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1
Morbus Crohn 2005
Hubertus H. NietschMartin-Luther Universität
Halle-Wittenberg
2
Übersicht
1. Einleitung, Definition der Therapieziele, Kasuistik
2. Therapie des luminalen Crohn3. Medikamentöse Therapie der Fisteln4. Neues Therapiekonzept: Top-down versus
Step-up und Time-bound treatment5. Ausblick auf neue Substanzen6. Ein paar Worte zur Colitis ulzerosa: ACT 1+2
3
First Steps
• M. Crohn Diagnose: Anamnese, klinische Untersuchung, Stuhluntersuchung, Labor
• Ausdehnung und Lokalisation– ÖGD, Koloskopie, MR Sellink, Kapselendoskopie etc
• Aktivität: CDAI, Stuhlfrequenz, CRP• Therapieansprechen
– Verwendetes Medikament– Dosierung– Dauer der Behandlung
4
Gollop JH et al, Gut 1988
Natürlicher Verlauf des Morbus Crohn
Geheilt
~10%
Chronisch
rezidivierend
~75%
Ohne
Remission
~15%
5
Langzeitverlauf
Cosnes J et al. Inflamm Bowel Dis 2002;8:244
6
Langzeit-Behandlungsstadien
Silverstein MD et al. Gastroenterology 1999;117:49
7
Morbus Crohn - Patienten haben eine hohe Krankheitsbelastung
– 70-80% der Patienten benötigen eine Operation 1
– 15-20% gelten aufgrund ihrer Erkrankung innerhalb von 5 Jahren als behindert 2
– Jährliche Mortalitätsrate bei Morbus Crohn = 0,93 – 1,4 % 3,4,5
1 Chang, Current Surgery 20012 Binder, Gut 1985
3 Persson, Gastroenterol 1998; 110: 1339-454 Ekbom, Gastroenterol 1992; 103:954-9605Loftus, Gastroenterol 1998; 114: 1161-68
8
Gesundheitspolitische AspekteLebensqualität – vor Therapiebeginn
0
2
4
6
8
10
12
15
.4
23
.6
31
.8
40
.0
48
.2
56
.4
64
.6
72
.8
81
.0
89
.2
97
.4
Körperliche Komponente SF-36
% P
atie
nte
n
ACCENT I – Responder (baseline)
US Normalbevölkerung, n= 2474
Feagan B.G. et al. Am J Gastroenterol, 2003; 98: 2232-38
9
Gesundheitspolitische AspekteBeschäftigungsstatus – MC Patienten*
Feagan B.G. et al. Gastroenterology. 2002;122:A603. Abstract W1292.
Ohne Arbeit
39%
13%
48%
% P
atie
nte
n
Vollzeit Teilzeit
50
40
30
10
20
*Kohorte: ACCENT I – mittelschwer – schwerer MC
10
Therapieziele
• das klinische Erscheinungsbild des MC ist heterogen
• die Therapie muss dieser Heterogenität Rechnung tragen
• dies erfordert individuelles Behandlungskonzept
11
Therapieziele
• Schnell einsetzende(s) und anhaltende(s) klinisches Ansprechen und Remission
• Verringerung von Langzeitkomplikationen
• Positives Nutzen-Risiko-Verhältnis
• Verringerung der Hospitalisierungen und operativen Eingriffe (u.a. Kosteneinsparung)
• Verbesserung der Lebensqualität (Möglichst wie vor der Erkrankung)
12
Therapie des Morbus Crohn /Kasuistik 1
• 2001: Patient 43 Jahre, 63 kg, 174 cm, weiblich
• Anamnese– Symptomatik seit 1993
– ED 1995Koloskopie: Ileitis terminalis
13
Kasuistik 1
• Anamnese– schwere Rezidive mit massiven blutigen
Stühlen• Hochdosierte Steroidtherapie,
langsame Besserung• Steroidreduktion führte jeweils zu
einer Aktivitätszunahme– Begleitende Therapie mit Budenosid und 5-
ASA ohne wesentlichen Einfluss
14
Kasuistik 1
Kasuistik 1
Krankheitsaktivität und Steroiddosis
15
Kasuistik 1
• Vorstellung 2001:
– Cushingoide Facies und Steroidakne durch langjährige Steroidtherapie
– Therapie: Steroide (12 – 25 mg/d) Azathioprin seit 05/2001 (2,5 mg/kg)
– Deutliche Entzündungszeichen (Labor, Endoskopie, Radiologie)
16
Kasuistik 1
• Vorstellung 2001:
– 8 weiche Stühle pro Tag, Blutbeimengungen
– CDAI-Wert: 280 Punkte
– mäßige – starke abdominelle Beschwerden im Unterbauch
– Beträchtliche Einschränkung der Lebensqualität der berufstätigen Patientin
17
Die konventionelle Therapiepyramide
5-ASA
Steroide
AZA
Infliximab
OP
Nicht Evidenz-basiert!
18
Therapie des Morbus Crohn:5- ASA
• DGVS – Leitlinien (Dez 2001; Z. Gastroenterol, 2003, 41)
– Leicht – mäßig akuter Schub 3-4 g/d– Keinen Stellenwert bei chronisch aktivem MC– Kein Remissionserhalt: Nicht wirksam bei
medikamentös induzierter Remission
• 5-ASA wird in Deutschland dennoch bei schweren Verlaufsformen und zur Erhaltungstherapie sehr häufig verwendet
0 60 120 180 240 300 360 420
Zeitraum bis zum Rezidiv (days)
0
20
40
60
80
100
% P
atie
nte
n o
hn
e B
ehan
dlu
ng
sver
sag
en
Therapie des Morbus Crohn:5- ASA
Modigliani R et al. Gastroenterology. 1996;110:688
5-ASA (n=65)
Placebo (n=64)
P=0.144
Prednison 1 mg/kg für 3–7 Wochen5-ASA: 4 g zusätzlich nach Remissionsinduktion während Steroidreduktion
Placebo: 19% steroidabhängig5-ASA: 6% steroidabhängig
20
Therapie des Morbus Crohn:Steroide
•DGVS – Leitlinien (Dez 2001; Z. Gastroenterol, 2003, 41)
– leicht – mäßig akuter Schub 30-60 mg/d oder 1 mg/kg/d
– schwerer Schub 60 mg/d
– systemische/topische Steroide sollten nur in der Schubsituation und nicht zur Rezidivprophylaxe eingesetzt werden
21
Therapie des Morbus Crohn:Steroide
•DGVS – Leitlinien (Dez 2001; Z. Gastroenterol, 2003, 41)
– Weiterbehandlung bis zum Wirkungseintritt der remissionserhaltenden Therapie (10 mg/d)
– Fehlende Wirksamkeit in der Remissions-erhaltung
22
Ergebnisse der Steroidtherapie*
KeinKeinAnsprechenAnsprechen
20%20%
RemissionRemission54%54%
RezidivRezidiv46%46%
VerbesserungVerbesserung57%57%
RezidivRezidiv43%43%
RemissionRemission
48%48%Teilweise Teilweise
VerbesserungVerbesserung
32%32%
Ergebnisse nach 1 Monat
(n=109)
Ergebnisse1 Monat nach
Behandlungsende(n=87)
ErgebnisseZusammenfassung
(n=109)
Steroidabhängig36%
(n=39)
Langanhaltendes Ansprechen nach
Induktion44%
(n=48)
Munkholm P et al. Gut.1994;35:360
Steroidrefraktär20%
(n=22)
*Prednison 1 mg/kg für 1 Monat, anschl. 10-15 mg für 3-5 Monate
23
Therapie des Morbus Crohn:Steroide
•36% der Patienten sind steroidabhängig und 22% steroidrefraktär nach 1 Jahr1
•Kein Remissionserhalt
•Nebenwirkungen
•Nicht geeignet für eine Langzeittherapie
1 Munkholm P et al. Gut.1994;35:360
24
Therapie des Morbus Crohn:Steroide
• Nebenwirkungen:
– Cushing Syndrom– Osteoporose – Psychosen– Hüftkopfnekrose– Katarakt – Wachstumsstörungen bei Kindern– Entzugssymptomatik
25
47%47%
30%30%27%27%
15%15%17%17%
0%
5%
10%
15%
20%
25%
30%
35%
40%
45%
50%
Vollmondgesicht
AkneInfektion
Ekchymosen
Hypertonie
Hirsutismus
Petechien
Striae
47%
30%27%
17% 15%
7% 6% 6%
Singleton et al. Gastroenterology 1979; 870-882.
P < 0.05
Nebenwirkungen: Prednison (17 Wochen)
Therapie des Morbus Crohn:Steroide
26
Budesonide zur Therapie des aktiven M. Crohn
• Besser als Plazebo (2 Studien) NNT=4• Besser als 5-ASA (1 Studie) NNT=4• Nebenwirkungen geringer als mit konventionellen
Steroiden NNH=5• Kein Remissionserhalt außer in Steroid- abhängigen
Patienten• Geringerer Knochenabbau im Vergleich zu Prednison
27
Therapie des Morbus Crohn:Azathioprin, 6-MP
•DGVS – Leitlinien (Dez 2001; Z. Gastroenterol, 2003, 41)
– chronisch aktiver MC AZA: 2,5 mg/kg KG6-MP: 1,5 mg/kg KGeinschleichende Gabe langfristige Therapie (mindestens 4
Jahre)
– schwere Schübe ( > 2 / Jahr) als begleitende Therapie zu Steroiden
28
Therapie des Morbus Crohn:Azathioprin Monitoring
•während der ersten 8 Wochen– 1x wöchentlich Gesamtblutbild
•danach – 1x monatlich Gesamtblutbild
•bei Patienten mit Leberfunktionsstörung– regelmäßige Leberfunktionskontrolle
29
Therapie des Morbus Crohn:Azathioprin, 6-MP
•Steroideinsparung/-elimination möglich
•Wirkeintritt nach ca. 3 Monaten
•engmaschiges Monitoring
30
Remissionsinduktion durch AZA und 6-MP bei Morbus Crohn
Pearson DC et al. Ann Intern Med. 1995;122:132-142
TherapiePlacebo
odds ratioStudie Jahr n Dosis (mg/kg/Tag)
Rhodes 1971 12 AZA 4,0/2,0
Klein 1974 26 AZA 3,0
Candy Part 1 1994 63 AZA 2,5
NCCDS 1979 136 AZA 2,5Group 1/Phase 1
Ewe 1993 42 AZA 2,5
Present 1980 72 6-MP 1,5
Willoughby 1971 12 AZA 4,0Group 1zusammengefasste odds ratio 3.67
0,10,2 0,5 1 2 5 10 100
Steroid sparender Effekt NNT=3
31
Erhalt der steroidinduzierten Remission durch Azathioprin bei Morbus Crohn
100
0
20
40
60
80
0 1 3 5 7 9 11 13 15
Studiendauer (Monate)
Azathioprin
Placebo
% R
emis
sio
n
Candy S. et al. Gut 1995, 37:674-8
• 63 Patienten mit aktiver Erkrankung
• Prednison Ausschleichung (1 mg/kg–0/12 Wochen)
• Randomisierung 2.5 mg/kg AZA vs Placebo
• Remissionraten: 42% AZA vs 7% Placebo (0.001)
32
Feagan B et al. N Engl J Med 2000;342:1627-32.
MTX
n = 40
Placebo n = 36
P = 0.04
0
20
40
60
80
100
0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40
Weeks
% R
emis
sio
nErhalt der MTX-induzierten Remission
• Remission nach 16-24 Wochen MTX (25 mg/ Woche i.m.)
• Randomisierung (MTX vs Placebo)
• Auswertung des Rückfall-Risikos
33
Therapie des Morbus Crohn:Methotrexat
– kein Stellenwert zur Initialtherapie des akuten Schubs
– keine Zulassung für Behandlung des MC
34
Methotrexat Nebenwirkungen
• Störung der Blutbildung • Schädigung der intestinalen Mukosa• teratogene Schäden• Nierenschäden• Lungenerkrankungen• Leberschäden• Blasenentzündung • Stoffwechselstörungen
35
Methotrexat Vorsichtsmaßnahmen
• Blutbild• Leberenzyme• Bilirubin• Serumalbumin• Nierenfunktionsproben• Hepatitis-Serologie• obligate Kontrazeption (auch für Männer)• ggf. Tuberkulose-Ausschluss• ggf. Thorax-Röntgen
36
Therapie des Morbus Crohn /Kasuistik 1Fortsetzung• Vorstellung 2001:
– 8 weiche Stühle pro Tag, Blutbeimengungen
– CDAI-Wert: 280 Punkte
– mäßige – starke abdominelle Beschwerden im Unterbauch
– Beträchtliche Einschränkung der Lebensqualität der berufstätigen Patientin
37
Kasuistik 1 - Fortsetzung
• September 2001 Therapie mit Infliximab:– 5 mg/kg KG Infliximab
• Oktober 2001: Klinische Remission– abdominelle Beschwerden verschwanden
völlig– Stuhlfrequenz 1-2/d ohne Blutbeimengung– Gewichtszunahme: 3 kg / 6 Wochen– Sonographie: normaler Darmbefund– Labor: ohne Befund– CDAI-Wert: 110 Punkte
38
Kasuistik 1 - Fortsetzung
• Woche 13, Dezember 2001:– Erhöhung der Stuhlfrequenz– Zunahme der abdominellen Beschwerden
• Seit Dezember 2001:– regelmäßige Infliximab-Infusionen, 5 mg/kg – CDAI maximal 80 Punkte– Steroide vollständig abgesetzt– Comedikation mit AZA– Mukosaheilung– Laborkontrolle: stabile Blutwerte bei
negativen Entzündungsparametern
39
Therapie des Morbus Crohn:Anti-TNF Therapie mit InfliximabEinsatz von Infliximab:
• Behandlung eines schwergradigen, aktiven MC bei Patienten, die trotz einer vollständigen und adäquaten Therapie mit einem Kortikosteroid und einem Immunsuppressivum nicht angesprochen haben oder die eine Unverträglichkeit oder medizinische Gegenanzeige für solche Therapien haben.
40
Proinflammatorische Zytokinebei Morbus Crohn
Sands BE. Inflammatory Bowel Diseases. 1997; 3:95-113
Feldman M, et al. Advances in Immunology. 1997; 64:283-350
Entzündung und Entzündung und Gewebszerstörung Gewebszerstörung der intestinalen der intestinalen SubmucosaSubmucosa
IL-8IL-8
B-ZelleB-Zelle
Plasma-ZellePlasma-Zelle
Humorale Humorale Immun-Immun-antwortantwort
IL-6IL-6
GM-CSFGM-CSF
Leukotriene, Leukotriene, Superoxide, Superoxide, Stickoxide und Stickoxide und ProstaglandineProstaglandine
Akivierung Akivierung von T-Zellenvon T-Zellen
IL-1IL-1
Antigen-Antigen-präsentierende präsentierende ZelleZelle
AntigenAntigen
Adhäsion der Adhäsion der Entzündungs-Entzündungs-zellenzellen
TNFTNF
Chronische Entzündung: Ungleichgewicht zwischen den Mediatoren
IL-10
entzündungsförderndentzündungshemmend
IL-8IL-12 IL-4/IL-13
IL-1RaTGF
IFN
IL-1TNF
42
Schlüsselfunktionen von TNF
Makrophagen
Endothel
Fibroblasten
Epithel
TNFAdhäsionsmoleküle
Zunahme der Entzündung
Akutphase-Reaktion
Metalloproteinase-Synthese Kollagen-Produktion
Ionentransport, Permeabilität
Zunahme der Zellinfiltration
CRP-Anstieg im Serum
Gewebsumbau
gestörte Schranken-
funktion
Monozyten
EntzündungsförderndeZytokine, Chemokine
Dendritische Z.
Differenzierung
Migration in lymphat. Org.
Zunahme der
dendrit. Z.
Zunahme der Antigen-
präsentation
43
Aufbau von Infliximab
• monoklonaler chimärer IgG1-Antikörper
• bindet mit hoher Affinität und Spezifität an TNF
Knight JM, et al. Molecular Immunology. 1993; 16:1443-53
Humane konstante Regionen
Murine variable Regionen(Bindung an TNF)
44
Makrophage oder aktivierte T-Zelle
TNF
Zielzelle
TNF Rezeptor
Signalinduktion
Wirkung von TNF
45
Neutralisation von membranständigem
und löslichem TNF durch Infliximab
Makrophage oder aktivierte T-Zelle
Zielzelle
TNF Rezeptor
TNF
Infliximab
46
Therapie des Morbus Crohn:Anti-TNF Therapie mit Infliximab
Einmalgabe Infliximab 5 mg/kg KG, Woche 41:• 81% Klinisches Ansprechen• 48% Remission
Infliximab Therapie über 1 Jahr2: • 63% Klinisches Ansprechen• 41% Remission
1 Targan et al., NEJM 1997, 337:1029-10352 Rutgeerts et al, Gastroenterology 2004; 126: 402-13
47
ACCENT I - Studiendesign
* ab Woche 14 war eine Bedarfsbehandlung in einer höheren Dosierung (plus 5 mg/kg) erlaubt, wenn bis Woche 14 ein klinisches Ansprechen vorlag.
Alle Patienten, n = 573
Remicade® 5mg/kg
Responder zu Woche 2 n = 335 (58 %)
Non-Responder zu Woche 2 n = 238 (42 %)
Einmalgabe Placebo
n = 188
3 malige Induktionsdosis5 mg/kg
n = 1925 mg/kg
n = 193
Behandlung* bei Bedarf
Behandlung* bei Bedarf
10 mg/kg
Behandlung* bei Bedarf
EvaluationEvaluation
Infusion
Woche 0
Woche 2
Woche 6
Woche 14*
Woche 22
Woche 30
Woche 38
Woche 46
Woche 54
48
Klinisches Ansprechen zu Woche 54Einmalgabe vs. Erhaltungstherapie
16,4%
38,8%
0%
10%
20%
30%
40%
50%
Einmalgabe/Placebo Infliximab 5mg/kg q 8 wks
% P
atie
nte
n m
it k
lin
isch
em A
nsp
rech
en
N = 110 N = 113
p < 0.001
Responder zu Woche 2
Klin. Ansprechen:
CDAI Reduktion um min. 70 Punkte und 25% im Vergleich zum Einschlussbefund
49
Remission zu Woche 54Einmalgabe vs. Erhaltungstherapie
13,6%
28,3%
0%
10%
20%
30%
40%
50%
Einmalgabe/Placebo Infliximab 5mg/kg q 8 wks
% P
atie
nte
n i
n k
lin
isc
her
Rem
issi
on
(C
DA
I <
150
)
n = 110 n = 113
P = 0.007
Responder zu Woche 2
50
Einmalgabe bzw Behandlung bei Bedarf (n=89)Infliximab 5 mg/kg q 8 Wks bzw. Behandlung bei Bedarf (n=95)Infliximab 10 mg/kg q 8 Wks bzw. Behandlung bei Bedarf (n=95)
0
5
10
15
20
0 6 10 14 22 30 38 46 54
Wochen
Med
ian
e S
tero
idd
osi
s
2 4
Reduktion der täglichen Steroiddosis
Patienten, die mit Steroiden bei Studieneinschluss behandelt wurden
51
Lebensqualität ACCENT I zu Woche 54
22,18,90
5
10
15
20
25
Einmalgabe/Placebo Infliximab 5 mg/kg
Än
der
un
g z
ur
Bas
elin
e
n=108 n=111
Responder zu Woche 2
p < 0,05
Feagan B.G. et al. Am J Gastroenterol, 2003; 98: 2232-38
52
Regelmäßige Infliximab-Infusionen verringern Hospitalisierungen
Rutgeerts P. et al. Gastroenterology. 2004;126: 402 – 413
23
38
Ho
spit
alis
ieru
ng
en /
100
Pat
ien
ten
Episodische Therapie
n = 188
Regelmäßige Therapie 5 mg/kg
n = 193
50
40
30
10
20
Kohorte: ACCENT I
p = 0,047
53
Regelmäßige Infliximab-Infusionen verringern MC-bedingte Operationen
Rutgeerts P. et al. Gastroenterology. 2004;126: 402 – 413
2,6 %
7,4 %
Pat
ien
ten
mit
Op
erat
ion
en
Episodische Therapie
14 / 188
Regelmäßige Therapie 5 mg/kg
5 / 193
8
6
2
4
Kohorte: ACCENT I
p = 0,04
54
ACCENT I Mukosaheilung
Endoskopie vor der Therapie
3. Mai 2002 3. Mai 2002
55
Mit freundlicher Genehmigung von P. Rutgeerts
ACCENT I MukosaheilungMukosaheilung
Endoskopie nach 7 Wochen
21. Juni 2002 21. Juni 2002
56
ACCENT I Mukosaheilung nach 1 Jahr
Rutgeerts P. et al. Gastroenterology. 2004;126: 402 – 413
57
Hospitalisierung, Intensivstation und Operationen in Relation zur Mukosaheilung
0
50
100
150
200Hospitalisierungen/100 Patienten
Intensivstat. Tage/ 100 Patienten
Operationen / 100 Patienten
Keine
Mukosaheilung
(n=74)
Mukosaheilung
bei 1 Visite*
Mukosaheilung
an beiden Visiten*
(n=16) (n=9)
*ACCENT I Woche 10, 54
186
468 25 31 0 0 00
58
Anti-TNF Therapie mit Infliximab
Mukosaheilung
• Verhindert bzw. verringert intraluminale Narbenbildung
• Mindert transmurale Entzündungsreaktion
• Mindert Rezidivrisiko
• Mindert Hospitalisierungen und chirurgische Eingriffe
59
ACCENT I Fazit
• 30% 1-Jahres Remission unter IFX Erhaltungstherapie• 25% in Remission ohne GCS• Mukosaheilung in 29% nach 10 Wochen und 44%
nach 1 Jahr• Erhaltungstherapie effektiver als episodische
Behandlung• Reduzierung der Hospitalisierungen und OPs• Verbesserung der Lebensqualität
60
61
Therapie des Morbus Crohn mit Fistelbildung:• DGVS – Leitlinie (Dez. 2001; Z Gastroenterol 2003; 41)
– Interdisziplinäre Betreuung– Perianale Fisteln:
Metronidazol (20 mg/kg)nur unkontrollierte Studienproblematisch bei Dauerbehandlung
Ciprofloxacin (1,5 – 2 g / d)Studien mit geringen Patientenzahlen
Azathioprin, 6-MPInfliximab
62
Azathioprin / 6-MP bei Fisteln
54%
21%
0%
20%
40%
60%
80%
100%
Placebo Aza / 6-MP
% P
atie
nte
n -
An
sp
rech
en
22/416/29
Pearson DC et al. Ann Intern Med. 1995;123:132.
Meta-Analyse: 5 Studien
Complete healing or decreased discharge
Sekundärer Endpunkt: Fistel-Ansprechen
(Heilung / verminderte Sekretion)
63
Therapie des Morbus Crohn /Kasuistik 2Patient mit Fisteln
• Patient, männlich, 19 Jahre, in gutem AZ und schlechtem EZ
• Vorstellung (5/1998):– blutige Durchfälle, Bauchkrämpfe, Fieber und
Gewichtsabnahme.– Diagnose: erster Schub einer Ileo-Colitis Crohn– schnelles Therapieansprechen auf
Steroide (50 mg initial) und 5-ASA (Pentasa, 3 g)
64
Kasuistik 2
• Vorstellung (10/1998):
- erneute Durchfälle, Fieber und Bauchkrämpfe
- weitere Diagnostik: MDP: langstreckige Stenose des term. Ileums
Gastroskopie + Histologie: ohne Befund
- Erneute Therapie mit systemischen Steroiden + Ciprofloxacin (bei Fieber)
Rasches Ansprechen auf die Therapie
65
Kasuistik 2
• Vorstellung (3/1999):
- 2 perianale Fisteln und Abszesse
- Therapie: Ciprofloxacin und Metronidazol Nur kurzfrisitge Besserung
66
Kasuistik 2
• Stationäre Einweisung (4/1999):– Fisteldrainage– erneut hohe Steroid-Dosis – insgesamt 6 Wochen stationäre Behandlung
• Vorstellung (6/1999): – 8 Stühle, die Fistel sezerniert stark.
67
Kasuistik 2
Mit freundlicher Genehmigung von Dr. Hüppe
68
Kasuistik 2
• 6/1999: Erste Infliximab-Infusion (5 mg/kg/KG) im Rahmen einer Studie
• nach 2 Wochen: Fistelverschluss geformter Stuhl
gute Lebensqualität• 2. und 3. Infliximab-Infusion • keine Nebenwirkungen• Ausschleichen der Steroide• Steroid-Akne, Mondgesicht
69
Kasuistik 2
Mit freundlicher Genehmigung von Dr. Hüppe
Trockene Fistel nach 3 Infliximab-Infusionen
70
Kasuistik 2
• 9/1999: Fistel trocken, granuliert, 1 Stuhl,
• Dauertherapie mit 3 g 5-ASA (Pentasa)und Budesonid 9 mg
71
Kasuistik 2
• 11/1999: wieder Durchfälle, Schmerzen im Gesäß, Fisteln
sezernieren • Therapie:
– 4. Infliximab-Infusion– Einleitung einer Azathioprinbehandlung– rasches Therapieansprechen– erneuter Fistelverschluss
72
Kasuistik 2
• 3/2000 - 11/2003:- rezidivierende Fistel-Aktivitäten
- weitere 14 Infliximab-Infusionen,
- zeitweilige Antibiotika-Therapie,
- 2 kurze stationäre Aufenthalte zur erneuten Fistel-Revision und Drainage,
- rez. Erythema nodosum
73
Kasuistik 2
• Bewertung:– Hochaktiver Verlauf einer Ileo-Colitis Crohn
mit perianalem Fistelleiden und extraintestinalen Manifestationen
– systemische Steroide und Antibiotikanur kurzfristig wirksam
– Budesonid, 5-ASA und Azathioprin eingeschränkt wirksam
– mit Infliximab kann eine Remission erzielt werden (bis max. 10 Wochen pro Infusion)
74
Anti-TNF Therapie mit Infliximab- Morbus Crohn mit Fistelbildung
Induktionsdosis (Woche 0, 2 und 6)1:• 68% Ansprechrate• 55% Kompletter Fistelverschluss
(keine sezernierende Fistel)
Erhaltungstherapie alle 8 Wochen über 1 Jahr 2:• 46% Ansprechen• 36% Kompletter Fistelverschluss
(keine sezernierende Fistel)
1 Present et al., NEJM 1999, 340:1398-1405
2 Sands et al., NEJM 2004, 350: 876 -85
75
ACCENT II - Studiendesign
Alle Patienten, n = 306Infusion
Woche 0 Infliximab 5 mg/kgWoche 2Woche 6
Woche 14 Responder n = 195 (69%)
Nonrespondern = 87 (31%)
Woche 22
Placeboalle 8 Wochen
n = 99
Infliximab 5 mg/kgalle 8 Wochen
n = 96
Prim Endpunkt Analyse, n=195 Evaluation in Woche 54 Sicherheitsanalyse, n=282
Infliximab5 mg/kg
alle 8 Wochenn = 50
Infliximab10 mg/kg
alle 8 Wochenn = 28
Woche 30
Woche 38
Woche 46
24 Patienten; Abbruch
Placebo alle 8 Wochen n = 44
Infliximab 5 mg/kg alle 8 Wochen
n = 43
Infliximab5 mg/kg
alle 8 Wochenn = 10
Infliximab10 mg/kg
alle 8 Wochenn = 7
76
Fistel - Ansprechen in Woche 54Responder
19 %
Komplettes Fistel-Ansprechen
% P
atie
nte
n
Fistel -Ansprechen: Abnahme der Anzahl der sezernierenden Fisteln 50% vom Ausgangswert
Komplettes Ansprechen: Fehlen aller sezernierenden Fisteln
36 %
19/98 33/91
Infliximab Woche 0, 2, 6 + Placebo q8w
Infliximab Woche 0, 2, 6 + Infliximab q8w
p = 0,009
0%
20%
40%
60%
80%
Fistel - Ansprechen
24 %
23/98
46 %
42/91
p = 0,001
77
p < 0,001
Dauer des Fistel-AnprechensResponder
14 Wochen
2 6 14 22 30 38 46 540
> 40 Wochen
Randomisierung
Infliximab Woche 0, 2, 6 + Infliximab q8w
Infliximab Woche 0, 2, 6 + Placebo q8w
Zeit
78
Erneutes Fistel-Ansprechen unter höherer Dosierung
0%
20%
40%
60%
80%
Placebo – 5 mg/kg
q8w
61 %
25/41
57 %
12/21
% P
atie
nte
n
Ab Woche 22 war ein Wechsel
auf eine höhere Dosis möglich
5 mg/kg – 10 mg/kg
q8w
79
Fallbeispiel einer abdominalen FistelFallbeispiel einer abdominalen Fistel
Vor
Behandlung
nach
2 Wochen
nach
10 Wochen
nach
18 Wochen
Present D, et al. NEJM. 1999; 340:1398-405
Anti-TNF Therapie mit Infliximab
80
Fallbeispiel einer perianalen FistelFallbeispiel einer perianalen Fistel
Vor
Behandlung
nach
2 Wochen
nach
10 Wochen
nach
18 Wochen
Present D, et al. NEJM. 1999; 340:1398-405
Anti-TNF Therapie mit Infliximab
81
Infliximab Therapie verringert Hospitalisierungen bei MC mit Fisteln
Van Deventer S.J. et al. UEGW 2003;Wed-G-178
8,6 %
18,9 %
Pat
ien
ten
mit
Ho
spit
alis
ieru
ng
en
Infliximab Woche 0, 2, 6 + Placebo q8w*
20
15
5
10
Kohorte: ACCENT II
p = 0,013
Infliximab Woche 0, 2, 6 + Infliximab q8w*
*ab Woche 22 war ein Wechsel auf eine höhere Dosis möglich: Placebo – 5 mg/kg q8w5 mg/kg q8w – 10 mg/kg q8w
n = 143 n = 139
82
Infliximab Therapie verringert OPs bei MC mit Fisteln
Lichtenstein G et al. Gastroenterology 2005;128:862-869
83
Anti-TNF Therapie mit Infliximab: ACCENT II Studie
Regelmäßige Therapie mit Infliximab:
• Schnelles und anhaltendes klinisches Ansprechen
• Schneller und anhaltender Fistelverschluss (Fehlen sezernierender Fisteln)
• Verbesserung der Lebensqualität
• Vermeidung von Hospitalisierungen und OPs
84
85
Neues Konzept: Die Pyramide auf den Kopf stellen
86
Step-up versus Top-down Therapie
5-ASA
Steroide
AZA
Infliximab
OP
87
TD versus SU• Hommes D et al DDW 2005 (Gastroenterology. 2005
Jul;129(1):371)• TD: IFX 5 mg/kg 0-2-6/AZA 2.5 mg/kg• SU: Pred 40 mg/8 Wochen Taper (rescue: Steroide gefolgt von AZA
und IFX)• 6 Monats-Remission 74.5% (TD) versus 48.1% (SU)• Mucosal Healing: 15/20 versus 3/14• Fazit der Autoren:
– GCS therapy is not necessary for induction of remission in moderate to severely active CD.
88
Konzept des Time-Bound Treatment
• Ziel: Limitierung des Zeitraumes unkontrollierter Entzündung durch Verzicht auf langsamen Step-Up approach
• Prämisse: Mukosaheilung als wichtiger Langzeitprognosefaktor (Minimierung von Strikturen, transmuraler Entzündung und OPs)
• „Time is intestine“
89
Time-Bound Treatment
• Limitierte milde Ileitis terminalis: Budesonid• Schwere Verlaufsform: IFX
Dauertherapie+Immunmodulator• Mittelschwere Form: Steroidinduktion und
rasche Therapieeskalation zu IFX nach 2-4 Wochen
90
Entstehendes Behandlungs Paradigma
Mittelschwerer Crohn
Immunmodulator
+
Prednison für Flare (4 Wochen)
Steroid Refraktär Steroid abhängig Remission
IFX Dauertherapie
91
Sicherheitsprofil von IFX• >570.000 IFX Patienten bisher • TREAT Registry (>6000 Pat.)• SAE sind selten! Infusionsreaktionen 4.6% Schwere
Infusionstreaktionen in 0.12%• Mortalität und schwere Infektionen sind vergleichbar mit
6-MP/AZA/MTX und niedriger als für Steroide: Mortalität GCS RR 2.1; Infektion GCS RR 2.33, IFX 0.93
• Keine erhöhten Krebsinzidenzen (Lymphome 0.062/100 Patientenjahre versus 0.057/100 Patientenjahre)
• Keine neu zu beobachtenden NW Trends
92
IFX Safety in Kids
• Limitierte Daten• Lee K et al DDW 2005:W1033 (Childrens Hospital Boston)• 115 Kinder mit IFX Therapie mit mean follow-up 2.9 Jahre• Nur milde bis moderate Infusionsreaktionen• Varizellen n=1• Zoster n=1• Keine Autoimmunerkrankungen, Malignome, schwere
Infektionen oder TB
93
Neue Behandlungsansätze
• Trichuris suis• Natalizumab (PML Toxizität, 3 Todesfälle!)• Adalimumab• Filgastrim• Probiotika• Stammzell Tx• Leukapharese• MAP Kinase Inhibitoren• …
94
Adalimumab
• 100% humaner AK• Strukturell identisch mit humanem IgG1• T1/2: 12-14 d• SC Administration• In vitro Apoptose-Induktion
95
Adalimumab bei IFX Versagern
• 24 Pat. sc Adalimumab 80 mg gefolgt von 40 mg alle 2 Wochen über 10 Wochen
• Dosiseskalation zur wöchentlichen Injektion bei 19 Pat.• Gute Tolerabilität bei allen Pat. einschließlich 14 Pat. mit
Hypersensitivität gegen IFX• 12 Wochen Endpunkt:
– Ansprechen 59%– Remission 29%– Fistelverschluß 33%
Sandborn WJ et al, Gastroenterology. 2004 Abstract
96
Bisheriges Fazit zu Adalimumab:
• Humaner AK mit guter Verträglichkeit• SC versus IV Administration• RA Dosis 40 mg alle 2 Wochen• Crohn Dosis scheint höher (40 bis 80 wöchentlich)• Preisvergleich etwa gleich bei RA, aber signifikant
teurer bei Crohn• Scheint gute Alternative bei Pat. mit IFX
Unverträglichkeit!
97
Take Home Message
• Ziel der effektiven Crohn Therapie muß sein:– Schnelle Remissionsinduktion und Erhaltung
ohne GCS– Minimierung von Komplikationen, KH-
Einweisungen und OPs– Permanenter Fistelverschluß – Erhaltung eines guten QOL
98
Take Home Message
• Diese Ziele sind derzeit nur durch den früheren Einsatz der anti-TNF Therapie zu realisieren
• IFX Induktions- und Erhaltungstherapie ermöglicht Langzeit-Remission ohne Steroide bei 30-40% der Patienten
• Mucosaheilung als erstrebenswertes Ziel• Klinische Remission mit Mukosaheilung reduziert
Komplikationen, Hospitalisierungen und OPs• Die Nutzen-Risikoabwägung zum Einsatz der anti-TNF
Therapie ist positiv zu bewerten!
99
A Randomized Placebo-Controlled Trial of Infliximab Therapy for Active Ulcerative Colitis: ACT I Trial
•Paul Rutgeerts, MD, PhD; Brian G. Feagan, MD; Allan Olson, MD; Jewel Johanns, PhD; Suzanne Travers, MD; Daniel Present, MD;
Bruce E. Sands, MD; William Sandborn, MD
101
Patient Population
• 364 patients enrolled at 62 sites • Patients with active colitis:
– Mayo score of 6 to 12 points, inclusive– Moderate to severe colitis (endoscopic subscore ≥2)
• Either– Concurrent treatment with ≥ 1 of the following:
Corticosteroids, azathioprine and/or 6-MP
– Failure to tolerate or respond to ≥ 1 of:Corticosteroids, azathioprine and/or 6-
MP
And
Or
DDW 2005, Oral Presentation
102
Study Design
• Infusions
Week 0
Week 2
Week 6
Week 8
Week 14
Week 22
Week 30
Visits
Week 46
Week 38
Week 54
5 mg/kg Infliximab(n=121)
5 mg/kg Infliximab(n=121)
Placebo(n=121)
10 mg/kg Infliximab(n=122)
•••
•••
•••
Primary Endpoint (Clinical Response at Week 8)
Major Secondary Endpoints
Final Evaluation
• • •
••
••
••
••
••
••
Randomization of patients
DDW 2005, Oral Presentation
103
Study Definitions
• Clinical response– Decrease in the Mayo score by ≥30% & ≥3 points
And
A decrease in the rectal bleeding subscore of ≥1 or a rectal bleeding subscore of 0 or 1
• Clinical remission– Mayo score of ≤2 points, with no individual
subscore >1• Mucosal healing
– Endoscopy subscore of 0 or 1
DDW 2005, Oral Presentation
104
3730
69
52
62
51
0
20
40
60
80
100
Week 8 Week 30
Placebo 5 mg/kg Infliximab 10 mg/kg Infliximab
Pro
po
rtio
n o
f P
ati
ents
(%
)
*p≤0.002
**
* *
Clinical Response at Week 8 and Week 30
DDW 2005, Oral Presentation
105
Clinical Remission at Week 8 and Week 30
15 16
39
3432
37
0
10
20
30
40
50
Week 8 Week 30
Placebo 5 mg/kg Infliximab 10 mg/kg Infliximab
Pro
po
rtio
n o
f P
ati
ents
(%
)
*p≤0.002*
* **
DDW 2005, Oral Presentation
106
Mucosal Healing at Week 8 and Week 30
3425
62
5059
49
0
20
40
60
80
100
Week 8 Week 30
Placebo 5 mg/kg Infliximab 10 mg/kg Infliximab
Pro
po
rtio
n o
f P
ati
ents
(%
)
*p<0.001
* ** *
DDW 2005, Oral Presentation
107
Clinical Remission Off Corticosteroids at Week 30
10
24
19
0
10
20
30
40
50
Placebo 5 mg/kg Infliximab 10 mg/kg Infliximab
Pro
po
rtio
n o
f P
ati
ents
(%
)
8/79 17/70 14/73
*
*p=0.030
DDW 2005, Oral Presentation
Infliximab Induction and Maintenance Therapy for Ulcerative Colitis: The ACT 2 Trial
William J. Sandborn MD, Walter Reinisch MD, Daniel Rachmilewitz MD, Stephen B. Hanauer MD, Gary R. Lichtenstein MD, Willem J. S. de Villiers MD PhD, Allan Olson MD, Jewel Johanns PhD, Suzanne Travers MD, Jean Frédéric Colombel MD
109
Patient Population
• 364 patients enrolled at 55 sites • Patients with active colitis:
– Mayo score of 6 to 12 points, inclusive– Moderate to severe colitis (endoscopic subscore
≥2)
• Either– Concurrent treatment with ≥ 1 of the following:
Corticosteroids, azathioprine, 6-MP, or aminosalicylates (ACT 2 only)
– Failure to tolerate or respond to ≥ 1 of:Corticosteroids, azathioprine, 6-MP, or aminosalicylates (ACT 2 only)
And
Or
DDW 2005, Oral Presentation
110
Study Design
• Infusions
Week 0
Week 2
Week 6
Week 8
Week 14
Week 22
Week 30
Visits
•
Primary Endpoint (Clinical Response at Week 8)
Final Evaluation (Major Secondary Endpoints)
• •• • •
• • •
• • •
• • •
5 mg/kg Infliximab(n=121)
Placebo(n=123)
10 mg/kg Infliximab(n=120)
Randomization of Patients
DDW 2005, Oral Presentation
111
Clinical Response at Week 8 and Week 30
ACT 2
29 26
65
47
6960
0
20
40
60
80
100
Week 8 Week 30
Placebo 5 mg/kg Infliximab 10 mg/kg Infliximab
Pro
po
rtio
n o
f P
ati
ents
(%
)
*p<0.001
* *
*
*
DDW 2005, Oral Presentation
112
Clinical Remission at Week 8 and Week 30
ACT 2
6
11
34
2628
36
0
10
20
30
40
50
Week 8 Week 30
Placebo 5 mg/kg Infliximab 10 mg/kg Infliximab
Pro
po
rtio
n o
f P
ati
ents
(%
)
*p≤0.003
*
**
*
DDW 2005, Oral Presentation
113
Mucosal Healing at Week 8 and Week 30
31 30
60
46
6257
0
20
40
60
80
100
Week 8 Week 30
Placebo 5 mg/kg Infliximab 10 mg/kg Infliximab
Pro
po
rtio
n o
f P
ati
ents
(%
)
*p≤0.009
* *
*
*
DDW 2005, Oral Presentation
114
Clinical Remission Off Corticosteroids at Week 30
3
18
27
0
10
20
30
40
50
Placebo 5 mg/kg Infliximab 10 mg/kg Infliximab
Pro
po
rtio
n o
f P
ati
ents
(%
)
2/60 11/60 18/66
*
*p≤0.010
*
DDW 2005, Oral Presentation
115
Summary of Safety Through Week 30 Infliximab
Placebo 5 mg/kg 10 mg/kg
n=244 n=242 n=242
Mean weeks in study 22 27 27
Patients with one or more AEs 77% 84% 84%
Infections 30% 31% 31%
Infusion reactions 9% 10% 12%
SAEs 20% 12% 14%
Discontinued infusions due to AE 9% 4% 6%
Patients with antibodies to infliximab N/A 6% 3%
ACT 1 & ACT 2
DDW 2005, Oral Presentation
116
Notable Adverse Events Through Week 30• Infections*
– TB (1 patient in 10 mg/kg group) – Pneumonia (5 patients)
1 in the 5 mg/kg group
4 in the 10 mg/kg group • Neurologic events
– Optic neuritis (1 patient in 5 mg/kg group)– Multifocal motor neuropathy (1 patient in
10 mg/kg group)• Autoimmune disease
– Lupus-like syndrome (1 patient in 5 mg/kg group)
ACT 1 & ACT 2
DDW 2005, Oral Presentation
117
Adverse Events Through Week 30
• Dysplasia and Malignancies– 1 patient in the placebo group was diagnosed with a
basal cell carcinoma– 3 patients in the 5 mg/kg infliximab group
Rectal adenocarcinomaProstatic adenocarcinomaColonic dysplasia*
ACT 1 & ACT 2
* Diagnosed as low grade dysplasia during the trial – diagnosed as high grade dysplasia during the extension portion of the trial
DDW 2005, Oral Presentation
118
Conclusions
• Infliximab induces and maintains– Clinical response– Clinical remission– Mucosal healing
• Infliximab enables patients with active ulcerative colitis to discontinue corticosteroids and achieve remission
• Infliximab is generally well tolerated with a safety profile consistent with infliximab prescribing information
ACT 1 & ACT 2
DDW 2005, Oral Presentation
119
120
Algorithmus für die TB-Testung(basierend auf den europäischen Empfehlungen)
Möglicher Infliximab-Patient
PPD-Test positivund aktive TB
Behandlung der latenten TBC einleiten
Aktive TBC bis zur Ausheilung behandeln
Infliximab einleitenInfliximab einleiten
Geeignetes TB-Screening durchführen(PPD-Hauttest + Röntgen-Thorax + Familienanamnese)
Untersuchungsbefunde auswerten
Test negativ
Infliximab einleiten
PPD-Test positivund Röntgen-Thorax o. B.
121
Zusammenfassung: Tuberkulose
• TB Risiko ist mit multiplen Faktoren assoziiert (Alter,
Wohnort, Begleittherapie mit Immunsuppresiva und
Steroiden, Krankheitsaktivität)
• TB Melderaten haben sich weltweit stabilisiert
(0,31/1000 Patienten)
• Infliximab assoziierte TB Fälle treten meist nach den
ersten Infusionen auf
• Sicherheits- und Screening-Programme zeigen Erfolg
PSUR 7: Seite 60
122
Antikörperbildung
• Jedes Protein, das nicht im Bauplan des menschlichen
Körper enthalten ist, kann Antikörperbildung verursachen
• Beispiele von Medikamenten, die Antikörperbildung
verursachen können:
– Infliximab (24%)
– Faktor VIII (24%)
– G-CSF (11%)
123
% Patienten mit Antikörperbildung nach 54 Wochen
Antikörperbildung (ATI) unterimmunsuppressiver Therapie
ohne Immunmodulatoren
11
38
7
16
0
10
20
30
40
50
Pat
ien
ten
(%
)
mit Immunmodulatoren
Behandlung bei Bedarf
Erhaltungstherapie alle 8 Wochen
5 mg/kg/KG
ACCENT I Study Report
124
Antikörperbildung
• Antikörperbildung kann reduziert werden durch
– regelmäßige Wiederbehandlung mit Infliximab
(alle 8 Wochen)
– gleichzeitige immunsuppressive Therapie,
z.B. mit Azathioprin
– Prämedikation mit Steroiden1
1Farrell et al., Gastroenterology 2003, 124: 917-24
125
Infusionsreaktionen
• In klinischen Studien wurden bei jeder 20. Infliximab-
Anwendung Infusionsreaktionen beobachtet (4,8% vs. 2,% bei
Plazebo)1
• Zum Vergleich: bei der Gabe von Immunglobulinen kommt es
erfahrungsgemäß häufig zu Reaktionen, wie z.B. Schüttelfrost
1 Integrated Safety Summary, Centocor, August 2002
126
Schwerwiegende Infusionsreaktionen
Bei über 11.000 Infusionen, die im Rahmen
von klinischen Studien verabreicht wurden,
kam es insgesamt bei 13 von 1678 Patienten
zu schweren Infusionsreaktionen.
Das sind 0.8 %.
Integrated Safety Summary, Centocor, August 2002
127
Infusionsreaktionen
• Antikörperbildung kann die Wahrscheinlichkeit
einer Infusionsreaktion um das 2- bis 3-
fache erhöhen
• Eine Prämedikation mit 50-100 mg Steroiden
i.v. kann die Wahrscheinlichkeit reduzieren
• Infusionsreaktionen sind in den meisten Fällen
mild und gut behandelbar
128
Infliximab SicherheitsprofilZusammenfassung
• Patienten, die für eine Infliximab Therapie geeignet
sind, haben eine hohe Krankheitsbelastung
• Krankheitsspezifische (Dauer/Schweregrad) und
patienten-spezifische Kenngrößen (Lebensalter,
Begleiterkrankungen) sind mit einem höheren
Mortalitätsrisiko assoziiert • Ein erhöhtes Infektionsrisiko besteht für alle
immunsuppressiven Therapien
129
Infliximab SicherheitsprofilZusammenfassung
• Der aktuellste Bericht zu den Sicherheitsdaten
(PSUR7; Feb 2003) zeigte keine neuen Trends im
Hinblick auf unerwünschte Ereignisse bei gestiegenen
Patientenzahlen
• Nutzen-Risiko-Verhältnis von Infliximab bleibt hoch
• Für den richtigen Patienten, zur richtigen Zeit