierung der pulmonalen BehandlungDifferenziertes Vorgehen bei Kindern und ErwachsenenBehandlung des katabolen Status‘, der portalen
Hypertension Lebertransplantation ist eine effektive Behandlungsform bei
dekompensierter CFLD (Hepatozelluäre Dysfunktion) LeberTX verändert nicht den Lauf der LungenfunktionCFLD ist keine (!) Kontraindikation für LungentransplantationAbklärung der Leberfunktion vor Lungen-TX
Danke für Ihre Aufmerksamkeit !
Therapieoptionen
Optimierung der Ernährung (150% RDA)• Hohes Risiko für Fettmalabsorption, EFA Defizit durch
geringen Gallefluß, Docosahexaensäure (DHA) ? • MCT und PUFA, 3g/kg/d Protein
Medikamentöse Behandlung• Ursodeoxycholsäure (UDCA) – einzige zu Verfügung
stehende med. Therapie: zytoprotektive, anti-apoptotische, immunmodulatorische Eigenschaften, keine Langzeit-NW; mindestens 20mg/kg/d in mehreren Dosen
• Optimierung der Pankreasenzymsubstitutionstherapie
Wird dzt. sehr kontroversiell diskutiert
da nicht sicher unbedenklich,
klinischer Benefit unsicher
Therapieoptionen II
•Vitamine (A,D,E; K mit Spiegelkontrolle) - AquADEKs®
•Impfungen: Hepatitis A/BEndoskopische Therapie
•Gastroskopie mit Banding ab Grad IIChirurgische Therapie
•(Partielle Splenektomie)Komplikation: akzelerierte Lungenverschlechterung, Blutungen•portosystemische Shunts: TIPS, mesocaval, portocaval, distal splenorenal, REXpotentielle Komplikation: hepatische Encephalopathie