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1 3. Vorlesung SS 2005
Computational Chemistry
Empirische Molekülmechanik-Kraftfelder
Prinzip
Gebundene Wechselwirkungen
Nichtgebundene Wechselwirkungen
Varianten von Kraftfeldern
Einsatzgebiete
Validierung
Lesehinweise:
Kapitel 7.3 und 8 aus [Schlick]
Kapitel 2 aus [Jensen]
www.accelrys.com/gallery/mstudio
[Schlick] Fig. 7.3
2 3. Vorlesung SS 2005
Computational Chemistry
Wir entwickeln unser eigenes Kraftfeld
Wie ändert sich Energie dieses Moleküls, wenn man um seine zentrale
Bindung dreht?
Welche Konformation ist energetisch günstiger?
3 3. Vorlesung SS 2005
Computational Chemistry
Warum Molekülmechanik-Kraftfelder?
Numerische Berechung der elektronischen
Energie für gegebene Kernkonfiguration mit
Methoden der Quantenchemie sehr aufwändig.
Molekülmechanik ersetzt explizite Betrachtung
der elektronischen Freiheitsgrade durch
parametrisierte Energiefunktion,
eine analytische Funktion der Kernkoordinaten.
Diese Funktion kann auf dem Computer auch für
Systeme mit Millionen von Teilchen sehr schnell
ausgewertet werden.
[Schlick] Fig. 7.3
4 3. Vorlesung SS 2005
Computational Chemistry
Molekül-Mechanik
Gestützt auf physikalische und chemische Erfahrung, interpretiere
Moleküle in Gleichgewichtszuständen als mechanische Einheiten,- bestehend aus einfachen Elementen wie Kugeln (Atomen) - verbunden durch steife Stöcke oder elastische Federn (Bindungen) und
flexible Verbindungen (Bindungswinkel und Diederwinkel). erklärt Name Molekülmechanik (MM).
MM ist heute Standardmethode der strukturellen Chemie.
Mathematische Formel für die
Auslenkung einer Feder (Hookesches
Gesetz) soll zur Beschreibung der
Fähigkeit dienen, mit der Bindungen
gestreckt, verbogen und verdreht
werden.
5 3. Vorlesung SS 2005
Computational Chemistry
Molekül-Mechanik mit empirischen Kraftfeldern
Es gibt z.B. spezialisierte Kraftfelder für
Wasser (einfaches Molekül, aber unglaublich komplexes Lösungverhalten)
und andere Lösungsmittel wie Methanol, CHCl3,
Proteine/Peptide
Nukleinsäuren (DNA, RNA)
Phospholipide
Polymere, Zucker
Metallatome, anorganische Verbindungen, Bioanorganik …
(kompliziert mit Kraftfeldern zu beschreiben, da d-Orbitale =
räumliche Anisotropie für Koordination wichtig sind)
6 3. Vorlesung SS 2005
Computational Chemistry
E sterisch = kovalente (gebundene) Wechselwirkungen
+ nicht-kovalente (nicht-gebundene) Wechselwirkungen
= E Bindungen + E Winkel + E Torsion + E Bindung-Winkel + ... +
E van-der-Waals+ E elektrostatisch+ E H-Bindungen + E andere ...
Kraftfeldenergie = Sterische Energie
XXX
)(0)(6
)(
12
)(
)(
2)(0
)()(
)(
2)(0
)(
)(
2)(0
)(
4
1
cos(12
22
ijpairs ij
ji
ijpairs ij
ij
ij
ij
ijkltorsions
ijklijklijkl
ijkangles
ijkij
ijk
ijbonds
ijij
ij
ESvdWtorsbendstretch
r
r
B
r
A
nk
krr
k
EEEEEE
7 3. Vorlesung SS 2005
Computational Chemistry
Kraftfeldparametrisierung
Kovalente Terme
- Bindungslängen und -winkel aus Röntgenstrukturen (CSD)
- Diederwinkel Stereochemie- Kraftkonstanten z.B. aus Infrarot-Daten für
Schwingungsspektren
Richtige Probleme lediglich bei Verwendung von Kreuztermen im Kraftfeld
Genauestes Kraftfeld: Merck Kraftfeld MMFF, wurde gegen aufwändige
quantenchemische Rechnungen parametrisiert.
Nicht-kovalente Terme
Tunen, damit insgesamt korrektes Sampling von Konformationen und korrekte
Berechnung von relativen Unterschieden von E und G.
8 3. Vorlesung SS 2005
Computational Chemistry
Innere Energie – sterische Energie
Die Summe der Beiträge der verschiedenen Molekülmechanik-Terme wird die
sterische Energie eines Moleküls genannt.
In den einfachsten Kraftfeldern benötigt man für Alkane ca. 10-15 Parameter.
Solche Kraftfelder sind ausreichend zur Beschreibung der molekularen Struktur
und von Energieunterschieden.
Die mit dem Kraftfeld berechneten Werte sind jedoch erheblich unsicherer als
experimentelle Werte.
Um diese besser zu reproduzieren, sind entweder eine grössere Anzahl an
Parametern oder kompliziertere Ausdrücke des Kraftfelds notwendig.
9 3. Vorlesung SS 2005
Computational Chemistry
• Der Begriff “sterische Energie” hat keine physikalische Bedeutung –
WW ergibt sich aus WW von Molekülorbitalen,
“sterische Energie” ist in verschiedenen Programmen unterschiedlich definiert
• Vorsicht also beim Vergleich der Energie von Strukturen, die mit verschiedenen
Programmen optimiert wurden
• Vergleiche nur ISOMERE Strukturen miteinander, die GLEICHE Anzahl und
Sorte von Bindungen besitzen (Konformere, Stereoisomere).
“Sterische Energie”
10 3. Vorlesung SS 2005
Computational Chemistry
Federpotential für kovalente Bindungen
• Bindungslängen weichen gewöhnlich wenig
von ihren Gleichgewichtswerten ab.
• Beschreibe Auslenkung durch einfache
mathematische Formeln, wie die für
harmonischen Oszillator
(Hooke’sches Gesetz):
: Winkelgeschwindigkeit (Umdrehungen pro Einheitszeit),
mit Zirkularfrequenz = c / , Lichtgeschwindigkeit c und Wellenlänge
Zugehörige potentielle Energie der Bindung:
0, 22
2
mkdt
xdmkxxF
m
k 2
2
2x
kxE
11 3. Vorlesung SS 2005
Computational Chemistry
Morse-Potential für Bindungen
Energie für Streckung bzw. Kompression
einer Bindung wird am besten durch
Morse-Potential beschrieben.
Seine Berechnung durch Exponentialfunktion
ist aufwändig und benötigt 2 Parameter für jede
Bindung
Sm : Breite des Potentialminimums
D : Tiefe des Potentialminimums
201 xxSrMorse
meDrE
12 3. Vorlesung SS 2005
Computational Chemistry
Vergleich von Bindungsstreckpotentialen
JE Wempler
13 3. Vorlesung SS 2005
Computational Chemistry
Parametrisierung der Bindungsenergie
Harmonisches Potential(AMBER, CHARMm, TRIPOS, GROMOS)
Kubisches Potential(MM2)
Quartisches Potential(MM3)
Morse Potential(CVFF)
Berechnung komplizierter Potentiale (z.B. mit Exponentialfunktion) erfordert
erheblich grösseren numerischen Aufwand.
2esbond rrkV
ggs
s rrrrk
V 212
2
22 55.2
12
755.21
2 gggs
s rrrrrrk
V
21 errAss ekV
14 3. Vorlesung SS 2005
Computational Chemistry
In Quantenchemie gibt es nur eine Sorte von Sauerstoffatom.
Unterschiedliche Ausprägungen (Ester-Sauerstoff, Carbonyl-Sauerstoff …)
ergeben sich durch elektronische Polarisationseffekte und entsprechende
Relaxation der Kernkoordinaten.
MM verzichtet jedoch
- gewöhnlicherweise auf explizite Polarisationseffekte und
- immer auf eine Antwort der Kernkoordinaten.
MM-Kraftfelder müssen für verschiedene chemische Situationen verschiedene
Parametrisierungen der chemischen Elemente (Atomtypen) bereitstellen.
Atomtypen
15 3. Vorlesung SS 2005
Computational Chemistry
MM2 Atomtypen (ein paar der 71)
13 Br bromine
14 I iodine
15 S sulfide (-S-)
16 S+ sulfonium
17 S sulfoxide (use S=O)
18 S sulfone (use two S=O)
19 Si silane
20 LP lone pair of electrons
21 H hydroxyl hydrogen
22 C cyclopropane carbon
23 H amine hydrogen
24 H carboxylic acid hydrogen
1 C sp3 carbon2 C sp2 carbon (C=C)3 C sp2 carbon (C=O)4 C sp carbon22 C cyclopropane29 C. radicale30 C+ Carbokation38 C sp2 carbon (cyclopropene)50 C sp2 carbon (aromatic)5 H hydrogen (see others)6 O oxygen (single bonded)7 O oxygen (double bonded)8 N sp3 nitrogen9 N sp2 nitrogen10 N sp nitrogen11 F fluorine12 Cl chlorine
16 3. Vorlesung SS 2005
Computational Chemistry
Normalmoden aus vibrationeller Spektroskopie
1= 3657 cm-1 2 = 3776 cm-1 3 = 1595 cm-1
symmetrische asymmetrische Biegungs-
Streckschwingung Streckschwingung schwingung
Normalmoden eines Wassermoleküls [Schlick, Fig. 8.1]
Asymmetrische Schwingung ist energetisch etwas aufwendiger als
symmetrische Schwingung ( höhere Wellenzahl).
Biegeschwingung rechts erfordert geringsten Energieaufwand.
17 3. Vorlesung SS 2005
Computational Chemistry
In-Plane und Out-of-Plane Bending
2 Arten von Biegeschwingungen in
der Ebene
2 Arten ausserhalb der Ebene.
Graue Atome: Referenzposition des
Moleküls.
Schwarze Atome: Position nach
Verschiebung.
Im “wagging” Modus (links) bewegen sich beide
Atome auf den Betrachter zu, während sich
beim “twisting” (rechts) ein Atom auf den
Betrachter zu, und das andere von ihm weg
bewegt.
18 3. Vorlesung SS 2005
Computational Chemistry
Parametrisierung der Bindungswinkelenergie
Harmonisches Potential(AMBER, CHARMm, CVFF, TRIPOS, GROMOS)
Kubisches Potential(MMFF94)
Potential 6-ter Ordnung(MM2)
Morse Potential(MM3)
2eWinkel kV
020 007.01 aWinkel kV
40103
072
05
02
0 109107106.50147.01 aWinkel kV
4082
0 1071 aWinkel kV
19 3. Vorlesung SS 2005
Computational Chemistry
Torsionsenergie
• Steht im Zusammenhang mit der
“Rotationsbarriere”, die auch andere
Energiebeiträge wie vdW-WW enthält.
• Potentielle Energie verhält sich
periodisch entsprechend den
Überlappungen während Rotationen
um Bindungen.
CH3
H H
H
H
CH3
CH3
H H
H
HCH3
CH3
H H
H
HCH3
CH3
H H
CH3
HH
CH3
H H
H
CH3
H
gauche Eclipsed
eclipsed Anti
20 3. Vorlesung SS 2005
Computational Chemistry
Etorsion = 0.5 V1 (1 + cos ) + 0.5 V2 (1 + cos 2) +
0.5 V3 (1 + cos 3)
0
0,5
1
1,5
2
2,5
0 30 60 90 120 150 180 210 240 270 300 330 360
Tors ion Angle
En
erg
y
0
0,5
1
1,5
2
2,5
0 30 60 90 120 150 180 210 240 270 300 330 360
Torsion Angle
En
erg
y
0
0,5
1
1,5
2
2,5
0 30 60 90 120 150 180 210 240 270 300 330 360
Torsion Angle
En
erg
y
Torsionsenergie
21 3. Vorlesung SS 2005
Computational Chemistry
0
0,5
1
1,5
2
2,5
0 30 60 90 120 150 180 210 240 270 300 330 360
Torsion Angle
En
erg
y
Butan Rotations-Barriere als Summe zweier Ausdrücke: (1+ cosq) + (1 + cos3q)
22 3. Vorlesung SS 2005
Computational Chemistry
Gekoppelte intramolekulare Kräfte
[Schlick, Fig. 8.7]
Die nicht-gekoppelten kovalenten Terme sind nahezu identisch in den üblichen
Kraftfeldern.
Kreuzterme wichtig bei Betrachtung von Molekülen in Gasphase
(Solvens fehlt, der Freiheitsgrade sonst miteinander koppelt).
Bis auf CVFF verzichten alle gebräuchlichen Protein-Kraftfelder auf die
Verwendung von Kreuztermen.
23 3. Vorlesung SS 2005
Computational Chemistry
Nicht-gebundene Wechselwirkungen
Möglichkeiten zur Parametrisierung:
[Leach]
Ungeladene Edelgasatome wechsel-
wirken nur durch vdW-Kräfte.
24 3. Vorlesung SS 2005
Computational Chemistry
Van der Waals Wechselwirkung
6
)(
12
)(
ij
ij
ij
ijvdW
r
B
r
AE
vdW-Wechselwirkung beruht auf Überlappung der Elektronenwolken zweier Atome
(Elektronenkorrelation). Kann man sich als induzierte Dipol-Dipol-Wechsel-
wirkung vorstellen. Im Nahbereich herrscht starke Abstoßung durch WW der
Elektronen. Ist jedoch anziehend bei mittleren Abständen und fällt für größere
Abstände mit 1/r6 ab. Modelliere also durch:
In Kraftfeldern wird für jeden Atomtyp
ein Satz von Aii und Bii gefittet.
25 3. Vorlesung SS 2005
Computational Chemistry
Van der Waals Wechselwirkung
Analoge Darstellung:
612
4rr
EvdW
6
)(
12
)(
ij
ij
ij
ijvdW
r
B
r
AE
mit dem Kollisionsdurchmesser und der Tiefe des
Energieminimums .
(Analog kann man das Potential auch mittels rm = r*
ausdrücken, dem Punkt, an dem die Energie minimal
ist.)
Aus
folgt 66
1212
24
4
m
m
rB
rA
Durch Vergleich mit
ergibt sich:
0
r
EvdW
612mr
26 3. Vorlesung SS 2005
Computational Chemistry
Kombinationsregeln
BAAB
Für beliebige Wechselwirkungen Eij wird dann meist die folgende
Kombinationsregel verwendet (Lorentz-Berthelot):
Geometrisch: r*AB = ½ (r*AA + r*BB) bzw. AB = ½ ( AA + BB )
27 3. Vorlesung SS 2005
Computational Chemistry
Elektrostatik: Cut-offs?
• Van der Waals Kräfte und Wasserstoffbrücken haben eine starke
Abstandsabhängigkeit. Jenseits einer bestimmten Entfernung ist die Kraft
vernachlässigbar klein.
• Elektrostatische Kräfte können je nach Umgebung (Dielektrizitätskonstante)
erheblich langreichweitiger sein.
• Um CPU-Zeit zu sparen, verwendet man jedoch oft “cut-offs” =
Abschneideradien für diese Kräfte, meist im Bereich von 10 bis 15Å.
• Cut-off’s können zu speziellen Artefakten führen, siehe Vorlesung 4.
28 3. Vorlesung SS 2005
Computational Chemistry
Elektrostatische Wechselwirkung
0 = 8,854 10-12 As/Vm : elektrische Feldkonstante
r : relative Dielektrizitätskonstante des Mediums
• z.B. 2 im Proteininneren und innerhalb von Membranen
• 80 in Wasser
• Benutze in Molekülmechanik üblicherweise r = 1 für alle Wechselwirkungen
zwischen explizit dargestellten Atomen.
• Um Rechenzeit zu sparen, verzichtet man manchmal auf Solvensmoleküle.
Modelliere deren Einfluss durch distanzabhängige Dielektrizitätskonstante
r = r, nach dem Motto: wenn Lösungsmittelmoleküle da wären, würden sie sich
so orientieren um alle Paarwechselwirkungen abzuschirmen.
• qi und qj sind geeignete atomare Punktladungen.
)(04
1
ijpairs ij
jiES r
qqE
29 3. Vorlesung SS 2005
Computational Chemistry
atomare PunktladungenAtomare Punktladungen sind keine quantenmechanischen Observablen!
Es gibt unzählig viele verschiedene Energiedekompositionsschema, Punktladungen
aus quantenchemischen Rechnungen zu erzeugen/berechnen etc.
z.B. Ladungen aus dem electrostatic potential fit.
Input: elektrostatisches Potential aus Wellenfunktion:
mit den Orbitalfunktionen i und den Elementen der Dichtematrix P
Optimiere atomare Punktladungen QA auf Atomkernpositionen des Moleküls RA,
so dass Differenz von Vqm und VPunktladung möglichst gering in einer grossen Menge
von Punkten in der Nähe des Moleküls.
r
rr
rr
Rrr
dPZ
Vi
MN
A Ai
Ai
qm
1,1
N
A Ai
Ai
gPunktladun QV
1 Rrr
30 3. Vorlesung SS 2005
Computational Chemistry
Parametrisierung der nichtgebundenen Wechselwirkungen
nicht-kovalente Terme
Lennard-Jones-Ww und Coulomb-WW im Nahbereich eng gekoppelt,
im Fernbereich wirkt jedoch fast nur Coulomb-WW.
Problem: nicht-kovalente WWs können nur schlecht mit quantenmechanischen
Methoden berechnet werden.
Grund: Dispersionswechselwirkung beruht auf Korrelation der Elektronen.
Diese ist in Hartree-Fock gar nicht, in DFT und MP2 nur zum Teil enthalten.
Lediglich Coupled Cluster-Methoden erlauben es, Wechselwirkungsenergien von
Molekülen akkurat zu berechnen.
Daher: gib entweder atomare Punktladungen oder vdW-Wechselwirkungen
vor und fitte den anderen Term sodass die Summe aus Ecoulomb + EvdW
geeignete experimentelle Daten richtig wiederspiegelt.
31 3. Vorlesung SS 2005
Computational Chemistry
Klassifizierung von Kraftfeldern
Klasse 1 – harmonische Terme, nur diagonale Terme in der
Matrix der Kraftkonstanten; Strukturvorhersage
Klasse 2 – kubische und höhere Terme und Off-Diagonalen-
Elemente; Vorhersage von Struktur und Vibrationsspektren.
Ansatz: berechne QM-Energien für Konformationslandschaft,
erste und zweite Ableitungen nach den kartesischen Koordinaten,
Fit mit analytischen Ausdrücken
Vorteil: unbegrenzte Anzahl an Datenpunkten
Kraftfeld kann konsistent für jede Sorte von Molekülen gefittet
werden.
Klasse 3 – wie Klasse 2, aber mit „chemischen
Effekten“ wie Elektronegativität, Hyperkonjugation
AMBER
CHARMm
MM2
MM3
MMFF94
MM4
32 3. Vorlesung SS 2005
Computational Chemistry
Numerische Kraftfelder
z.B. Florian Müller-Plathe (IU Bremen)
Für komplexe Polymerlösungen können manchmal keine analytischen
Kraftfelder gefunden werdenTabelliere Wechselwirkungen bzw. verwende iterative Prozedur um
Parameter zu erhalten
Problem: solche Kraftfelder sind oft nicht transferierbar.
33 3. Vorlesung SS 2005
Computational Chemistry
Populäre Kraftfelder für Bio- + organische Moleküle
Kraftfeld Atom-typen
Ebond Estretch EvdW Ecoul Ecross Moleküle
MM2
(Allinger)
71 P3 P2+6 Exp –6 Dipol Sb Allgemein
MM3
(Allinger)
153 P4 P6 Exp –6 Dipol sb, bb, st
Allgemein
CVFF
(Biosym)
53 P2 oder Morse
P2 6-9 Monopol ss, bb, sb, btb
Allgemein
TRIPOS 31 P2 P2 6-12 Monopol - Allgemein
MMFF
(Merck)
99 P4 P3 7-14 Monopol sb allgemein
AMBER94,OPLS
(Kollman, Jorgensen)
41
41
P2 P2 6-12 Monpol (Dipol)
- Protein, Nuklein-säuren, Lipide
CHARMm
(Karplus)
29 P2 P2 6-12 Monopol - Protein, Nuklein-säuren, Lipide
GROMOS96
(van Gunsteren)
P2 P2 6-12 Monopol - Protein, Nuklein-säuren, Lipide
ECEPP
(Scheraga)
fix fix 6-12
10-12
Monopol - Protein
34 3. Vorlesung SS 2005
Computational Chemistry
Molecular Modelling Programme
• AMBER (Peter Kollman, UCSF)
• CHARMm (Martin Karplus, Harvard)
• GROMOS03 (Wilfred van Gunsteren, ETH Zürich)
• GROMACS (Mark, Berendsen, Univ Groningen)
• DISCOVER (Biosym/MSI/Accelrys)
• TINKER (Jay Ponder, WUSTL)
• NAMD (Klaus Schulten, Univ Illinois)
• NWChem (Pacific Northwest Nat Lab)
• HyperChem (MM+, OPLS, AMBER, BIO+)
• Spartan (MM3, MMFF, Sybyl) Wavefunction Inc
• Titan (like Spartan, but faster; MMFF)
• Alchemy2000 (Sybyl)
• Gaussian 98 Schroedinger Inc
35 3. Vorlesung SS 2005
Computational Chemistry
Einsatzgebiete der Molekülmechanik(1)
Kristallographische Verfeinerung – Simulated Annealing
Verfeinerung von NMR-Daten
(2)Generierung von Startstrukturen für quantenchemische Rechnungen
(3)
Konformationssampling, Absuchen der Energie-Hyperfläche nach Konformationen
mit niedriger Energie mit Moleküldynamik, Monte-Carlo, Simulated Annealing,
Genetischen Algorithmen, Stochastischer Dynamik, Brownscher Dynamik
(4)
Berechnung von Unterschieden der Freien Enthalpie:
FEP free energy perturbation calculations
(5)Scoring: Bewertung von Komplexen aus Protein:Liganden-Docking
36 3. Vorlesung SS 2005
Computational Chemistry
• Berechnete Geometrien sind üblicherweise recht genau:
– Bindungslängen innerhalb von 0.1 Å = 0.01 nm = 10 pm der
experimentellen Werte
– Bindungswinkel innerhalb von 2° der experimentellen Werte.
• Berechnete Energien sind üblicherweise ganz gut:
– Bildungsenthalpien innerhalb von 10 kJ/mol der experimentellen Werte
• MM-Rechnungen daher nützlich als Input-Geometrien für aufwändigere MO-
Rechnungen.
Erfolgreicher Einsatz von Molekülmechanik
37 3. Vorlesung SS 2005
Computational Chemistry
• Rechnungen beinhalten keine Elektronen!
Keine Wechselwirkung von Orbitalen
• Auswahl der “Atomtypen” essentiell wichtig für berechnetes Ergebnis:
– Z.B. enthält AMBER-Kraftfeld 5 verschiedene Typen von Sauerstoff:
in Carbonyl-Gruppen, in Hydroxyl-Gruppen, in Säuren, in
Estern/Äthern, in Wasser
– Delokalisierte -Elektronensysteme werden nicht berücksichtigt.
• Alle Systeme sind im Grundzustand,
also nicht im Übergangszustand einer chemische Reaktion (TS)
oder in elektronisch angeregten Zuständen (*)
Einschränkungen des Molekülmechanik-Ansatzes
38 3. Vorlesung SS 2005
Computational Chemistry
Im folgenden konzentrieren wir uns auf Protein-Kraftfelder und deren Einsatz in
den Bereichen:
- Lösungsverhalten in Wasser
- Dynamische Eigenschaften
- Konformationelle Eigenschaften von gefalteten Peptiden
Testung von Molekülmechanik-Kraftfeldern
39 3. Vorlesung SS 2005
Computational Chemistry
Wasser ist bezüglich seines Aufbaus eines der
einfachsten chemischen Systeme und bezüglich
seiner Eigenschaften eines der kompliziertesten.
Verschiedene Parametrisierungen von Wasser
benutzen unterschiedlich komplizierte Ansätze (siehe
Abb.):
(a) Nur die drei Atome O, H und H
(b, c) die Ladung des Sauerstoffs ist entweder
zwischen die beiden H’s (c) oder nach außen
verschoben (b)
(d) Die Ladung des Sauerstoffs wird auf zwei
Positionen etwa an der Position der freien
Elektronenpaare aufgeteilt.
Die vdW-Zentren liegen in den Atomkernen.
Kraftfelder für Wasser
http://witcombe.sbc.edu/water/chemistrystructure.html
http://www.lsbu.ac.uk/water/models.html
40 3. Vorlesung SS 2005
Computational Chemistry
Es wurden über 50 verschiedene Kraftfeldmodelle
für Wasser konstruiert.
Die beiden Familien SPC und TIP sind im Bereich
der biomolekularen Simulationen am verbreitesten.
Das Dipolmoment eines Wassermoleküls in
Vakuum ist 1.85 D. In Lösung wird das Molekül
jedoch polarisiert, d.h. sein Dipolmoment steigt auf
ca. 2.6 D.
Kraftfelder für Wasser
http://www.lsbu.ac.uk/water/models.html
Model Typ Å] [kJ mol] l1 [Å] l2[Å] q1 [e] q2 [e] [º] [º]
SPC A 3.166 0.65 1.00 - +0.410 -0.820 109.47 -
SPC/E A 3.166 0.65 1.00 - +0.4238 -0.8476 109.47 -
TIP3P A 3.15061 0.6364 0.9572 - +0.4170 -0.8340 104.52 -
TIP4P C 3.15365 0.648 0.9572 0.15 +0.5200 -1.0400 104.52 52.26
TIP5P d 3.12 0.6694 0.9572 0.70 +0.2410 -0.2410 104.52 109.47
41 3. Vorlesung SS 2005
Computational Chemistry
Mit diesen Kraftfeldern wurden Moleküldynamiksimulationen für Wasserboxen
durchgeführt und die sich ergebenden Eigenschaften bestimmt.
Kraftfelder für Wasser: Eigenschaften
http://www.lsbu.ac.uk/water/models.html
Model Dipolmoment
[D]
Dielektrizitäts-konstante r
Selbst-Diffusion
[10-5 cm2 s-1]
Mittlere Konfigura-tionsenergie
[kJ mol-1]
Dichte-maximum
[ºC]
Expansions-koeffizient
[10-4 ºC-1]
SPC 2.27 65 3.85 -41.0 - 7.3
SPC/E 2.35 71 2.49 -41.5 -38 ?
TIP3P 2.35 82 5.19 -41.1 -13 9.2
TIP4P 2.18 53 3.29 -41.8 -25 4.4
TIP5P 2.29 81.5 2.62 -41.3 +4 6.3
Expt. 2.65, 3.0 78.4 2.30 -41.5 +3.984 2.53
Manche Eigenschaften passen sehr gut zu den experimentellen Werten, andere nicht so gut.
Es ist einfach unmöglich, mit einem derart einfachen Modell so viele verschiedene
Eigenschaften exakt nachzumodellieren.
42 3. Vorlesung SS 2005
Computational Chemistry
Beobachtung für GROMOS87 ca.
1993/1994:
- Löslichkeit aliphatischer
Kohlenwasserstoffe in Wasser zu gut.
- Lysozym-Protein entfaltet sich in
Simulation bei Raumtemperatur
spontan!
Unser Ansatz zur Optimierung:
Berechne die freie Lösungsenthalpie
Ghydr eines Propanmoleküls
CH3-CH-CH3 in SPC/E-Wasser aus
MD-Simulation, in deren Verlauf die
Wechselwirkung des Propans
ausgeschaltet werden (siehe V5)
Tuning eines Kraftfelds: GROMOS87
Helms & Wade, J Comp Chem 18, 449 (1997)
C12 Parameter zwischen
aliphatischem Kohlenstoffatom und
den Sauerstoffatomen des Wassers
(OW) bestimmt, wie nahe Wasser
dem Propan nahe kommen.
43 3. Vorlesung SS 2005
Computational Chemistry
Später erfolgte Reparametrisierung des Kraftfelds GROMOS87
GROMOS96:
(a) Packung aromatischer Ringe wurde durch Einführung expliziter
Wasserstoffatome begünstigt, die Quadrupolmoment generieren,
(b) Balance der apolar-apolaren, apolar-polaren und polar-polaren
Paarwechselwirkungen wurde angepasst,
(c) Kraftkonstanten der und -Winkel des Rückgrats wurden leicht erhöht.
Welche Auswirkungen hat dies auf dynamische Eigenschaften eines Proteins in
MD-Simulation? Vergleiche mit experimentellen NMR-Daten.
Reparametrisierung GROMOS96
44 3. Vorlesung SS 2005
Computational Chemistry
Vergleich von 6 MM-Kraftfeldern für Ala-Ala-Ala
Mu, Kosov & Stock, J Phys Chem B 107, 4064 (2003)
Große Unterschiede zwischen Standard-Kraftfeldern!Parametrisierung ist keineswegs trivial.
Amber94 Amber96 Charmm98
Gromos96 Gromos01 OPLS
45 3. Vorlesung SS 2005
Computational Chemistry
Vergleich von 6 MM-Kraftfeldern für Ala-Ala-Ala
Mu, Kosov & Stock, J Phys Chem B 107, 4064 (2003)
zentraler Diederwinkel in
Tri-Alanin:
- unterschiedliche Lage der
Maxima und
- unterschiedliche Dynamik!
46 3. Vorlesung SS 2005
Computational Chemistry
Vergleich zweier MM-Kraftfelder in Peptid-Simulationen
Cys-(Ala-Gly-Gln)n=1,2-Trp
Exp: elektronisch angeregter Triplet-Zustand
von Trp wird durch Cys am anderen Ende
des Peptids gequencht („abgeregt“).
Verwende MD-Simulationen mit AMBER94
bzw. CHARMM22 Kraftfeld um Peptid-
Konformationen zu charaktisieren.
Abb. zeigt, dass beide Kraftfelder 5 ns zur
Kontaktbildung vorhersagen.
Dann: Modell über Trp-quenching. Yeh, Hummer, JACS 124, 6563 (2002)
47 3. Vorlesung SS 2005
Computational Chemistry
Vergleich zweier MM-Kraftfelder in Peptid-Simulationen
End-zu-End-Abstand
der beiden Peptidenden beide Kraftfelder
erzeugen vollkommen
unterschiedliche
strukturelle Ensembles.
AMBER94 favorisiert helikale
Konformationen des Rückgrats,
CHARMM favorisiert
ausgestreckte Konformationen.
Welchem soll man nun trauen?
CAGQW (solid) C(AGQ)2W (dashed)
blau: AMBER
rot: CHARMM
48 3. Vorlesung SS 2005
Computational Chemistry
verbesserungswürdige Aspekte von Kraftfeldern
- Berechnung der Partialladungen
- Verbesserung des elektrostatischen Potentials, z.B. durch Verwendung
von distributed multipoles
- Solvensdarstellung
- Interpretation von Resultaten ohne Solvens
- durch die Verwendung von kartesischen bzw. internen Koordinaten
eingeführte Näherungen
- widersprüchliche Resultate von unterschiedlichen Kraftfeldern.
49 3. Vorlesung SS 2005
Computational Chemistry
Fazit 1: blanker Horror
Molekül-Mechanik Methode ist grobe Vereinfachung. Rechtfertigung
lediglich historisch durch anfänglich geringe Rechnerresourcen.
- Schöpfer der verschiedenen empirischen Kraftfelder teilen
Energiebeiträge auf sehr unterschiedliche Weisen auf:- Manche verwenden jede mögliche Art von Wechselwirkungen:- Andere verwenden lediglich 5-10 Terme. Fehlende Terme müssen
durch willkürliche Parametrisierung aufgefangen werden
- Wert des Potentials besitzt keine physikalische Bedeutung,
sondern hängt von Potentialfunktion und Parametern ab.
50 3. Vorlesung SS 2005
Computational Chemistry
Fazit 2: Kraftfelder besitzen praktischen Wert
Relativer Energieunterschied von Isomeren wird von MM-Kraftfeldern
gewöhnlich gut vorhergesagt
Kraftfelder gut geeignet für konformationelle Analysen
(evtl. bis auf Peptide = sind besonders problematisch)
Kraftfelder erlauben auf einfache Weise Berechnung von
intermolekularen Wechselwirkungen.
Kraftfeld-Berechnungen sind extrem schnell
nur Kraftfelder sind in der Lage, grosse Systeme mit 1000 – 100.000
Atomen zu behandeln und dies sogar dynamisch.
51 3. Vorlesung SS 2005
Computational Chemistry
• Es gibt viele lokale Minima; aber nur EIN global Minimum
• Methoden: Newton-Raphson (Block-Diagonale), Steepest Descent, Conjugate
Gradient, andere
globales Minimumglobales Minimumlokale Minimalokale Minima
nächste Woche: Suche im Konformationsraum